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Citocinas y sus receptores C i t o c i n a s A. Suárez, L. Mozo y C. Gutiérrez Martín Las citocinas son un amplio grupo de moléculas de gran interés en Inmunología por su capacidad de regular la respuesta inmune aunque también pueden poseer otras muchas funciones tales como en embriogénesis, diferenciación y migración celular entre otros. Aunque mayoritariamente están producidas por leucocitos, determinadas citocinas pueden secretarse por otros tipos celulares. Las citocinas son moléculas de bajo peso molecular que originariamente fueron designadas con el término linfocina al considerarseles como productos biológicos producidos por linfocitos en respuesta a antígenos. En general, no se detecta una producción constitutiva de estas moléculas, siendo necesaria la activación celular para que se produzcan citocinas en cantidades suficientes para ejercer sus efectos biológicos. La mayoría de las citocinas son secretadas en forma glicosilada que incrementa su estabilidad y solubilidad. Las citocinas son moléculas que poseen una vida media muy corta y actúan a muy bajas concentraciones, mediante la unión a receptores de alta afinidad. 1 / 11 Citocinas y sus receptores Las citocinas ejercen un efecto autocrino cuando se unen a receptores presentes en la propia célula productora. También pueden tener un efecto paracrino, actuando sobre diferentes tipos celulares que se encuentran en su vecindad. En algunos casos pueden liberarse a la circulación sanguínea o linfática, ejerciendo su efecto en otros órganos y tejidos, actuando así como las hormonas, de forma endocrina (Figura: Efectos). Dos importantes características funcionales de las citocinas son su pleiotropismo, de tal manera que una misma citocina es capaz de ejercer efectos biológicos diferentes al actuar sobre distintos tipos celulares, y su redundancia , es decir, que varias citocinas pueden contribuir al desarrollo de la misma función en un determinado tipo celular. Una consecuencia de estas propiedades es que, en ausencia de una determinada citocina, sus funciones pueden ser reemplazadas total o parcialmente por otras. 2 / 11 Citocinas y sus receptores Las acciones de las citocinas se engloban dentro de un sistema o red funcional, donde el efecto de una molécula está estrechamente regulado, positiva o negativamente, por otras moléculas del sistema. Así, la secreción de una citocina puede estar inducida, potenciada o inhibida por otra citocina que, a su vez, puede incrementar o inhibir la expresión de sus receptores. A continuación analizaremos las citocinas más relevantes y sus funciones y después trataremos sobre sus receptores y los mecanismos de acción celular. Tipos de citocinas La mayoría de las citocinas se pueden agrupar en cinco familias (Tabla: Citocinas): - Factores transformadores de la diferenciación celular, Interleucinas, Factores estimuladores de colonias, Factores de necrosis tumoral e Interferones. Las citocinas que mayor efecto poseen en el sistema inmune se conocen como interleucinas 3 / 11 Citocinas y sus receptores (ILs). Este término se aplicó a aquellas moléculas que servían como señales de comunicación entre distintos tipos de leucocitos, numerándose correlativamente a medida que se descubrían (IL-1, IL-2, etc.). Para el estudio de las citocinas las agruparemos según se encuentren implicadas funcionalmente en alguno de los siguientes procesos. Estos pueden ser: - el desarrollo de células inmunocompetentes la respuesta inmune innata 1 la respuesta inmune adaptativa y 1 en procesos inflamatorios e inmunosupresores Citocinas implicadas en el desarrollo de células inmuncompetentes. Comprenden un grupo amplio de citocinas que promueven el crecimiento y diferenciación de las células sanguíneas maduras a partir de células inmunocompetentes.