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MEDICINA INTERNA
LO COTIDIANO, LO AGUDO, LO COMPLEJO
TOMO 2
MEDICINA INTERNA HEMATOLOGICA
Prof Dr Ricardo Juan Rey
Profesor Titular asociado de Medicina Interna
Facultad de Medicina de la Fundación H. A. Barceló
Especialista en Medicina Interna y Terapia Intensiva
Prof Dr Luis A. Solari
Profesor titular de Medicina Interna
Facultad de Medicina (UBA)
Especialista en Medicina Interna, Terapia Intensiva,
Neumonología y Cardiología.
Profesor de Medicina Interna. (Facultad de Medicina
de la Fundación H. A Barceló)
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Prologo
Tenemos una gran satisfacción al entregar a nuestros alumnos y colegas el
segundo tomo de la serie de Medicina Interna que nos hemos propuesto realizar.
El objetivo ha sido confeccionar un manual accesible y práctico para la enseñanza
de la materia, que tenga un equilibrio entre la importancia de la precisión
diagnóstica y la elección terapéutica adecuada.
Creemos que el enfoque de la obra es original ya que hemos dividido a las
especialidades clínicas en patologías cotidianas o frecuentes, patologías agudas o
graves y patologías complejas. Consideramos esto de gran utilidad ya que le
permite al alumno orientarse en el estudio de los temas discriminando su
importancia por frecuencia, por su gravedad o por su dificultad.
La base con que hemos confeccionado el libro es el material utilizado en las clases
de Medicina Interna que dictamos en la Facultad de Medicina del Instituto de
Ciencias de la Salud de la Fundación H. A Barceló desde hace 10 años. Nuestro
profundo agradecimiento al Sr Rector Prof Dr Héctor A. Barceló por la permanente
confianza que ha depositado en nosotros para llevar a cabo nuestra tarea docente
en esta casa de estudios y su apoyo a la concreción de esta obra. Nuestro
agradecimiento también al Sr Decano Prof Dr Félix Etchegoyen por su prédica
incansable para la innovación y mejoría de la enseñanza de la medicina.
Deseamos dedicar este libro al Prof Dr Bonifacio Sánchez que desde su cátedra de
Medicina Interna del Hospital Durand ha sido para nosotros un ejemplo permanente
por su entusiasmo en la enseñanza de la Medicina Interna y por su continuo
empeño en el estudio y en la excelencia académica.
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LO COTIDIANO
EN HEMATOLOGIA
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CAPITULO 1
EL LABORATORIO DEL
PACIENTE HEMATOLOGICO
Hematocrito: es la relación entre el volumen globular respecto al plasma. Su
valor normal es de 45% en el varón y de 42% en la mujer. El hematocrito puede
estar elevado en las severas pérdidas de agua y sal por hemoconcentración.
También estará elevado en las poliglobulias. Está disminuido en las anemias. En
la hemorragia aguda como se pierde simultáneamente sangre y plasma, el
hematocrito sólo cae luego de algunas horas cuando se repone suero fisiológico
y se pone en evidencia la pérdida de glóbulos, por ello no se lo considera como
buen parámetro inicial para reflejar la magnitud de una pérdida hemática aguda.
Recuento de hematies: su número normal es de 4.500.000 a 5.000.000 por
mm3 en el varón, y en la mujer 4.000.000 a 4.600.000 por mm3. Su valor
desciende en las anemias y se incrementa en las poliglobulias.
Hemoglobina: su valor normal es de 15 g% en el varón y en la mujer de 13 g%.
Su valor desciende en las anemias y aumenta en las poliglobulias.
Ferremia: su valor normal es de 100 µg/dl. Está disminuida en las anemias
ferropénicas, en las infecciones, neoplasias y en la policitemia vera. Aumenta en
las anemias hemolíticas, en las anemias aplásicas, en las anemias de trastornos
crónicos y sideroblásticas y en la hemocromatosis.
Transferrina: es una β1 globulina con capacidad para transportar el hierro de la
sangre. Su valor normal es 300 µg/dl Aumenta en la anemia ferropénica,
embarazo y en los tratamientos con estrógenos. Disminuye en la insuficiencia
hepática (es sintetizada por el hígado) o cuando se pierde a nivel renal por
síndrome nefrótico.
Porcentaje de saturación de la transferrina: se calcula dividiendo la ferremia
por la concentración sanguínea de la transferrina y multiplicando por 100.
Normalmente es del 30%. Está disminuida en la anemia ferropénica y aumentada
en la anemia de trastornos crónicos.
Reticulocitos: son eritrocitos que al teñirse con azul brillante de cresilo revelan
un retículo en su citoplasma de color azulado. Se los considera formas inmaduras
de los eritrocitos con restos de retículo endoplásmico granular en su citoplasma,
que salen a la circulación en situaciones de hemorragia y hemólisis si la médula
ósea es sana y puede responder a la pérdida. Su valor normal es de 1%. En las
anemias aplásicas, al no responder la médula ósea su número está disminuido.
Ferritina: es una proteína plasmática que transporta hierro en la circulación, es
una forma de depósito del mineral que se correlaciona con la cantidad total de las
reservas de hierro del organismo. Sus valores disminuyen en la anemia
ferropénica donde siempre son menores a 30 µg/l en el varón y menores a 15
µg/l en la mujer, en cambio en las anemias de los trastornos crónicos y en la
hemocromatosis sus valores están siempre por encima de 50 µg/ml. Los valores
normales son de 50 a 150 µg/L en el varón, y de 15 a 50 µg/l en la mujer.
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Haptoglobina: es una glicoproteína plasmática que migra con las alfa globulinas.
Capta la hemoglobina libre del plasma y facilita su eliminación a cargo del
sistema mononuclear fagocítico. Su valor normal es de 600 a 2700 mg/l. Está
disminuida en las anemias hemolíticas.
INDICES HEMATIMÉTRICOS
VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO: es la relación entre el Hto/ recuento de
hematies, multiplicado por 100. Su valor normal es de 90 3. Cuando está
aumentado se dice que hay glóbulos rojos de mayor volumen o macrocitos y
cuando está disminuido se dice que hay glóbulos rojos de menor volumen o
microcitos.
HEMOGLOBINA CORPUSCULAR MEDIA: es el contenido promedio de
hemoglobina de los hematies. Hemoglobina/Recuento de hematies por 100. Su
valor normal es de 28-32 pg , dentro de los valores normales se afirma que la
anemia es normocrómica. Si es mayor de 34 si dice que hay hipercromia y si es
menor de 27 que hay hipocromía.
CONCENTRACIÓN HEMOGLOBÍNICA CORPUSCULAR MEDIA: Se calcula
como el cociente entre la hemoglobina/ hematocrito por 100. Su valor normal es
de 32%.
RANGO DE DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DEL ERITROCITO: son parámetros
obtenidos en forma automática por máquinas contadoras de glóbulos rojos. El
primer parámetro medido es el cociente entre el rango de distribución de tamaño
del eritrocito / el volumen corpuscular medio. Permite magnificar cualquier
alteración del tamaño de los glóbulos en pacientes con microcitosis. Su valor
normal es de 12 al 14%. El rango de distribución de tamaño comprende al 80%
de los hematíes de la población medida, su valor normal es de 37 a 97 fl. Permite
detectar micro y macrocitosis.
VARIACIONES MORFOLÓGICAS DE LOS HEMATIES
Anisocitosis: es la presencia de glóbulos rojos de diferente tamaño
Poiquilocitosis: es la presencia de glóbulos rojos de diferente forma
Eritroblastos policromátofilos: indican el pasaje a la sangre de formas
inmaduras de glóbulos rojos, se los observa en los cuadros hemolíticos siempre
que haya una médula ósea sana.
Macrocitos: son glóbulos rojos de 90 a 120 µ3, pasan a denominarse
megalocitos cuando dicho tamaño aumenta por encima de 120 µ3. Se los
observa en las anemias por déficit B12, por déficit de ácido fólico, también
pueden aparecer en pacientes con alcoholismo, hipotiroidismo, y sindrome
mielodisplásicos.
Ovalocitos: son glóbulos rojos de forma oval, predominan en la eliptocitosis
hereditaria
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Esferocitos: son hematíes de pequeño tamaño y redondeados. Se los observa
en la esferocitosis hereditaria y en algunas anemias hemolíticas.
Target cells o células en diana o “en tiro al blanco”: tienen una zona central
y periférica más oscura y zona intermedia más clara. Se los ve en la talasemia.
Drepanocitos: son eritrocitos con forma de hoz, que aparecen en pacientes con
drepanocitosis, en general de raza negra, ante los bajos tenores de oxígeno
circulantes.
Esquistocitos: son fragmentos de glóbulos rojos rotos que se observan en la
sangre de pacientes con anemias microangiopáticas, se producen por ruptura al
pasar por capilares enfermos.
Hematies crenados: son glóbulos rojos con bordes aserrados que pueden verse
en la uremia, y en el cáncer gástrico.
Punteado basófilo: es la presencia de gránulos basófilos en el citoplasma del
hematie, son típicos de la intoxicación por plomo.
Eritroblasto: son glóbulos rojos nucleados circulantes de hasta 40 micrones. Se
los observa en la mielofibrosis.
Corpusculos de Howell-Jolly: es un eritroblasto con persistencia de un residuo
de núcleo, que se aprecia de color rojo con los colorantes usuales para la sangre.
Anillos de Cabot: es un eritroblasto con restos de membrana nuclear en forma
de anillo o de número 8.
Corpúsculo de Heinz: son uno o dos corpúsculos en la periferia del hematie que
se tiñen con azul de metileno, y se observan en pacientes con
metahemoglobinemias tóxicas.
OTRAS PRUEBAS ÚTILES
Eritrosedimentación globular (VSG)
Se la mide colocando la sangre en tubos de 20 cm con un diámetro interno de 2,3
mm, colocados en forma vertical, y dejando que la columna hemática sedimente
en una hora. Su valor normal es menor de 15 mm en el varón joven y menor de
20 en la mujer joven. En pacientes mayores de 50 años se consideran valores
normales para varones hasta 20 mm y en mujeres hasta 30 mm. La
eritrosedimentación aumenta con la edad, por lo cual no es anormal encontrar en
pacientes de 80 años valores alrededor de 30 o 40 mm. También sus cifras se
incrementan con el embarazo y con la obesidad
Es una prueba inespecífica pero muy valiosa. Aumenta en los procesos
infecciosos bacterianos, en las neoplasias y en las enfermedades inmunes y
vasculitis. Una eritrosedimentación mayor de 100 mm puede encontrarse en la
endocarditis subaguda, en el mieloma múltiple, en la polimialgia reumática y en la
arteritis de la temporal.
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Los niveles de eritrosedimentación se correlacionan con la cantidad de
fibrinógeno que contiene la sangre. Toda condición en la cual aumenten los
niveles de fibrinógeno, aumentarán los niveles de eritrosedimentación (embarazo,
diabetes mellitus, falla renal terminal, colagenopatías y tumores). La anemia y la
macrocitosis cursan con eritrosedimentación elevada.
Una eritrosedimentación muy baja se observa en pacientes con policitemia,
leucemia linfacitica crónica, hipofibrinogenemia, y esferocitosis
En pacientes tumorales una eritrosedimentación muy elevada se ha
correlacionado con peor pronóstico en la enfermedad de Hodgkin, carcinoma
gástrico, carcinoma renal, leucemia linfocítica crónica, cáncer de mama, cáncer
colorrectal y cáncer de próstata. Los pacientes con metástasis múltiples muchas
veces tienen eritrosedimentación mayor de 100 mm
Viscosidad sanguinea: la viscosidad normal de la sangre (comparándola con el
agua) es de 3,6 a 5,4, la del plasma de 1,9 a 2,3 y la del suero de 1,7 a 2. La
viscosidad aumenta en los pacientes portadores de paraproteínas anormales
(mieloma multiple y macroglobulinemia de Waldeström)
Prueba de Coombs: es una reacción que permite detectar la presencia de
anticuerpos calientes que producen hemólisis sanguínea. Se realiza de dos
formas:
a) Prueba de Coombs directa: la sangre del paciente se pone en contacto con
suero de conejo que posee anticuerpos contra las inmunoglobulinas
humanas. Si se produce hemaglutinación ello prueba que los glóbulos rojos
del paciente tenían adheridas a su superficie inmunoglobulinas (prueba
positiva).
b) Prueba de Coombs indirecta: se coloca suero del paciente con glóbulos
rojos de otra persona, y luego se efectúa la prueba de Coombs directa.
Permite aseverar la existencia en el suero del paciente de anticuerpos contra
los glóbulos rojos.
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CAPITULO 2
SINDROME ANEMICO
Se dice que presentan anemia, aquellas pacientes de sexo femenino con
hemoglobina menor de 12 g/dl o varones con hemoglobina menor de 13 g /dl. La
anemia se produce por a) pérdida de sangre b) trastornos en la formación de los
glóbulos rojos c) hemólisis. La supervivencia normal de un glóbulo rojo es de 120
días. Por día se reponen 50000 hematíes por mm3 (un 1% del total)
El paciente con anemia tendría una significativa reducción de la capacidad de
transportar oxígeno a través de los hematíes. Ello provoca un ajuste
cardiorrespiratorio presentando: disnea, cansancio, astenia (sobre todo después
del ejercicio) y palpitaciones. Disminuye mucho la tolerancia a los esfuerzos.
Cuando la hemoglobina disminuye por debajo de 7,5 g/dl aumenta el gasto
cardíaco por aumento de la frecuencia cardíaca y del volumen sistólico. De
hecho, una anemia severa mantenida en forma crónica puede producir una
insuficiencia cardíaca de alto gasto. El pulso es hiperdinámico, taquicárdico y
amplio. La caída del volumen minuto puede producir mareos, cefaleas, zumbido
de oídos y aún síncope. Los pacientes pueden estar irritables y tener dificultad en
el sueño o en su capacidad de concentración mental. Puede haber frialdad
cutánea, anorexia, náuseas por disminución del flujo sanguíneo cutáneo y
esplácnico. Se pueden producir trastornos menstruales y en los varones
impotencia o pérdida de la libido.
La palidez cutánea es un signo clave de anemia. En los pacientes de raza negra,
la anemia produce un color grisáceo de la piel. Se buscará la palidez de las
palmas de las manos comparando su color con las palmas de las manos del
médico y se buscará la palidez de las conjuntivas.
Se puede auscultar un soplo sistólico eyectivo en el precordio sobre todo en el
área pulmonar y un zumbido venoso en los vasos del cuello. Si el paciente es un
coronario previo a la aparición de la anemia, ella puede descompensar su
irrigación coronaria provocando angor y la aparición de arritmias ventriculares. Si
el paciente es un EPOC la anemia agravará severamente la disponibilidad tisular
del oxígeno agravando la disnea. La anemia puede empeorar la claudicación
intermitente de miembros inferiores y a los pacientes con tendencia a presentar
accidentes vasculares isquémicos.
El estudio analítico inicial de todo paciente con anemia debe incluir:
Hematocrito
Hemoglobina
Recuento de glóbulos rojos
Recuento y fórmula de glóbulos blancos
Recuento de plaquetas
Ferremia
Concentración de transferrina
Porcentaje de saturación de la transferrina
Ferritina
Porcentaje de reticulocitos
Indices hematimétricos
Características morfológicas de los hematies
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Normalmente estos estudios se realizan en contadores o analizadores
automatizados, pero se tendrá en cuenta que en muchos casos es
imprescindible contar con la observación del frotis de sangre periférica a
cargo de un hematólogo experto.
Las anemias pueden clasificarse según su causa en:
1- Anemia ferropénica
2- Anemia macrocítica y megaloblástica
3- Anemia de trastornos crónicos
4- Anemia aplásica
5- Anemia de las endocrinopatías
6- Anemia sideroblástica
7- Anemia de la pérdida aguda de sangre
8- Anemia de la insuficiencia renal
9- Anemia hemolítica
10- Anemia mielotísica
11- Anemia de los trastornos nutricionales
Las anemias pueden clasificarse por el tamaño de los eritrocitos en:
Anemias microcíticas: anemia ferropénica, Anemia de trastornos crónicos,
Talasemia, Esferocitosis
Anemias normocíticas y normocrómicas: Anemia de la insuficiencia renal,
Anemia de causa endócrina, Anemia aplásica, Anemia mielotísica, Anemia de
trastornos crónicos, Anemia sideroblástica
Anemias macrociticas: alcoholismo, Síndrome mielodisplásico, Hepatopatías
crónicas
Anemias megaloblásticas: Por déficit de ácido fólico, o déficit de vitamina B 12
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CAPITULO 3
ANEMIA FERROPÉNICA
Es una anemia provocada por el déficit de hierro, lo que impide que se sintetice
una hemoglobina normal, ello provoca déficit de hematíes y anemia.
Se puede producir por:
1- Déficit en la ingesta de hierro (desnutrición, dietas vegetarianas o exóticas)
2- Malabsorción de hierro (gastrectomías, enfermedad celíaca, parasitosis
intestinales por Ancylostoma duodenale o Necator americanus por
ejemplo, otras causas de síndrome de malabsorción).
3- Excesivas pérdidas de hierrro (metrorragias, hemorroides, hemorragia
digestiva, hematuria, epistaxis, hemoptisis, cáncer digestivo o urinario)
4- Excesivas extracciones de sangre, (donantes frecuentes de sangre por
ejemplo, flebotomías realizadas con frecuencia).
5- Hiperconsumo de hierro: El embarazo provoca usualmente una anemia
ferropénica por el consumo de hierro por el feto en formación. Algo similar
puede ocurrir en la infancia o en la adolescencia en períodos de
crecimiento rápido
6- Pérdidas de sangre en cirugías
El hierro es necesario para la adecuada síntesis de hemoglobina. Además otras
proteínas como la mioglobina del músculo contienen hierro y el hierro es
necesario para el funcionamiento de varias enzimas como cofactor. La carencia
de hierro puede provocar una anemia ferropénica hipocrómica y microcítica.
El hierro se absorbe en el duodeno. Para ser absorbido debe estar en estado
divalente. Se absorbe el 10% del hierro de la dieta (1 mg por día). La vitamina C
y el ácido clorhídrico facilitan la absorción de hierro. Los fitatos de la dieta pueden
interferir con su absorción.
Hay tres vías para la absorción intestinal del hierro. La principal de ellas consiste
en la absorción del grupo hemo, luego de la digestión de la hemoglobina, a través
de una vía de ingreso al enterocito de las metalo-porfirinas. En el interior del
enterocito, actúa luego la hemo-oxigenasa que separa la porfirina del hierro
inorgánico.
La segunda vía capta en forma directa el hierro en su forma férrica, y se la
denomina vía de la integrina-mobilferrina.
La tercera vía capta una parte del hierro de la dieta que es reducido en la luz
intestinal y entra en la célula por la vía de la DTC-1 (transportador de cationes
divalentes)
El transporte del hierro hasta su salida por la membrana basolateral del
enterocito estaría mediado por una ferroportina tipo 1 que se expresa en la
superficie basolateral. El enterocito se mantiene informado de los requerimientos
metabólicos de hierro por una proteína trasnportadora de hierro que tendría esta
función.
Una vez absorbido el hierro se distribuye en el organismo así:
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Hierro de la hemoglobina: es el mayor compartimento de hierro del organismo
de aproximadamente 2 g de hierro.
Reservas tisulares de hierro. En los varones es de 1 g, en las mujeres de 500
mg. La mayoría está en el sistema retículo endotelial (hígado, bazo, ganglios y
médula ósea). Dichas reservas se encuentran como
Ferritina: es una proteína esférica, hueca llamada apoferritina con un núcleo
cristalino central formado por miles de moléculas de ferrihidrato. En su interior el
hierro es oxidado a Fe2O3 y queda formando parte del cristal interior. Cuando se
requiere hierro el proceso puede revertirse.
Hemosiderina: es un agregado de ferritina que ha sufrido un desprendimiento
parcial de su cubierta de apoferritina. El recambio de hierro de la hemosiderina
ocurre en forma más lenta que en la ferritina.
Hierro de la mioglobina: se calcula en 130 mg el hierro contenido en las células
musculares estríadas esqueléticas y cardíacas.
Hierro de las enzimas: varias enzimas del ciclo de Krebs contienen hierro y lo
mismo ocurre con la ribonucleótido-reductasa que es necesaria para la síntesis
de ADN y también requiere hierro.
En el plasma el hierro es transportado por la transferrina. La transferrina es una
proteína de 80000 Kda. Las membranas celulares de las células precursoras
eritropoyéticas contienen el receptor de la transferrina. El hierro se introduce en
las células por la internalización de todo el complejo hierro-transferrina-receptor
dal citosol. Ya en el citoplasma se libera el hierro de la transferrina, el cual es
reducido y transportado a través de las membranas mitocondriales, pasando al
interior de la mitocondria. En ella se forma el grupo hemo al unirse la
protoporfirina con el hierro. El grupo hemo formado retorna al citosol y se
incorpora a la hemoglobina.
SEMIOLOGÍA PECULIAR DE LA ANEMIA FERROPÉNICA
Semiológicamente se agrega al sindrome anémico una glositis con lengua roja,
lisa, brillante y dolorosa. Una queilitis angular, la aparición de anillos esofágicos
altos (sindrome de Plummer y Vinson o de Paterson Kelly) con tendencia a la
transformación maligna. Las uñas pueden adquirir una forma de cuchara
(coiloniquia). La deficiencia de hierro puede inducir pica que es el deseo
imperioso de ingerir sustancias atípicas como almidón, hielo, lechuga y tierra. A
veces la anemia ferropénica puede producir prurito y cierto color azulado de la
esclerótica sobre todo en mujeres jóvenes. La anemia ferropénica crónica y
severa puede producir atrofia de la mucosa gástrica.