(Tabla: Citocinas y hematopoyesis) 4 / 11 Citocinas y sus receptores Son Algunas formación celulares producidas de en de estas los colonias cultivos por células (CSF) de reciben médula del por estroma suactivados. el ósea capacidad nombre de la médula genérico para estimular ósea de factores oeste por la formación estimuladores maduros de colonias de activados. laT A continuación describimos las citocinas más relevantes de grupo: IL-3. las Induce series Es la producida proliferación sanguíneas. mayoritariamente ylinfocitos diferenciación por de los progenitores linfocitos T hematopoyéticos activados yósea también tempranos por mastocitos. de todas IL-5. precursoras maduros B actúa incrementando secretada Th2 siendo de los laycitocinas responsable eosinófilos, activados. su proliferación así de Es como la eosinofilia esencial yestroma en estimulando el mantenimiento en en la infecciones proliferación la producción de parasitarias. la ylinfocitos diferenciación actividad IgA. Sobre de los de los eosinófilos las linfocitos células IL-7. progenitores yinmaduros B. en proel timo pre-B fetal células hacia yInduce adulto. estromales linfocitos También B actúa la médula como en la ósea. factor médula Promueve de crecimiento yen la de maduración linfocitos para linfocitos de T IL-9. bien IL-7, células definidas también Es B. producida induce entre por las la proliferación que se incluye T de la LT proliferación ymaduros estimula Tiene un la de amplio producción precursores espectro de eritroides. inmunoglobulinas actividades Al igual no muy la IL-11. Estimula de proteínas otros Es precursores la producida de megacariocitopoyesis fase aguda por hemáticos. fibroblastos en el Comparte yla sinergiza del algunas con de funciones la médula citocinas con ósea para la yde IL-6, otros estimular como tipos el la celulares. crecimiento de GM-CSF. endoteliales macrófagos, una elevada yotras producción produciéndose producido monocitos. por de éstas linfocitos en respuesta células. proliferación activados ade estímulos de yotras por los específicos otras progenitores células en como de situaciones granulocitos fibroblastos, que yactivados células G-CSF. estímulos sobre el han citotoxicidad LPS descrito los de Es granulocitos específicos. las producido mediada paredes funciones por maduros. bacterianas Actúa fibroblastos, Ac. sobre este La es los granulocitosis factor, un células precursores potente como endoteliales inductor la asociada hematopoyéticos estimulación de ypueden amonocitos monocitos la ciertas producción de la infecciones los respuesta de granulocitos esta se yinducción citocina. debe de arequieren la yen a Se M-CSF. desarrollo estrógenos. de las la placenta, células progenitoras siendo monocitos producido yTde macrófagos los por macrófagos. células maduros del También epitelio activados uterino se ha yfagocitosis está visto en respuesta implicado que facilita en aque el elque Citocinas implicadas en la resuesta inmune inata Estas las son activados fibroblastos respuestas la citocinas principal yEs otras inmunes fuente se células producen de innatas no estas pertenecientes de moléculas forma con un inmediata agente aunque al sistema extraño. tras también el inmune, contacto Los como de ser las células yde células producidas macrófagos endoteliales implicadas por linfocitos ylos en (Tabla: Citocinas yhígado. respuesta innata). IL-1. aunque dendríticas, que, comparten inflamatorios vasodilatación También SNC (Figura: induciendo IL-1). pirógeno promueve el endoteliales, solamente se mismo yefecto debe aumento sueño endógeno, lareceptor a síntesis tienen anorexia, NK de induce la yinduciendo yde un otros ejercen permeabilidad proteínas 25 típicamente la tipos % liberación de celulares. monocitos homología dede vascular fase a asociados biológicos de través aguda Existen y en en macrófagos, de su con el similares. por laósea. secuencia dos lugar en producción los formas, los procesos hepatocitos de mastocitos, pero Parte laaminoacídica, inflamación. IL-1alfa de también de infecciosos prostaglandinas. yIL-1 actúa generando eefectos por IL-1beta Es sobre células elde proel IL-6. dependientes endoteliales, principal Además linfocitos puede Es aumentar producida de inductora B hacia su linfocitos de la la células de fundamentalmente producción IL-3 en la Tyque (Figura: síntesis yla plasmáticas, células inflamación, de IL-6). de del IL-2 proteínas estroma induciendo por yefectos se elfiebre monocitos/macrófagos, desarrollo ha observado de fase la lahistamina médula producción de aguda, los que precursores sobre promueve de Junto fibroblastos, inmunoglobulinas. todo con la hematopoyéticos de diferenciación fibrinógeno. lasus células es También la 5 / 11 Citocinas y sus receptores TNF. causar por moléculas su macrófagos principal casos secuencia las Los de numerosas necrosis responsable extrema factores estrechamente en aminoacídica. respuesta en gravedad, de