Esta anemia se caracteriza por la ferremia disminuida, la capacidad de
transferrina aumentada, y la ferritina disminuida. En el frotis la anemia es
microcítica e hipocrómica.
Las pérdidas crónicas digestivas pueden producir anemia ferropénica como
observamos en hemorroides, úlceras, gastritis, esofagitis, angiodisplasias de
colon, divertículos, pólipos, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, ingesta
crónica de aspirirna con gastritis erosiva, divertículo de Meckel, cánceres del tubo
digestivo.
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Las pérdidas crónicas respiratorias pueden ser por hemoptisis a repetición, o por
hemosiderosis pulmonar crónica
Las pérdidas crónicas urinarias pueden ocurrrir por infecciones urinarias,
tuberculosis renal, síndrome nefrítico, cáncer de vejiga y de riñón.
Se ha descrito una anemia ferropénica autoinducida por extracciones de sangre
autoprovocadas llamada síndrome de Lasthénie de Fréjol.
La hemoglobina glicosilada puede aumentar en la anemia ferropénica
provocando errores en el seguimiento de los pacientes diabéticos.
Se distinguen 3 etapas en la anemia ferropénica:
a) Etapa inicial: no hay aún anemia pero la ferritina es menor de 20 µg/l.
b) Etapa intermedia: hay una ferritina sérica menor de 15 µg/ml y aparece
una anemia ligera normocítica, normocrómica con hemoglobinas entre
10 a 12 g/dl.
c) Etapa tardía: hay anemia con cifras de hemoglobina menor de 10 g/dl, es
una anemia hipocrómica y microcítica. Aparece anisocitosis y
poiquilocitosis. Si la anemia es muy severa aparecen glóbulos rojos con
forma de lápiz o cigarro. En este estadío hay que hacer el diagnóstico
diferencial con otras anemias microciticas básicamente con la anemia
del Mediterraneo y la anemia de trastornos crónicos (vide infra)
Ante un paciente con anemia ferropénica en el que se hayan descartado
otras causas usuales será necesario descartar la causa del sangrado
digestivo oculto como causa de la anemia. Dicho sangrado puede ocurrrir
por patologías benignas del tubo digestivo (gastritis, esofagitis, ulcerás,
etc) pero es de mucha importancia tener en cuenta que puede ocurrir por
patología maligna del tubo digestivo (cáncer esofagico, gástrico, colónico o
intestinal). Se deberá recurrir al estudio de sangre oculta en materia fecal, y
a la realización de endoscopías altas y bajas para tratar de aclarar la causa
del sangrado.
El tratamiento de la anemia ferropénica
Se utiliza el sulfato ferroso con 65 mg de hierro elemental por comprimido de 200
mg de sulfato ferroso, 3 comprimidos por dia en 3 tomas lejos de las comidas. El
tratamiento dura 6 a 8 meses (hasta normalizar a la ferritina). Los efectos
adversos son acidez, dolor cólico abdominal, constipación y diarrea. Se puede
disiminuir algo la dosis a 2 o 1 comp por día para mejorar la tolerancia, o ingerir
los comprimidos junto con las comidas. Otra posibilidad es usar jarabe de sulfato
ferroso 4 ml (32 mg) tres veces por día. Se deberá advertir al paciente que
mientras está tomando hierrro las heces pueden ser de color negro. Los que
toman jarabe con hierro deben enjuagarse bien la boca ya que puede decolorar
los dientes.
En Estados Unidos se comercializa el hierro-carbonil, que es más caro que el
sulfato ferroso, pero libera más lentamente el hierro de su molécula lo que brinda
una mejor absorción intestinal. Cada comprimido contiene entre 45 a 60 mg de
hierro y se usa un comprimido por día.
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Cuando el paciente no tolera el hierro oral o cuando tiene malabsorción intestinal
se puede usar el hierro dextrán por vía intramuscular o intravenosa. Se
administra 2 ml (100 mg) por dia intramuscular en glúteos, se pincha primero la
piel y luego en una zona desplazada respecto de la incisión cutánea se pincha el
gluteo (inyección en Z). Se debe efectuar previamente una prueba de sensibilidad
con 0,5 ml por el riesgo de shock anafiláctico.
Los efectos adversos son dolor e hinchazon en el sitio de inyección, artralgias,
fiebre con leucocitosis y neutrofilia. Puede aparecer un rash urticariforme. Se ha
descrito linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, y meningitis aséptica. En
casos raros se ha descrito shock anafiláctico. Se han descrito casos raros de
sarcomas en las zonas de aplicación de hierro dextran, por ello debe indicarse
sólo en casos de extrema necesidad.
La respuesta de la anemia al hierro es rápida ya que en 8 semanas se debe
haber normalizado totalmente.
El tratamiento debe continuar hasta la normalización de la ferritina para
reponer el hierro de los depósitos tisulares.
Se aconseja suplementar con hierro a las embarazadas.
La ingesta accidental de dosis elevadas de hierro en niños o en suicidas puede
provocar la muerte por insuficiencia hepática.
Si el paciente no mejora luego de la administración de hierro hay que plantearse
a) si no tienen un síndrome de malabsorción b) si cumple con el tratamiento c) si
las pérdidas no superan el aporte d) si es correcto el diagnóstico de anemia
ferropénica.
Sales de hierro oral
Sulfato ferroso (Hemoferrol 330 mg) comp
Sulfato ferroso (Siderblut ®) comp 200 mg
Sulfato ferroso (Ferromas ® ) jarabe 120 ml.
Hierro polimaltosa oral
Hierro polimaltosa (Ferranin ®) comp 100 mg de hierro
Hierro polimaltosa gotas (Vitalix gotas ®) 20ml con 50 mg de hierro.
Hierro sorbitol para uso intramuscular
Hierro sorbitol (Yectafer amp 100 mg de hierro cada una)
Hierro polimaltosa para uso intramuscular
Hierro polimaltosa (Ferranin ® amp con 100 mg)
Hierro dextrán para uso intravenoso
Hierro dextran (Fexiron amp 100 mg en 2 ml)
Hierro sacarato para uso intravenoso
Hierro sacarato (Energavit ® amp 100 mg)
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Se puede recomendar la ingesta de alimentos ricos en hierro como:
lentejas, hígado, carnes, nueces, brócoli, espinacas, frutas secas y cereales
fortificados con hierro.
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CAPITULO 4
ANEMIA MACROCITICA Y MEGALOBLASTICA
La anemia macrocítica es aquella en la cual el tamaño de los hematíes oscila
entre 100 y 120 µ3. Cuando el tamaño globular es mayor de 120 µ3 hablamos de
anemia megaloblástica.
Las anemias macrocíticas pueden deberse a alcoholismo, hipotiroidismo
síndrome mielodisplásicos, y el comienzo de las anemias por déficit de vitamina
B12 y ácido fólico. En alcohólicos la persistencia de la macrocitosis se usa para
aseverar que el paciente continúa ingiriendo alcohol.
Se han descrito anemias macrocíticas secundarias a medicación como la que
ocurre con la administración de hidroxiurea o con la zidovudina en los pacientes
HIV positivos.
Los pacientes con hepatopatías y con ictericias obstructivas pueden tener
macrocitosis por un aumento del colesterol y los fosfolípidos de las membranas
del hematíe.
Los pacientes esplenectomizados tienen una mayor carga lípidica en su
membrana ya que no se produce el proceso normal de remoción en el bazo, por
ello suelen tener macrocitosis.
En los pacientes con EPOC es común la macrocitosis, lo que se atribuye a un
exceso de agua de los hematíes por el aumento en los niveles de CO2.
La anemia megaloblástica puede ocurrir por déficit de B 12 o por déficit de ácido
fólico.
CARACTERISTICAS HEMATOLOGICAS
DE LAS ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS
1- Anemia se caracteriza por ser macrocítica al comienzo, luego megaloblástica
2- Leucopenia con neutrófilos que muestran núcleos hipersegmentados (con más
de tres lóbulos).
3- Trombocitopenia con púrpura
4- Ictericia leve a predominio de bilirrubina indirecta: Se produce por destrucción
incrementada de hematíes en la médula ósea antes de salir a la circulación, lo
que se conoce como eritropoyesis ineficaz. Ello provoca además aumento de la
LDH
5- Reticulocitos disminuidos
6- Anisocitosis y poiquilocitosis
7- macroovalocitos en los glóbulos rojos
8- La punción de la médula ósea demuestra una médula hipercelular con
asincronía en la maduración núcleo citoplasmática de los precursores eritroides.
La anemia de estos pacientes suele ser de lenta evolución por lo cual el enfermo
se va adaptando a vivir con niveles muy bajos de glóbulos rojos llegando a la
consulta con hematocrito muy bajos (Hto de 15% o menor).
ANEMIA MEGALOBLASTICA POR DÉFICIT DE FOLICO
Los requerimientos diarios de folatos son de 50 µg y provienen sobre todo de las
frutas y de las verduras. Se absorben en el yeyuno. Los folatos son necesarios
para la síntesis de purinas (adenina y guanina) que forman el ADN, por ello su
déficit impide la división celular en general y hematopoyética en particular. El
ácido fólico es necesario para la síntesis de compuestos fosforilados de desoxi-
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uridina y desoxi-timidina que se usan en la síntesis del ADN y es imprescindible
para la síntesis de metionina.
El ácido fólico circula como N5-metil-tetrahidrofólico y en el interior de las células
es transformado a poliglutamato. La anemia por déficit de ácido fólico no tiene
manifestaciones neurológicas habituales, pero si los pacientes pueden presentar
glositis, queilitis angular y diarreas.
El déficit de folico provoca aumento de la homocisteína lo que incrementa el
riesgo aterogénico (cuando la homocisteína supera los 15 mmol/l. Podría además
tener toxicidad miocárdica disminuyendo la contractilidad e inestabiliza las placas
de ateroma.
El déficit de fólico en mujeres embarazadas favorece el aborto espontáneo, la
abruptio placentae, y el trastorno en el cierre del tubo neural.
El déficit de fólico facilita la aparición de tumores malignos.
Se ha descrito que en ancianos el déficit de folatos podría producir cierto
trastorno cognitivo.
Las causas más comunes de déficit de ácido fólico son:
Desnutrición, alcoholismo, adicción a narcóticos y dietas exóticas
Embarazo, crecimiento infantil y puberal.
Hemodiálisis (se pierde fólico durante la diálisis)
Hemólisis intensa por excesiva hematopoyesis posterior
Síndromes de malabsorción
Trastornos hereditarios del metabolismo del fólico.
Por fármacos
Los fármacos que más frecuentemente producen déficit de ácido fólico son: la
azatioprina, la 6-mercaptopurina, el metotrexate, la trimetoprima, la zidovudina
(AZT), la difenilhidantoína, la primidona, y el fenobarbital, el óxido nitroso, la
procarbazina.
La anemia por déficit de fólico se confirma con el dosaje de fólico en sangre. Su
valor normal es de 6 a 20 µg/ml, se considera niveles menores de 4 µg/ml como
francamente patológicos. El dosaje de la homocisteína en plasma da valores
elevados (valor normal 5 a 14 nmol/l). Se puede recurrir al dosaje de fólico en el
interior del hematíe que es menor de 140 ng/ml.
El tratamiento es con ácido fólico 1 mg por día oral, pero en caso de
malabsorción pueden ser necesarios hasta 3 mg por día oral. En algunos casos
producidos por fármacos, la administración de ácido folínico 100 a 200 mg por
día permite evitar la aparición del déficit de folatos.
ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DÉFICIT DE B12
La fuente principal de B12 son las carnes y los lácteos. Sus requerimientos
diarios son de 2,5 µg. En el duodeno la vitamina B12 se une al factor intrínseco
fabricadao por las células parietales del estómago. El complejo FI-B12 se
absorbe en el ileon terminal. Una vez en la sangre la vitamina es transportada por
la trascobalamina I y II. Los principales depósitos se encuentran en médula ósea
y en el hígado y duran hasta 5 años.
16
El déficit de B12 produce inhibición de la conversión de la homocisteína en
metionina, ello provoca en forma indirecta una inhibición en la transformación del
N5-metil-tetrahidrofólico en poliglutamato, lo que afecta la síntesis de ADN (ello
se denomina: trampa de los folatos) Por ello en esta anemia los depósitos de
folatos están muy disminuidos. Lo anterior explica que la administración de dosis
altas de folatos puede provocar una remisión transitoria de una anemia
megaloblastica por déficit de B12.
El déficit de metionina explicaría las alteraciones neurológicas de la enfermedad
ya que afectaría la síntesis de colina y de fosfatidill colína a nivel neuronal.
El déficit de B12 produce:
1- Lengua roja, depapilada, dolorosa o ardiente
2- Pérdida de peso, anorexia, diarreas
3- Trastornos neurológicos: se produce un síndrome cordonal posterior por
la degeneración de los haces de Goll y Burdach de la médula espinal con
ataxia, y trastornos de la sensibilidad propioceptiva. En casos severos
ocurre depresión, psicosis y demencias. Se han descrito además cambios
en la personalidad, manía y tendencia suicida. Puede provocar trastornos
de la visión con atrofia del nervio óptico, trastornos del gusto y del olfato,
trastornos esfinterianos e impotencia. En ancianos se ha descrito que
puede ocurrir trastorno neurologico sin anemia acompañante.
Las causas de anemia megaloblástica por déficit de B12 son:
1- Anemia perniciosa: por carencia de factor intrínseco por atrofia gástrica
2- Postgastrectomía: por falta del factor intrínseco
3- Síndrome del asa ciega: es un asa intestinal excluida del tránsito
intestinal normal, en la que proliferan bacterias que consumen B12.
4- Infección por el parásito Dyphilobotrium latum
5- Resección del ileon: es el lugar donde ocurre la absorción de la
vitamina B12
6- Enfermedades del ileon: en particular la tuberculosis, la enfermedad de
Crohn y la enfermedad de Whipple.
7- Enfermedad celíaca y esprue tropical
8- Síndrome de Zollinger Ellison: por intensa acidez intestinal lo que
interfiere con la absorción de la vitamina.
9- Enfermedad de Imerslund- Grasbeck: genética con déficit de B12 y
proteinuria.
10- Existen raros síndromes genéticos que pueden alterar la absorción o el
transporte de la vitamina B12.
Anemia perniciosa: es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra las
células parietales del estómago que fabrican el factor intrínseco (90% casos) y
contra el propio factor intrínseco (60% de los casos). Un 50% tiene anticuerpos
contra las células parietales.
Normalmente el factor intrínseco fabricado por las células parietales se une en el
duodeno a la vitamina B12, siendo dicho paso indispensable para que ocurra
luego la absorción de la vitamina en el ileon.
Estos pacientes tienen atrofia de la mucosa gástrica con aclorhidria. La anemia
perniciosa se asocia a patología tiroidea y otras enfermedades autoinmunes
17
(enfermedad de Addison, colitis ulcerosa, diabetes mellitas tipo I, infertilidad y
agammaglobulinemia, vitiligo e hipoparatiroidismo). La anemia perniciosa es más
común en personas del grupo sanguíneo A, y se asocia a los antígenos de
histocompatibiidad A2, A3, B7. Los pacientes con anemia perniciosa tienen 2 a 3
veces incrementada la incidencia de pólipos gástricos y de cáncer gástrico. Es
más común en pacientes de origen celta o escandinavo. La enfermedad es más
común entre los 50 y los 60 años.
La metodología de estudio de estos pacientes incluye:
Dosaje de B12: su valor normal es de 200 a 900 pg/ml, cifras menores de 100
pg/ml indican severo déficit.
El dosaje de la homocisteína en plasma da valores elevados (Valor normal 5 a 14
nmol/l). El dosaje de ácido metilmalónico también da cifras elevadas en el 95%
de los pacientes con déficit de B12 (su valor normal es de 70 a 270 nmol/l)
Prueba de Schilling: consiste en dar B12 radiactiva oral y medir la radiactividad
en la orina a las 24 hs, los niveles reducidos indican malabsorción. Puede luego
repetirse con B12-FI y si los valores corrigen ello confirma que se debe a déficit
de factor intrínseco (anemia perniciosa).
Endoscopia digestiva: con biopsia de la mucosa gástrica permite detectar la
gastritis atrófica.
Tratamiento
Se administran 100 µg de vitamina B12 intramuscular, al comienzo todos los
dias, luego cada 3 dias, luego c/semana y finalmente cada mes. La respuesta es
rápida con reticulocitosis elevada en 4 a 5 días. A veces si la anemia es muy
severa pueden requerir transfusiones.
Acido fólico: Acifol ® comp 5 mg por 30 y 60 comp
Vitamina B12 Lisoneurin B12 ® amp con 10000 ug/amp.
18
CAPITULO 5
ANEMIA DE TRASTORNOS CRÓNICOS
Se la observa en pacientes con tumores, enfermedades autoinmunes,
colagenopatías, vasculitis y en infecciones crónicas (tuberculosis, osteomielitis,
endocarditis).
Esta anemia es provocada por una excesiva producción de linfoquinas en estas
enfermedades sobre todo TNF, IL-1 e interferón beta y gamma. Estas citoquinas
inhiben la proliferación de los precursores eritroides, la liberación de
eritropoyetina y la liberación del hierro de las células reticuloendoteliales. Hay
una incapacidad para liberar hierrro de los depósitos intracelulares macrófágicos.
La IL-1 estimula la liberación de lactoferrina de los neutrófilos, esta sustancia
capta hierro y es rápidamente ingresada luego a los macrófagos. Suele haber un
cierto componente hemolítico en esta anemia ya que la vida media de los
hematíes está acortada a 80 a 90 días. Hay una respuesta medular anormal
aunque hay niveles circulantes de eritropoyetina normales.
Al comienzo, la anemia es normocítica y normocrómica pero luego puede
hacerse microcítica. Se instala en 3 a 4 semanas y las cifras de hemoglobina
suelen estabilizarse alrededor de 8 a 10 g. Estos pacientes tienen ferremia
disminuida con disminución de la transferrrina .Se la diferencia de la ferropénica
debido a que los niveles séricos de ferritina suelen estar elevados. Si se
efectúa una punción de médula ósea se detectan niveles elevados o normales de
hierro en los depósitos.
El tratamiento es es de la enfermedad de base que la provoca. En algunos casos
pueden responder a la eritropoyetina o requerir transfusiones de sangre.
19
CAPITULO 6
ANEMIA APLASICA
La anemia aplásica presenta pancitopenia en sangre periférica con una médula
ósea hipocelular por afectación de las tres líneas celulares granulocítica, eritroide
y megacariocítica. Es una enfermedad rara y ocurre en general entre los 20 y 60
años.
Son raras las aplasias puras de la serie roja, estas se observan en lactantes con
sindrome de Blackfan-Diamond y asociada a timomas
Las causas más frecuentes de anemia aplásica son:
1- Anemia aplásica idiopática
2- Radiación
2- Por fármacos: cloramfenicol, fenilbutazona, sulfas, anticonvulsivantes, drogas
antitiroideas, aspirina, clordiazepóxido.
3- Tóxicos: benceno, tetracloruro de carbono, DDT.
4- Hepatitis viral: mayormente en varones y puede ocurrir hasta ocho semanas
después del establecimiento de la hepatitis.
5- Citomegalovirus.
6- Mononucleosis.
7- Parvovirus, puede causar crisis aplásicas en pacientes con drepanocitosis u
otras anemias hemolíticas crónicas.
8- El HIV
9- Embarazo: suele remitir luego del parto.
10- Anemia de Fanconi. Estos pacientes tienen anemia aplásica en los primeros
diez años de vida y se asocia a pigmentación cutánea, hipoplasia renal,
microcefalia y retraso mental. Tienen un aumento de la incidencia de leucemia
aguda mieloide.
11- Anemia aplásica familiar.
12- Disqueratosis congénita.
13- Hemoglobinuria paroxística nocturna
14- Fasceitis eosinofílica
15- Lupus eritematoso sistémico
16.- Enfermedad injerto contra huésped
17- Sindrome mielodisplásico
18- Sindrome de Shwachman Diamond: insuficiencia pancreática con anemia
aplásica
Cuadro clínico
Presencia tendencia al sangrado como consecuencia de la trombocitopenia con
sindrome purpúrico con equimosis y petequias. Pueden presentar epistaxis,
gingivorragias, hemoptisis, hematuria u otros eventos hemorrágicos graves.
Sindrome anémico
Infecciones debido a la neutropenia, que pueden ser graves y aún mortales.
Hallazgos de laboratorio
La anemia es normocítica y normocrómica aunque puede existir una ligera
macrocitosis; el recuento de reticulocitos es muy bajo.
Hay neutropenia severa que suele acompañarse de monocitopenia
Hay anomalías en la forma y la función de los linfocitos
20
La trombocitopenia puede ser grave, cuando es menor de 20000 plaquetas por
mm3 puede haber hematomas espontáneos cerebrales, mediastinales,
retroperitoneales o peritoneales que pueden comprometer la vida..
El hierro sérico esta elevado con un aumento de la saturación de la transferrina
La punción de médula ósea revela un predominio de los linfocitos, células
plasmáticas
y
ocasionales
elementos
granulocíticos,
eritroides
o
megacariociticos; La biopsia muestra hipocelularidad, predominio de células
grasas y los depósitos de hierro suelen estar aumentados.
Diagnostico diferencial y pronóstico
El diagnostico diferencial es con otras causas de pancitopenia (lupus eritematoso
sistémico, tuberculosis) y con mielofibrosis.
El 25 % de los pacientes sobrevive 4 meses o menos; el 25% de 4 a 12 meses; el
35% mas de un año y en 10 al 20% hay una recuperación espontánea parcial o
total.