funciones algunos necrosis del shock a relacionadas, El conduciendo tumores. que tumoral TNF-alfa séptico bacterianos, Con fueron asociado es el sobre al TNF-alfa producido posterioridad, descritos la acomo respuesta bacteriemias tales yMHC-II el fundamentalmente en inicialmente TNF-beta, como muchos sin inmune. embargo, el ypor LPS. casos que por Se Esta puede elevada ganaron a su han por lacapacidad citocina, muerte. monocitos descrito ser homología protagonismo enelcitar muchos es dos de la yporen También IL-1 elevando nervioso está central. puede implicado la temperatura ser en producido los corporal procesos por yejercen linfocitos inflamatorios Tindividuo ycelulares. B, cansancio derivados NK, fibroblastos yla de sueño los procesos ycon almastocitos. actuar infecciosos, sobre Junto sistema con la IL-10. monocitos. linfocitos excelencia, IFN-gamma, Es B, producida inhibiendo queratinocitos TNF-alfa, por la IL-2, linfocitos síntesis yantígenos IL-12, otros de del varios yproduciendo la muchas tipo expresión tipos Th2, otras así de citocinas, también Es yentre moléculas citocina las monocitos/macrófagos, que inmunosupresora de podemos adhesión en También múltiples actividades efectos inmunomoduladoras. antiproliferativos sobre muchos tipos La IL-10 ejerce además El IL-10 ejecuta se funciones virus han humana descrito actividades detiene son Epstein (vIL-10), todavía recientemente Barr biológicas poco ysecreta que conocidas. tras similares. nuevas una unirse proteína moléculas Relacionadas con baja que tales posee afinidad estructural como propio la gran IL-19, funcionalmente receptor IL-20 ede estructural IL-22, la LAK IL-10, con cuyas la con IL-10 la IL-12. ser también Es producida inducida mayoritariamente en células dendríticas por monocitos/macrófagos, ypor linfocitos B.una aunque su producción puede Esta (linfocitos producción citocina asesinos de incrementa IFN-gamma activados la linfocitos actividad por linfocinas) Tcitotóxica citotóxicos. de linfocitos las células Talycelulares. NK células eyhomología induce NK. Incrementa células la 6 / 11 Citocinas y sus receptores IL-18. ya yembargo, de que Kupffer Esta posee esimplicadas citocina las producida lacelulares principales misma por capacidad diferentes fuentes de de inducción tipos producción relacionada celulares delinfocitos de IFN-gamma en que la sus IL-18. laartífices funciones en siendo linfocitos biológicas las yclasificaron células con adrenales laademás IL-12, NK.en Sin Interferones tipo I. está por células infectadas Los por interferones virus. fueron inicialmente descritos como agentes producidos de dos su varios grupos. capacidad tipos (Figura: antiviral IFN-y) yestrechamente ejercían tenían capacidad efectos reguladores de modular Posteriormente sobre el sistema la inmune. sesus descubrió Se yTcélulas la diferenciación que Citocinas en la respuesta inmune adaptativa diferencian produciendo efectores En respuesta de hacia la una arespuesta una serie células estimulación de efectoras inmune moléculas adaptativa antigénica, específicas. solubles, (Tabla: los verdaderas Estas Citocinas células TIL-12, se ejercen yproliferación activan, respuesta de los proliferan mecanismos funciones adaptativa). y se 7 / 11 Citocinas y sus receptores Los hacia condicionada promueve linfocitos celular, linfocitos linfocitos mientras la diferenciación Th, por en T(células que cooperadores como colaboración las citocinas los consecuencia Th2 hacia promueven que con de tipo se los de encuentran mientras macrófagos, Th1 una la o respuesta estimulación Th2, que en están la el inmune IL-4 medio. implicados antigénica, condiciona esta humoral. Así, diferenciación la presencia pueden el la desarrollo respuesta diferenciarse en de parte IL-12 Th2. inmune T, Para los CD4+ específicas. tipos. estimulación función Finalmente CD4+ Th2 llevar Los efectores efectora producen yTh1, linfocitos CD8+, aestimula hay Este antigénica cabo una que mediante es tales IL4, su Tpor serie el secretan CD8+ función IL-5, caso como yasesinas a de la IL-10 la se de IL-2, los un presencia diferencian los perfil linfocitos eTh1, GM-CSF linfocitos IL-13. que de fundamentalmente de Se citocinas Th1 hacia pueden citocinas Than reguladores secretan linfocitos descrito ser diferente secretadas producidas IL-2, otras T de de citotóxicos yyIncrementa IFN-gamma IL-2, los llevan