La mortalidad global es aproximadamente del 70%. Tienen peor pronóstico la de
Fanconi y la secundaria a hepatitis.
Criterios de anemia aplásica grave
Sangre Neutrófilos menor a 500 ul
Plaquetas menos a 20.000 u/ul
Reticulocitos menor de 1% (corregidos)
Medula ósea
Hipocelularidad grave
Hipocelularidad moderada con menor de 30% de celulas residuales siendo
hematopoyéticas
Complicaciones
Tienen riesgo de mielodisplasia y de leucemia aguda, sobre todo si sobrevivieron
con la administración de inmunosupresores.
Tratamiento
Medidas generales
Aislamiento cuando el recuento granulocitico es menor de 500 por mm3 para
evitar las infecciones. Baño con jabones antisépticos para reducir el riesgo de
infecciones cutáneas. No efectuar tacto rectal
Si aparece fiebre sin foco infeccioso identificable se cubrirá con planes
antibióticos acordes a un paciente neutropénico febril. Se cubren con
cefalosporinas de 3era generación antipseudomonas (ceftazidime) + amikacina.
Si en 48 persiste la fiebre se agrega vancomicina y si persiste febril antimicóticos.
Por la plaquetopenia, no dar infecciones intramusculares, no usar AINEs salvo
paracetamol.
Transfusiones de concentrado de hematíes: pueden llegar a ser necesarios con
hemoglobinas por debajo de 8 g/dl
Transfusiones de plaquetas: se obtienen por aféresis y deben ser administradas
profilácticamente con un recuento menor de 20.000 por mm3
Transfusiones de granulocitos, no ayudan de forma preventivas pero pueden ser
eficaces durante un episodio de infección bacteriana documentada.
21
La administración de factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF) y
el factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) pueden
mejorar los recuentos de neutrófilos con mejores respuestas en las anemias
aplásicas menos graves. El G-CSF tiene un mejor perfil de toxicidad que el GMCSF
La eritropoyetina 400 UI/kg 3 veces por semana combinada con G-CSF 400ug
diariamente han mejorado la eritropoyesis en anemias aplásicas no graves
Se pueden utilizar andrógenos ya que aumentan la producción de eritropoyetina y
estimulan la proliferación de progenitores eritroides y granulocíticos
Trasplante de médula ósea
1. El trasplante de médula ósea alogénica es el tratamiento de elección para
pacientes mas jóvenes de 40 años con anemia aplásica grave y un HLA
idéntico del donante hermano
2. Los pacientes entre 40 y 50 años con un donante hermano de HLAidéntico también pueden ser considerados para el trasplante pero hay un
aumento del riesgo enfermedad injerto contra huésped (EICH) y tienen una
mortalidad más alta
3. Los pacientes por encima de los 50 años no son considerados para el
trasplante alogenico de medula ósea, por la toxicidad asociada del
procedimiento
4. Los productos de transfusión sanguínea deben ser minimizados antes del
trasplante
5. El trasplante de medula ósea con éxito es curativo de la anemia aplásica
Tratamiento inmunosupresor
La inmunosupresion es el tratamiento de elección inicial en pacientes que están
por encima de los 40 años de edad. La globulina antitimocito (GAT) es el agente
mas efectivo por si sólo con tasa de respuesta del 40 al 70% . La combinación de
globulina antitimocito más ciclosporina es actualmente el régimen estándar para
las anemias aplásicas graves
En termino de dosis, los protocolos de GAT varían pero tienen un rango entre 10
a 20 mg/ Kg. diariamente durante 8 a 14 días hasta 40mg/Kg. durante 4 días. La
GTA se administra en infusión de 4 a 8 horas. La ciclosporina se administra en
una dosis total diaria de 12 mg/Kg. por vía oral dividida en 2 dosis durante 14
días
El tratamiento es continuo durante 6 meses.
Las respuestas son graduales con una mejora inicial de alrededor de 4 semanas
de terapia, el tiempo medio de respuesta es de 2 meses.
La recidiva se produce en un 35 %, la toxicidad del GAT incluye linfopenia,
neutropenia, trombocitopenia, fiebre, artralgia, exantema, infección
Las altas dosis de ciclosporina produce azoemia moderada, daño hepático,
hipertensión, hipertrofia de encías, síndrome neuropsiquiátrico e infección
22
CAPITULO 7
GENERALIDADES DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS
Estas anemias se caracterizan por la destrucción o remoción de la circulación de
los glóbulos rojos antes de que cumplan con su vida normal de 120 días. La
anemia surge cuando la formación de eritrocitos es incapaz de compensar la
destrucción exagerada.
La hemólisis puede ocurrir en la circulación, o en forma extravascular cuando los
glóbulos rojos son removidos en exceso por los macrófagos del hígado o del
bazo.
Si bien las características intrínsecas de la anemia hemolítica dependen de su
causa, se ha descrito un sindrome general de anemia hemolítica caracterizado
por:
1)
2)
3)
4)
5)
Síndrome anémico
Fiebre y escalofríos durante las crisis hemolíticas
Aumento en el número de reticulocitos circulantes
Aumento de la LDH (la enzima es muy abundante en los eritrocitos)
Disminución de la haptoblobina (se une a la hemoglobina libre para
facilitar su eliminación por el sistema fagocítico mononuclear)
6) Hemosiderina aumentada en la orina con hemoblobinuria con riesgo de
precipitación de hemoglobina en los túbulos renales y necrosis tubular
renal.
7) Ictericia flavínica con aumento de la bilirrubina indirecta
8) Esplenomegalia
9) Mayor incidencia de litiasis biliar por aumento del contenido de
bilirrubina de la bilis.
10) Ulceraciones en las piernas (comunes en la drepanocitosis)
11) Eritrocitos policromatofilos en el frotis
Las causas de anemia hemolítica son:
Intracorpusculares:
Por trastornos en la membrana del hematíe: esferocitosis, eliptocitosis
Por trastornos en las vías metabólicas del glóbulo rojo: déficit de glucosa 6
P deshidrogenasa, déficit de la vía de la glucolisis del glóbulo rojo
Por trastornos en la hemoglobina: talasemia y drepanocitosis y
hemoglobinopatias
Extracorpusculares
Por excesiva destrucción en el bazo
Por plasma hipotónico
Por excesiva sensibilidad al complemento
Por presencia de anticuerpos
Por fármacos
Por infecciones
Anemia microangiopática
23
CAPITULO 8
ANEMIA HEMOLITICA INTRACORPUSCULAR
Por defecto en la membrana del hematie
Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) es la causa más común de anemia hemolítica en
las personas de ascendencia europea, con un predominio de 1 en 5.000. Se
hereda en forma autosómica dominante en el 75% de casos.
Se caracteriza por anemia hemolítica de intensidad variable, esferocitos
hipercrómicos en el extendido de sangre periférica, incremento en la fragilidad
osmótica de los eritrocitos y una respuesta clínica favorable a la esplenectomía.
Los esferocitos son hematies microcíticos, sin palidez central.
Los eritrocitos son deficientes en espectrina lo que desestabiliza la bicapa lipídica
de la membrana, adquiriendo los hematíes por ello la típica forma esférica, lo que
provoca que la célula sea destruída prematuramente en el bazo. El grado de
deficiencia de la espectrina se correlaciona con la gravedad clínica del
padecimiento, con el grado de fragilidad osmótica y con la respuesta clínica a la
esplenectomía. El 50% de los pacientes tienen además déficit de ancirina en la
membrana del glóbulo rojo.
Los rasgos cardinales son anemia, ictericia, y esplenomegalia. La anemia es la
presentación más común (50% de casos); cada uno de los otros rasgos clínicos
puede estar presente al diagnóstico en 10% a 15% de casos. Aproximadamente
durante el curso de la enfermedad, 50% de pacientes desarrollan la ictericia, y
50% desarrollan un bazo palpable en el primer año de vida. En la adultez, el 95%
de pacientes habría desarrollado un bazo palpable.
Debido al recambio eritrocitario acelerado, los enfermos pueden desarrollar
litiasis biliar.
La infección por parvovirus y otros virus pueden inhibir la producción medular
eritroide lo que produce una crisis aplásica con anemia aguda muy intensa.
La concentración de hemoglobina corpuscular media aumenta en 50% de
pacientes pero la hemoglobina corpuscular media y el volumen corpuscular
medio normalmente es normal.
La prueba de diagnóstico definitiva es la prueba de fragilidad osmótica del
glóbulo rojo, ya que estos pacientes tendrán una fragilidad incrementada. La
prueba mide la fragilidad osmótica de los hematíes expuestos a soluciones
hipotónicas, las cuales provocan la entrada de agua en el hematíe. Los eritrocitos
de estos pacientes se lisan con menores niveles de hipotonía que los normales.
24
Otra prueba que se utiliza es la autolisis espontánea al incubar a los hematies
durante 48 horas, normalmente sólo se lisan el 4%, en estos pacientes se lisan el
10 al 15%.
Aproximadamente el 20% al 30% de pacientes con esferocitosis tienen
enfermedad leve y permanecen asintomáticos o sólo muy ligeramente u
ocasionalmente sintomáticos hasta la adultez, cuando ellos presentan las
complicaciones como los cálculos biliares. La historia puede revelar episodios de
ictericia con o sin el dolor del cuadrante superior derecho. La hemólisis puede
agravarse por el embarazo o puede ocurrir luego del ejercicio. Menos del 5% de
los pacientes tienen enfermedad severa.
Durante los primeros 6 años de vida, si el paciente ha compensado la anemia,
está creciendo bien, y puede realizar la mayoría de las actividades que realizan
sus pares, es prudente limitar la intervención a 1 mg/d de suplemento de ácido
fólico. Si la hemolisis es severa el tratamiento de elección es la esplenectomía. Si
deben ser colecistectomizados por cálculos biliares , se debe hacer
simultáneamente la esplenectomía ya que pueden sino formar nuevos cálculos
directamente en el hígado.
Eliptocitosis hereditaria
Es una enfermedad autosomica y dominante, ocurre un caso cada 5000
nacimientos. Tienen una deficiencia en una proteina de la membrana del glóbulo
rojo que estabiliza la unión entre la espectrina y el citoesqueleto de actina del
glóbulo rojo. La mayoría tienen hemólisis leve, sólo 10% tienen hemólisis severa.
Tienen gran esplenomegalia y se tratan con esplenectomía.
Piropoiquilocitosis hereditaria
Son pacientes con eliptocitosis que además sufren lisis en sus hematies cuando
los mismos son expuestos a temperatura de 44ºC, normalmente los hematies se
lisan a 49ºC. Se debe a déficit de espectrina y a un trastorno de su ensamblaje,
el tratamiento es la esplenectomía.