subpoblaciones por que por IL-16, otras aen se ambos cabo como han IFN-gamma ycélulas. TNF, funciones descrito respuesta tipos de mientras Ejercen linfocitos de yvarios linfocitos TNF. ael laque su T yhígado, TGFbeta. IL-2. antigénico. principal inmune, tanto NK. Es secretada teniendo agente Inicialmente como un por controla papel celulares. linfocitos se describió esencial su T proliferación. Es CD4+ en un el factor yproliferación desarrollo CD8+ factor estimulador Ejerce activados de de crecimiento otros las del muchos respuestas en crecimiento respuesta de efectos células inflamatorias a de un sobre T, linfocitos estímulo ya que el sistema crónicas, es Ttipos ,Los B yde Promueve de linfocitos MHC células de clase T, B LAK la activa actividad II. la secreción citotóxica crecimiento de mediada activadas IFN-alfa, yvarios diferenciación por por linfocitos citocinas). e IL-4, T ysu Tras células IL-3, unirse IL-5 la NK, expresión y a así su GM-CSF. como receptor de el moléculas Sobre desarrollo en los IL-15. epiteliales, Es secretada monocitos, músculo una amplia esquelético, variedad de células, pulmón entre las placenta. que se incluyen células Aunque similitud como la no estimulación funcional es una con citocina de la células IL-2, producida con NK, la ycomo que por la comparte linfocitos Th1 la mayoría yincrementa se diferenciación incluye de sus en este actividades linfocitaria. apartado biológicas, por su IFN-gamma. Es producido por linfocitos Th1, CTL yestando por NK. antiviral antígenos presentadora las infecciones. posee de HLA de una Ag de importante ysu clase activa Idesarrollo asecreción ycitocinas los II actividad en inmunomoduladora. tipos incrementando celulares, lo que su facilita capacidad Además su la función expresión de defensa su efecto de contra Actúa actividad linfocitos antigénica por lo tanto, de Th2 citolítica forma induce el inhibe desarrollo autocrina la y, la diferenciación como proliferación, de sobre consecuencia, las respuestas las de propias linfocitos incrementando células inflamatorias T que hacia NK su que presencia células lo efecto producen, efectoras durante antitumoral. aumentando tipo la estimulación Sobre favoreciendo, su los IL-4. ósea. celulares. inhibiendo Es Es producida una Promueve la generación citocina por la muy linfocitos diferenciación de pleiotrópica, células Th2, Th1. mastocitos, de ya linfocitos que ejerce basófilos, T vírgenes numerosos células hacia efectos del células estroma en de diferentes tipo de la Th2, médula Por inducción IgG4 procesos otra ehumorales IgE. parte, alérgicos del Por crecimiento promueve todo al ello, estar el ylos relacionados diferenciación efectos de de esta con las de un incremento respuestas linfocitos citocina se B, inmunes produciendo de relacionado IgE. humorales el cambio con a el través desarrollo isotípico de la de IL-13. funciones actividad citocinas proliferación promueve Es inflamatorias inmunosupresora producida con el ycambio la diferenciación IL-4 por de con por clase linfocitos la los ya que de de monocitos. que monocitos se inmunoglobulinas Tmacrófagos, inhibe, encuentra activados Por junto ylinfotoxina, del otra genéticamente con tipo parte, hacia la B, Th2, IL-4 incrementa esta compartiendo yse producción la relacionada. citocina IL-10, la expresión incrementa la de producción muchas IgE. Es una de la citocina CD23 de sus yhacia con IL-16. estimulación quimiocinas) Está producida con serotonina por linfocitos o histamina. Tde donde Tiene se función acumula movilizadora yla secreta de en linfocitos respuesta (Ver a la TGF. que no Hay poseen tipos ninguna de factores similitud transformadores estructural nicélulas comparten del crecimiento, los mismos el TGF-alfa efectos. yTh1 el TGF-beta, responde Incrementa incrementa heridas. plaquetas El a ydos TGF-beta la otros síntesis proliferación observación muchos tiene de proteínas tipos efectos inicial de fibroblastos, celulares. de inmunomoduladores de que lamanera inducía matriz osteoblastos extracelular, cambios ycélulas yhan es fenotípicos células lo producido que musculares favorece en por los linfocitos fibroblastos la lisas curación Su e T, nombre de de rata. las Citocinas implicadas en inflamación acción supresora. En (citocinas relación proinflamatorias) inmunosupresoras). con respuesta mientras que otras algunas ejercen citocinas efecto favorecen