Deficiencia en las vías metabólicas del glóbulo rojo
Deficiencia de Glucosa -6- fosfato deshidrogenasa
Es un defecto hereditario enzimático más común en pacientes de raza negra,
esta enzima es necesaria para la producción de glutation que defiende al glóbulo
rojo y a la hemoglobina del daño oxidativo. Es una enfermedad ligada al
cromosoma X, que afecta predominantemente a varones. Es más común en la
zona del Mediterráneo, Oriente Medio, China y Cerdeña.
Cuando la hemoglobina sufre daño oxidativo se desnaturaliza y precipita en el
interior de los glóbulos rojos formando los llamados cuerpos de Heinz. Cuando
dichos glóbulos pasan por el bazo, los cuerpos de Heinz son removidos y los
eritrocitos ofrecen un aspecto de hematies “mordidos”, y sufren ulteriormente
25
destrucción tanto intravascular como extravascular. Los glóbulos rojos más
antiguos tienen mayor susceptibilidad a la destrucción.
Los pacientes que sufren esta enfermedad sólo tienen anemia ante situaciones
clínicas determinadas que aumenten su riesgo oxidativo (infecciones virales y
bacterianas) y ante la ingesta de determinados fármacos como : azul de metileno,
el ácido nalidíxico, la nitrofurantoína, las sulfas, fármacos antimalaria, quinina y
quinidina, AINEs. La ingesta de habas puede precipitar las crisis hemoliticas, se
denomina a este cuadro favismo. Ello se debe a la riqueza en oxidantes que
tienen las habas. La acidosis metabólica puede también desencadenar cuadros
hemoliticos.
Pueden presentar crisis hemoliticas severas, pero lo normal es la resolución
espontánea de los síntomas de la crisis.
Las personas que padecen la deficiencia de G-6-PD deben evitar estrictamente la
exposición a los factores que pueden precipitar un episodio de agudización,
especialmente aquellos medicamentos que se sabe producen reacciones de
oxidación. Existe un ensayo químico que mide la actividad de la enzima, pero
debe efectuarse fuera de las crisis.
Defectos de la via de Embden-Meyerhof (via de la glucólisis)
Son muy raros, se han descrito por déficit de la piruvato quinasa, y la hexocinasa
se heredan en forma recesiva. Los pacientes con hemólisis intensa suelen
consultar en la primera infancia por anemia, ictericia y esplenomegalia. Cuando
hay déficit de piruvatoquinasa en sangre periférica se ven eritrocitos de formas
abigarradas, incluso espiculados. La fragilidad osmótica suele ser normal. Ante
una hemolisis intensa debe indicarse acido folico (1 mg/dia). Puede ser necesaria
la transfusión de sangre durante una crisis. Los pacientes con déficit de PK
mejoran a veces con la esplenectomía.
Hemoglobinopatias
Talasemia
Es una enfermedad genética en la cual está alterada la síntesis de la globina que
forma parte de la hemoglobina. Se distinguen dos tipos, alfa y beta talasemia.
Alfa talasemia: el gen que codifica la cadena alfa está ubicado en el cromosoma
16. Hay cuatro loci genéticos que codifican la proteína. Los pacientes que
presentan afectación de los 4 loci, tienen la forma homocigota más grave,
mueren in utero o poco después de nacer por la carencia de hemoglobina fetal
normal. Los pacientes que tienen afectación de 3 de los 4 loci, tienen una
enfermedad llamada hemoglobinopatía H con anemia microcítica hipocrómica,
hematies en diana o target cells, y cuerpos de Heinz, con anemia hemolítica y
gran esplenomegalia. Si están afectados dos loci, hay una leve anemia
hipocrómica y microcítica. Si sólo está afectado un loci el paciente está
asintomático pero es portador silente de la enfermedad.
26
Beta talasemia: los genes de la cadena Beta de la hemoglobina se ubican en el
cromosoma 11. Hay en cada persona dos loci que pueden estar alterados.
Cuando sólo se afecta un loci, se dice que el paciente tiene una talasemia minor
o anemia del Mediterraneo. Es común en descendientes de habitantes de la
cuenca del Mediterráneo (italianos del Sur de Italia, griegos, catalanes, etc).
Tienen una anemia crónica con una disminución de tres puntos en los niveles de
hemoglobina, es una anemia microcítica. Esta anemia es común en Argentina
Cuando se afectan ambos loci ocurre la talasemia mayor o enfermedad de
Cooley. Tienen anemias severas desde la infancia. Presentan deformidades
craneales por expansión del espacio medular por los intentos medulares de
compensar la severa hemólisis. Tienen hepato y esplenomegalia. La piel tiene un
color cobrizo por la ictericia y por depósitos incrementados de melanina. Tienen
una facies “de ardilla”. Sobreviven gracias a permanentes transfusiones
sanguíneas y requieren el uso de quelantes del hierro ya que sino desarrollan
una hemocromatosis secundaria. Se utiliza como quelante oral un nuevo fármaco
llamado Deferasirox 20 mg/kg, que se toma una vez al día. Mueren alrededor de
los 20 a 30 años. Se puede efectuar transplante de médula ósea para curar la
afección.
Drepanocitosis
Es una anemia hemolítica más común en pacientes de raza negra. Tienen una
mutación puntual en el 6to aminoácido de la cadena beta de la globina, donde en
vez de tener valina tienen ácido glutámico. Estos hematíes sufren ante
determinadas condiciones una deformación con forma de hoz (anemia
falciforme), con crisis hemolíticas.
Los hematies falciformes tienen además la tendencia a agregarse y obstruir los
vasos sanguíneos de pequeño calibre. Ello produce: ulceraciones en las piernas,
priapismo, infarto pulmonar, desprendimiento de retina, necrosis de la papila
renal, infarto esplénico, accidentes cerebrovasculares, infartos óseos muy
dolorosos, sindrome torácico agudo con fiebre, infiltrados pulmonares y dolor
torácico. A nivel renal suelen presentar tubulopatías con defecto para concentrar
la orina y hematuria, hay insuficiencia renal en el 15% de los casos.
Las crisis de hemólisis pueden ser desencadenadas por infecciones, fiebre,
deshidratación, e hipoxemia. Por los sucesivos infartos del bazo presentan
aesplenia funcional y suelen tener frecuentes infecciones por gérmenes
encapsulados y mayor incidencia de osteomielitis por Salmonella.
Suelen morir entre los 35 a los 50 años, dependiendo de su gravedad. Se los
trata con hidroxiurea, esta droga provoca un aumento de la hemoglobina fetal del
4% al 15%, lo que disminuye la severidad de los episodios hemolíticos y los
cuadros de severo dolor. Se han utilizado con igual fin, compuestos de butirato.
Se recomiendan evaluaciones oftalmologicas anuales ya que tienen alta
incidencia de retinopatía proliferativa que puede provocar desprendimiento de
retina y es prevenible con láser.
27
Se aconseja vacunarlos contra el Neumococo, anualmente contra la gripe y
contra la hepatitis B.
Otras hemoglobinopatías
Se han descrito otras hemoglobinas anormales como la hemoglobina C, la
hemoglobina E, las hemoglobinas inestables y las hemoglobinas con afinidad
anormal por el oxígeno
Para precisar que tipo de hemoglobinopatía tiene el paciente se debe efectuar
electroforesis de la hemoglobina. Su manejo es resorte del hematólogo
especializado.
28
CAPITULO 9
ANEMIAS HEMOLITICAS EXTRACORPUSCULARES
Por hiperesplenismo en pacientes con esplenomegalia: normalmente el
bazo se encarga de la destrucción de los hematíes viejos, pero en los pacientes
con esplenomegalia está función puede estar exacerbada destruyéndose parte
de los hematíes normales, y se suele asociar a leucopenia y plaquetopenia.
Por lisis de los glóbulos rojos por plasma hipotónico: ha sido descrita
en pacientes que recibieron por error agua destilada intravenosa y en pacientes
en postoperatorios de vejiga o próstata en los que se efectuó lavado vesical con
agua destilada y el agua fue captada por los capilares dañados en la cirugía.
Por infección del hematíe: En el paludismo, la infección del glóbulo rojo
provoca alteraciones de su membrana celular lo que genera un secuestro
esplénico incrementado. Puede haber también crisis hemolíticas intravasculares
sobre todo en la infección por P. falciparum con hemoglobinuria masiva. Se hace
el diagnóstico buscando el Plasmodio en un extendido grueso de sangre.
La Babesia microti y la Babesi divergens (son protozoos transmitidos por
garrapatas) y la Bartonella baciliformes puede producir infección de los glóbulos
rojos y destrucción intravascular.
El Clostridium perfringens en infecciones abdominales o en aborto séptico fabrica
hemolisinas alfa que pueden provocar cuadros hemolíticos muy severos, es una
fosfolipasa que daña la membrana del hematíe.
Anemia hemolítica secundaria a fármacos:
Se puede producir por tres motivos fisiopatológicos
a) por adsorción firme del fármaco sobre la superficie eritrocitaria, lo que luego
estimula la producción de anticuerpos tipo IgG con destrucción incrementada de
dichos hematíes en el bazo. El ejemplo típico es la penicilina y los beta
lactámicos, el cisplatino, la eritromisina.
b) por formación de inmunocomplejos entre el fármaco y el anticuerpo, luego el
anticuerpo tipo IgM se fija al hematie y se produce la activación del complemento
provocando la lisis del hematie (ácido nalidíxico, cefotaxime, clorpromazina,
clorpropamida, dipirona, estreptomicina, hidralazina, hidroclorotiazida, insulina,
isoniacida, melfalán, metrotexate, sulfas, quinina y quinidina, tetraciclina,
fluoruracilo, sulindac)
c) por formación de autoanticuerpos tipo IgG: el ejemplo típico es la alfa metildopa, la l-dopa, la procainamida, el ácido mefenámico, el ibuprofeno, el
diclofenac y el interferón alfa.
Anemia hemolítica por anticuerpos
Anemia hemolítica por anticuerpos calientes: Son inmunoglobulinas que
a 37ºC inducen hemólisis. En la mayoría de los casos son IgG, más raramente
29
IgA o IgM. Hay casos idiopáticos pero el 50% de los pacientes tienen alguna
enfermedad predisponente como ser 1) Lupus eritematoso sistémico 2)
Enfermedades autoinmunes 3) Linfomas 4) Leucemia linfática crónica 5) tumor y
quiste de ovario 6) Mieloma múltiple 7) Macroglobulinemia de Waldenström.
Tienen esplenomegalia. Si se acompaña de una trombocitopenia inmune se
habla de sindrome de Evans. En los casos asociados a tumores, puede preceder
a la aparición del cuadro tumoral. La prueba de Coombs directa e indirecta es
positiva en estos pacientes (pero en 5 al 10% de los casos puede ser negativa).
Son más comunes en mujeres, en la mayoría de los casos tienen hemolisis leves
pero pueden ocurrir casos muy severos con hemolisis masiva, shock, falla renal y
muerte.