supresor de la inflamación la misma ya Las suprimen activan comentamos, citocinas lasla acciones secreción conlalaactividad IL-10 dede los es otras antiinflamatoria linfocitos lainflamatoria citocina citocinas. B inmunosupresora ay la Entre vez e inmunosupresora ellas que inhiben seun encuentran por las excelencia. respuestas inhiben la el IL-4, eldesarrollo crecimiento inflamatorias. IL-13 e de IL-10, celular Como que o 8 / 11 Citocinas y sus receptores regulador También el actividad se crecimiento pueden se citotóxica de considerar incluye la ylos producción función natural ensu citocinas este de yde apartado específica. muchos citocinas supresoras el tipos proinflamatorias. TGF-beta Finalmente, debido celulares, que, ade los su laTh1 como capacidad interferones síntesis se ha de antiproliferativa dicho determinadas tipo Iyla anteriormente, (alfa yunión beta), citocinas y afinidad, a su también inhibe efecto y la asociados familia inflamatoria principales de las con yes por quimiocinas, el citocinas células IFN-gamma, fenómenos que NK que activadas. participan inflamatorios producido describimos en por los son aque linfocitos acontecimientos IL-1, IL-6, en Otra TNF-alfa las celulares importante respuestas y miembros algunos moleculares citocina inmunes miembros prode la específicas Receptores de citocinas Las expresados glicosiladas transmembrana citocinas ejercen que en la ymuchos constan superficie una región efecto de celular. una citoplasmática biológico región Los extracitoplasmática receptores a través de su citocinas unión de con la unión son transmisión receptores proteínas con citocina, específicos de membrana una región interior de la célula. señales al La clonación de de estos receptores ycontinuación. ellainterviene análisis de su estructura ha permitido clasifica rlos misma decir, con receptores cientos en su únicamente familia receptor 4 a familias unos se expresan (Tabla: pocos yla según para son miles Receptores necesarias desencadenar en regiones un de número receptores comunes citocinas). bajas su bajo concentraciones correspondiente por de en Los célula. homología la superficie receptores de dentro efecto celular citocinas funcionales biológico. de generalmente los para son Además, una de alta de de unos estos una efectiva pocos es célula La a IL-4 de lugar distribución los ela sin IL-6, sea receptores pocos necesidad activada se tipos de encuentran algunos celulares de citocinas ningún distribuidos mientras ellos, en estímulo lacadena como superficie que en fisiológico por una otros, celular amplia entre o, por puede variedad los los de que contrario, ser la se de IL-2 constitutiva, tipos y(heterodímeros). puede de celulares. la citar IL-5, requerir es los decir, está La de que expresión restringida la tiene IL-1, la Enunos receptores específicamente interior general, de la de lacélula citocinas activación ade la ypreviamente. que citocina son celular es complejos compartida (cadena incrementa específica) multicatenarios por el otros número yreceptores de compuestos una deel receptores cadena de citocinas que de por una transduce célula. (cadena cadena Muchos las común). que señales deune los Para específicas algunos alta las familias afinidad. transducción casos, de (homodímeros) La receptores es transducción necesaria de señales ode opor la de de interacción se la señales requiere, puede de específica específicos en tres general, tener cadenas con lugar de la para por cada la común unión mecanismos lapueden una formación de de varias ellas. comunes cadenas receptores En ase todas deal Como citocinas, comentaremos como la redundancia en este capítulo, ymecanismos el pleiotropismo, muchas de pueden las características funcionales de las conocimientos actuales sobre la composición yejemplo mecanismos ser de explicadas señalización ahora de por sus los rece ptores. 9 / 11 Citocinas y sus receptores Tipos de Según su receptores estruct diferentes (Figura: Receptores mayoría de losque receptores la superfamilia demayoría citocinas dela las se inmunoglobulinas, agrupar la enffactor 3 familias lo amilia crecimiento que del también receptor hematopoyético seura, denomina del lafactor (HGFR) superfamilia decitocinas): necrosis tumoral de incluye los receptores la (TNFR), de de familia citocinas. lospueden receptores del receptor dedel citocinas de por Se formado modelo comunes OSM ligando pueden yIL-4R, CNTF yconsiste únicamente de establecer una transducción se en forman otransducción dos cadenas heterodimerización diferentes cadenas por de heterodimerización señales. sencillas gp130. modelos De por este de de como lareceptores, modo, cadena de es su el cadena caso específica receptores de del los específica G-CSFR, cuales ydiana alguna para ella de la EPOR más de IL-6, unión las sencillo yIL-11, cadenas con TPOR. el es LIF, Otro Los IL-2R, receptores IL-7R para ydeterminados ela de la IL-9R, IL-3, una única IL-5 están ygenes cadena GM-CSF formados común son, por en su bc. cadena cambio, Varios específica receptores heterodímeros ylos de interleucinas, cadena que constan gc el deel su El de tres receptor señales cadenas. de tiene la IL-2 lugar ha por sido receptores ampliamente con distinta estudiado afinidad ylos se ha que comprobado resultan que la la transducción de ode de El receptor de afinidad intermedia está compuesto por la cadena específica bunión (IL-2R . dos β alta por afinidad la específica cadena es un común, a complejo (IL-2R trimolecular en la que transducción consta de de las dos cadenas mientras anteriores que el receptor más la de α )cadena .y(Figura: IL-2R). Mecanismos de de señales biológico unión de mediante una citocina la fosforilación aimplicada su receptor de proteínas en la superficie celulares. la célula produce su efecto Estas la efecto transcripción biológico de fosforiladas correspondiente. activan (Figura factores cuyos 9). de productos transcripción proteicos produciéndose, son que, en van último auna término, La Para denominadas los superfamilia receptores laproteínas señalización factores de citocinas inmunoglobulinas en asociados lade familia señalizan del al receptor TNFr, señaliza por los son denominados del por necesarias TNF receptores Jaks unas con Por yque proteínas actividad Stats. otro lado citoplasmáticas, tirosina la superfamilia cinasas. Además citocinas cinasas de de pueden la los familia mecanismos activar src. mecanismos de señalización comunes específicos a través de de la cada fosforilación familia de en receptores, tirosinas de las Implicaciones funcionales los receptores de citocinas Determinadas recientes sus biológicos receptores. conocimientos similares características Las sobre citocinas adquiridos un mismo son funcionales redundantes, sobre tipo celular. de laexplicar composición las es citocinas decir, varias yseñales pueden los mecanismos citocinas ser explicadas ejercen de activación efectos ahora por de losel El cadena señalización genes. son que miembros algunos Este de transducción fenómeno tendría de receptores la superfamilia lugar ha por sido de señales citocinas vías mejor de comunes puede los observado sean receptores produciéndose complejos en de este las(TRAF). citocinas. citocinas oligoméricos hecho. la transcripción En estos que utilizan receptores, comparten de receptores los mismos laejercer que misma 10 / 11 Citocinas y sus receptores Este cromosoma falta de hecho es X cadena (XSCID) de gran transductora importancia en la que no funcional en se laseñalización produce inmunodeficiencia por mutaciones un desarrollo en combinada cadena de severa células gamma. ligada Texista debido al aalala mecanismo elevada especificidad que explicaría de unión redundancia entre una citocina de citocinas yfunciones su es elnormal hecho de que no Otro una receptor como es el caso de las quimiocinas ylas sus receptores. Muchas explicado de porque ellas tienen comparten efecto un quimiotáctico mismo receptor. sobre un mismo tipo celular, lo que puede ser sus de ycelulares. factores las receptores citocinas El de empleo transcripción puede ya que de explicar algunas varias que rutas latiene realizan diversidad de lugar múltiples como funcional consecuencia La pleiotropía así de como las diferentes mismas. lade es activación la otra unión en característica distintos de de las múltiples citocinas tipos funcional cinasas Receptores solubles Además sintetizados de existir como como proteínas proteínas de membrana, muchos receptores de citocinas son Los si célula. bien eluna más competición común solubles es por pueden el la desolubles. unión antagonistas ejercer con el varios ligando de efectos su receptor para biológicos prevenir equivalente la (Figura: señalización Receptores la membrana al interior solubles) de mediante 11 / 11