Las anemias hemolíticas por anticuerpos se tratan con corticosteroides, los casos
refractarios requeiren esplenectomía, administración de gamma globulina
intravenosa, plasmaféresis e inmunosupresores. El uso de transfusiones
sanguíneas requiere cuidados especiales ya que pueden precipitar nuevas crisis
hemoliticas y deben ser indicadas por especialista en hemoterapia. Está en
experimentación el tratamiento con rituximab 375 mg/m2 intravenoso por
semana, hasta 4 dosis.
Anemia hemolítica por anticuerpos fríos: son crioaglutininas, suelen ser Ig
M (se han descrito por Ig A y rara vez por IgG) que fijan complemento en la
superficie del hematie. La hemólisis se produce entre 0 a 4 ºC Las causas
habituales son 1) virus, sobre todo Epstein Barr, parotiditis, citomegalovirus y
sarampión 2) Micoplasma pneumoniae 3) leucemias linfoides, linfomas 4) sífilis 5)
crioglobulinemias 6) Gammapatia monoclonal de significado incierto.. Los
pacientes suelen tener acrocianosis de orejas, nariz y dedos. Pueden tener crisis
de escalofríos con fiebre dolor lumbar, cefalea y presentar hemoglobinuria. Los
pacientes no pueden nadar en el mar ni en piletas de agua fria y deben
protegerse de la exposición al frío (gorros, orejeras, guantes). Se tratan con
corticosteroides e inmunosupresores (azatioprina). Pueden requerir a veces
esplenectomía y se está experimentado con el rituximab. En casos graves
pueden requerir plasmaferesis para retirar el anticuerpo IgM responsable.
Hemoglobinuria paroxística al frio: son pacientes en los cuales se producen
crisis reiteradas de hemoglobinuria por IgG, que se activan ante la exposición al
frio. Tienen crisis de escalofríos con dolor lumbar. La prueba de Coombs suele
ser positiva. Las causas son la sifilis terciaria, el sarampión y la parotiditis. Se
trata con corticoides o inmunosupresores.
Hemoglobinuria paroxística nocturna
Es una enfermedad de adultos jóvenes, en la cual aparece un clón de células
madre de la hematopoyesis susceptible a una lesión de la membrana mediada
por el complemento.
Estos pacientes presentan un aumento de la sensibilidad de hematíes,
granulocitos y plaquetas a la fracción C3 del complemento junto con un déficit de
inhibidores de las fracciones activadas del complemento. Presentan anemia,
plaquetopenia y granulocitopenia. Sólo el 25% tienen hemoglobinuria con dolor
lumbar o abdominal difuso.
La enfermedad predispone a episodios trombóticos portales, suprahepáticos o en
las venas cerebrales quizás por una modificación plaquetaria inducida por el
30
complemento. Puede producir púrpura. En el laboratorio se constata
hemosiderinuria, y anemia normocrómica y normocítica.
El diagnóstico se confirma con la prueba de Ham (hemólisis en medio ácido), la
prueba de lisis en un medio con sacarosa (muy sensible pero poco específica) y
la disminución de la acetilcolinesterasa eritrocitaria. En el frotis se detectan dos
poblaciones de hematies, siendo la población patológica de hematies más
pequeños y sin centro pálido.
El pronóstico es variable. La mayoría de los enfermos presenta crisis hemolíticas
secundarias a infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Se aconseja no
administrar hierro ya que aumenta la hemólisis. Se han usado glucocorticoides en
días alternos con resultado variable. Un 5% de los pacientes evolucionan a
leucemia aguda. Pueden sufrir periodos de aplasia medular que duran semanas
a meses, y aún pueden evolucionar a la mielodisplasia, a la mielofibrosis o a
otros trastornos mieloproliferativos.
Los episodios se tratan con 15 a 30 mg de prednisona dia por medio, se aconseja
anticoagular con heparina y luego con dicumarinicos. Los periodos de aplasia se
tratan como si fuera una aplasia medular. En casos severos se puede recurrir al
transplante medular.
Anemia por acantocitos (sindrome de Zieve):
Es una anemia hemolítica presente en pacientes con hepatopatía grave en
general cirrosis avanzada (5% de los casos). Hay anemia con un hematocrito
entre 16 al 28%. El tiempo de Quick está muy prolongado. La supervivencia de
los hematies está reducida a 6 días, la destrucción se produce en el bazo con
esplenomegalia importante. Los hematíes tienen forma espiculada irregular
(hematíes con forma de espuela o spur cells) con reticulocitos del 5 al 15%. La
membrana de dichos eritrocitos tiene un exceso de colesterol lo que provoca
rigidez del glóbulo rojo y una mayor destrucción en el bazo. La ingesta
abundante y aguda de alcohol desencadena un hígado graso con aumento de los
triglicéridos y crisis hemolíticas agudas (sindrome de Zieve). Como suelen ser
pacientes muy graves por su afección hepática, se suele no tratarlos.
Anemia hemolítica por hipofosfatemia: se produce en hipofosfatemia grave
con niveles de fosforo menores de 1 mg/dl. Los glóbulos rojos por carencia de
ATP, pierden su capacidad de deformación y son destruídos en el bazo.
Anemia hemolitica por intoxicaciones: ha sido descrita en intoxicados con gas
de arsénico, cobre (anemia de la enfermedad de Wilson), anilinas, formaldehído,
nitrito de amilo, azul de metileno. Los venenos de serpiente y arañas pueden
producir anemia hemolítica.
Anemia hemolítica del quemado: se produce por la lisis de los eritrocitos por el
calor excesivo.
Anemia microangiopática
Es una variante de anemia hemolítica en la cual se produce la destrucción de los
glóbulos rojos en la microcirculación con fragmentación de los hematíes y
aparición de esquistocitos en el frotis sanguíneo. Puede producirse por
a) destrucción por impacto externo (karatekas, corredores de maratón y músicos
percusionistas que tocan tambores con las manos.
31
b) por destrucción contra prótesis vasculares (prótesis valvulares, shunt
transyugular intrahepático)
c) por enfermedad del endotelio (Púrpura trombótica trombocitopénica,
sindrome urémico hemolítico, hipertensión maligna, eclampsia, coagulación
intravascular diseminada, rechazo de transplante renal, crisis renal
esclerodérmica, hemangioma cavernoso gigante).
32
CAPITULO 10
OTRAS CAUSAS DE ANEMIA
ANEMIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL
Se produce por déficit de eritropoyetina que es una hormona producida en el
riñón que estimula la eritropoyesis. En la insuficiencia renal aguda suele tardar
entre 12 a 15 días en instaurarse. En la insuficiencia renal crónica aparece
cuando el síndrome urémico se hace severo con uremias superiores a 80 mg/dl y
creatininemias de 3 mg% o mayores. Es normocítica y normocrómica y se
estabiliza en cifras de hematocrito alrededor del 23%. Se corrige con la
administración de eritropoyetina a una dosis de 50 a 150 U/kg tres veces por
semana.
ANEMIA DE CAUSA ENDOCRINA
El hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal crónica, el panhipopituitarismo, el
déficit de hormona de crecimiento y el déficit de testosterona suele producir
anemia. Se corrige con la administración de las hormonas faltantes.
Se ha descrito además una anemia asociada al hiperparotiroidismo de causa
poco clara.
ANEMIA POR PÉRDIDA AGUDA DE SANGRE
Cuando se produce un sangrado agudo, el descenso del hematocrito tarda
algunas horas en manifestarse, ya que al principio se pierde tanto sangre como
plasma. Sólo cuando se reponen líquidos (suero fisiológico) se hace ostensible la
pérdida.
Estos pacientes tienen leucocitosis de alrededor de 20000 blancos por mm3, con
formas inmaduras circulantes como metamielocitos y mielocitos. Ello se produce
por el stress, la liberación de adrenalina y la disminución de los leucocitos
adheridos a los endotelios. Hay además un pasaje incrementado de leucocitos
inmaduros desde la médula ósea.
Estos pacientes tienen trombocitosis con plaquetas que pueden llegar a 1000000
por mm3.
Si se produce la organización de un hematoma, ello provoca un aumento de la
bilirrubina indirecta con ictericia y disminución de la haptoglobina. En los días que
siguen a la hemorragia habrá un aumento de los reticulocitos que pueden llegar
hasta el 20%.
ANEMIA MIELOTÍSICA
Se produce por la infiltración de la médula ósea con tumores, fibrosis,
granulomas, depósitos anormales de lípidos u osteopetrosis.
Los tumores que con más frecuencia invaden la médula son el cáncer de mama,
estómago, próstata, pulmón, riñón, y tiroides.
La enfermedad granulomatosa que más frecuentemente la produce es la
tuberculosis (la punción de médula y su cultivo es muy útil para su detección,
sobre todo en las formas miliares)
La mielofibrosis es una enfermedad idiopática, en la que se produce una fibrosis
masiva y progresiva de la médula ósea, lo que obliga a que ocurra la
hematopoyesis fuera de la médula ósea (en hígado y bazo por ejemplo).
33
La enfermedad de Gaucher y de Niemann Pick producen acumulaciones severas
de lípidos a nivel medular afectando la hematopoyesis.
Estos pacientes presentan:
a) Anemia normocrómica y normocítica
b) Hematíes con forma de lágrima
c) Hematíes fragmentados con punteado basofilo
d) Precursores eritroides nucleados en la circulación
e) Disminución de los reticulocitos respecto del grado de anemia
f) Presencia de precursores inmaduros de los leucocitos circulantes
g) Presencia de leucoeritroblastos (glóbulos blancos con eritrocitos en su
interior)
h) Hepatoesplenomegalia por hematopoyesis extramedular
i) La punción de médula ósea es dificultosa y seca en caso de fibrosis
j) Se confirma con la biopsia de médula ósea.
ANEMIAS SIDEROBLÁSTICAS
Estas anemias se producen por la síntesis defectuosa del grupo hemo, debido a
la presencia de trastornos adquiridos en la vía de las porfirinas. Tienen aumento
de la ferremia y de la ferritina y de la saturación de la transferrina. En la medula
ósea existe una hiperplasia eritroide; los eritroblastos tienen mitocondrias
paranucleares cargadas de Fe++ (sideroblastos en anillo).
Una clave importante indicativa de la síntesis defectuosa del grupo Hem en la
sangre periférica es la presencia de hematíes en diana con punteado
policromatófilo.
Las causas que la producen son:
1234-
Sindromes mielodisplásicos (Ver apartado respectivo)
Intoxicación con plomo
Déficit de vitamina B 6
Alcoholismo.
El déficit de vitamina B6 (fosfato de piridoxal) impide la correcta síntesis del grupo
hemo, se la observa en pacientes que consumen isoniacida, ya que interfiere con
la acción de la vitamina.
El alcoholismo interfiere con el metabolismo de la piridoxina, siendo dicho
metabolismo esencial para poder sintetizar adecuadamente el grupo hemo.
ANEMIAS PRODUCIDAS POR DÉFICIT NUTRICIONAL
1- Anemia de la desnutrición proteica: es una anemia normocítica y
normocrómica con poiquilocitosis y con anisocitosis, la médula ósea tiene
disminución de los precursores eritroides. Mejora con la ingesta de proteínas.
2- Anemia por déficit de vitamina A: es una anemia microcítica e hipocrómica
con anisocitosis y poiquilocitosis. No responde al hierro y tiene depósitos de
hierro medulares aumentados. Mejora con la administración de la vitamina.
3- Anemia por déficit de vitamina C es una anemia macrocítica, normocitica o
microcítica, y puede ser normo, hipo o hipercrómica. En 10% de los casos
puede haber cambios megaloblásticos en la médula ósea. La falta de
34
vitamina C disminuye la absorción de hierro, e inhibe la formación de
tetrahidrofolato. Además hay alteraciones en los mecanismos de defensa
antioxidantes.
4- Anemia por déficit de cobre: produce una anemia microcítica con
disminución de la ferremia, neutropenia y disminución de los precursores
eritroides de la médula ósea. No responde al hierro.
5- Anemia del by pass gastro duodenal: se usa para el tratamiento de la
obesidad mórbida, produce anemia ferropénica y por déficit de vitamina B12.
35
CAPITULO 11
ERITROPOYETINA
La eritropoyetina es un factor estimulante de colonias que naturalmente es
sintetizado por las células peritubulares de la corteza renal (y en una
pequeña cantidad por el hígado en los hepatocitos perivenosos). Se
sintetiza como un precursar de 193 aminoácidos, que es luego secretado,
previa pérdida de 23 aminoácidos y pasar por un proceso de glicosilado,
que prolonga su vida media en la circulación. El gen de la eritropoyetina es
activado por la anemia y por la hipoxia.
La eritropoyetina estimula a la célula progenitora comisionada de la serie
roja para aumentar la producción de eritrocitos, uniéndose a una proteína
ubicada en la membrana de dicha célula que actúa como su receptor.
Provocaría un retardo de la apoptosis celular programada de esta célula
progenitora. Su forma sintética, que se usa en terapéutica es la
eritropoyetina alfa recombinante.
Farmacocinética de la eritropoyetina
La droga puede usarse por vía intravenosa o subcutánea. La dosis usual es
de 50 a 100 U/kg, 3 veces por semana. Los niveles séricos en adultos son
de 5 picomol/l. Si se registra un aumento del hematocrito mayor del 4% en
dos semanas se aconseja disminuir la dosis. Cuando el hematocrito supera
el 30% la sosis debe disminuirse. La respuesta a la medicación tarda de
dos a seis semanas. Si luego de dos meses de su utilización, no se obtiene
la respuesta esperada se puede aumentar la dosis a 25 U/kg. Para que
haya buena respuesta deben existir en el organismo buenos depósitos de
hierro, fólico y vitamina B 12.
Indicaciones médicas para su uso
Las principales indicaciones médicas para su utilización comprenden:
a) En el tratamiento de la anemia de la insuficiencia renal crónica. Se utiliza
en estos casos a una dosis habitual de 75 U/kg tres veces por semana.
Puede utilizarse aunque el paciente no esté en tratamiento dialítico.
b) En el tratamiento de la anemia producida por el AZT en los pacientes
con SIDA (sólo responden si tienen niveles bajos de eritropoyetina).
c) Para mejorar las anemias postquimioterapia y disminuir la necesidad de
efectuar transfusiones.
d) En pacientes con anemias severas que se niegan a ser transfundidos
por convicciones religiosas
e) En el tratamiento de la anemia del prematuro
f) En el tratamiento de la anemia del paciente con cáncer, se ha detectado
respuesta en el 60% de los tratados.
g) Se ha utilizado en las anemias de la artritis reumatoidea y en la anemia
aplásica.
Efectos adversos de la eritropoyetina
La droga produce:
a) Reacción local en el sitio de aplicación y artralgias
b) Aumento de la viscosidad sanguínea con mayor tendencia a ocluir filtros
de diálisis y accesos vasculares en los pacientes renales crónicos.
36
c) Hipertensión arterial: los factores que potencian su aparición son el a) el
uso de dosis elevadas por vía intravenosa b) la hipertensión arterial
preexistente c) el rápido aumento del hematocrito d) la presencia de los
riñones nativos del paciente y e) la juventud. La hipertensión se
produciría por aumento de la viscosidad, por pérdida de la vasodilatación
secundaria a la hipoxia, por activación del sistema renina angiotensina
aldosterona y aumento de las catecolaminas circulantes, y por un efecto
vascular directo aumentando la captación de calcio por la pared vascular
muscular.
d) Convulsiones (raro)
Eritropoyetina
Hemax ® 1000 UI- 3000- 4000- 10000 UI amp
Eritrogen ® 2000- 4000- 10000 UI amp
37
CAPITULO 12
EL PACIENTE CON POLIGLOBULIA
Se trata de pacientes que se presentan con franca eritrosis facial y cutánea con
niveles elevados de hemoglobina y de hematocrito con recuentos muy elevados
de glóbulos rojos. Se puede producir por las siguientes causas:
a) Pacientes que viven en alturas elevadas: la hipoxemia de la altura
estimula la mayor producción de eritropoyetina.
b) Pacientes con EPOC sólo si presentan hipoxemia severa, por
estimulación de la producción de eritropoyetina.
c) Pacientes con fibrosis pulmonar, apnea del sueño y síndrome de
Pickwick
d) Cortocircuitos cardíacos de derecha a izquierda
e) Hemoglobinopatías con alta afinidad por el oxígeno, en particular la
metahemoglobinemia (por nitratos) y la sulfohemoglobinemia.
f) En fumadores por exceso de carboxihemoglobina
g) Pacientes con cáncer de riñón por excesiva producción tumoral de
eritropoyetina.
h) Enfermedad renal por producción aumentada de eritropoyetina:
quiste renal, hidronefrosis, síndrome de Bartter.
i) Cáncer de útero, cáncer hepático y hemangioblastoma cerebeloso
como sindrome paraneoplásico.
j) Leiomiomas y fibromas uterinos, adenoma suprarrenal.
k) Poliglobulia del stress: es llamada sindrome de Gainsbock, se
presenta durante algunas semanas en pacientes con situaciones
vitales stressantes.
l) Disminución congénita del 2,3 DPG del eritrocito
m) Sindrome de Cushing.
n) Administración de andrógenos
o) Infección por HIV
p) Policitemia vera
q) Hipereritropoyetinemia esencial
POLICITEMIA VERA
Esta entidad forma parte de los sindromes mieloproliferativos en los que se
incluye a la leucemia mieloide crónica, la mielofibrosis y la trombocitosis esencial.
Se caracteriza por la proliferación clonal de células de la progenie roja con un
aumento desusado del número de hematies circulantes. Su sintomatología está
dada por la remora circulatoria impuesta por el excesivo número de eritrocitos.
La enfermedad es levemente más frecuente en hombres que en mujeres y su
edad de aparición es entre los 50 y 60 años.
Cuadro clínico
Son pacientes que se presentan a la consulta con una facies eritrósica o
eritrocianótica sobre todo en nariz, manos y orejas. Suelen presentar
hepatoesplenomegalia. Los pacientes tienen hiperhistaminemia y ello les provoca
una incidencia aumentada de úlcera péptica (presente en 20% de los casos) y
38
prurito junto con prurito acuagénico después de bañarse. La liberación
incrementada de histamina proviene de los basófilos que están aumentados en la
circulación.
Suelen presentar por rémora circulatoria cefaleas, acúfenos, vértigo, visión
borrosa, fotofobia, irritabilidad y torpeza intelectual. A nivel ocular suelen tener
quemosis conjuntival y en el fondo de ojo se observan venas tortuosas e
ingurgitadas con hemorragias y trombosis. Se han descrito infartos de bazo y
riñón y episodios oclusivos de las arterias mesentéricas, retinianas, cerebrales
con accidente cerebrovascular isquémico transitorio o definitivo y trombosis de la
suprahepática con sindrome de Budd Chiari. Pueden presentar trombosis de la
vena porta. Un porcentaje significativo de pacientes presentan hipertensión
arterial y pueden tener hemorragias bucales, gastrointestinales y cerebrales.
Laboratorio
Suelen tener una notoria elevación de los glóbulos rojos que pueden superar
incluso los 7000000 por mm3. La hemoglobina está muy elevada pudiendo
superar los 18 g/l. El hematocrito puede llegar a 55 o 60%. Suelen tener
leucocitosis de hasta 20000 glóbulos blancos con basofilia y eosinofilia. Las
plaquetas suelen estar aumentadas. La eritrosedimentación es muy baja de 1 a 2
mm en la primera hora. Pueden tener hiperbilirrubinemia indirecta. La punción de
médula ósea revela una médula hipercelular con abundantes nidos rojos. La
vitamina B12 y la transcobalamina tipo III están aumentadas en la circulación.
Los niveles de eritropoyetina en sangre son normales o disminuidos.
Criterios diagnósticos
A- Criterios mayores
1- Aumento de la masa globular total medida con radioisótopos, mayor de 36
ml/kg en el varón o de 32 ml/kg en la mujer.
2- Saturación de la hemoglobina mayor de 92%
3- Esplenomegalia
B- Criterios menores
1- Trombocitosis mayor de 400000
2- Leucocitosis mayor de 12000
3- Aumento de la fosfatasa alcalina intraleucocitaria
4- Vitamina B12 aumentada y transcobalamina tipo III aumentada.
Con tres criterios mayores o dos mayores y un menor se hace diagnóstico.
Complicaciones
1- Trombosis y tromboembolismo pulmonar, accidente cerebrovascular
2- Eritromelalgia
3- Enfermedad ulcero péptica por el exceso de histamina
4- MIelofibrosis
5- Hemorragias en 25% de los casos
6- Leucemia aguda mieloide
Clasificación pronóstica
39
De bajo riesgo: son pacientes menores de 60 años, sin trombocitosis, y con
menos de 150000 plaquetas por mm3.
De riesgo intermedio: son menores de 60 años, sin trombocitosis con plaquetas
por encima de 150000 por mm·.
De alto riesgo: son mayores de 60 años con historia positiva de trombosis.







Tratamiento
El tratamiento comienza con sangrías cada semana o dos veces por semana
hasta llevar el hematocrito a 47% aproximadamente, y luego de mantenimiento.
Este tratamiento único brinda una sobreviva de 12 años aproximadamente. Con
este tratamiento a partir de los 3 años suele aumentar los procesos trombóticos.
Tratamiento con hidroxiurea
Tratamiento con interferón alfa reduce la mieloproliferación, mejora el prurito y la
esplenomegalia. Pero su costo es alto y tiene efectos adversos molestos.
Tratamiento con fósforo 32, 2,3 mCu/m2 intravenoso. Puede inducir la aparición
de leucemias en 10 al 20% de los casos
Citostáticos: se ha usado sobre todo clorambucilo, melfalán y busulfán.
Se debe agregar allopurinol para evitar un sindrome de lisis tumoral.
Se está investigando la conveniencia de agregar aspirina en dosis bajas 40 mg
por dia para disminuir el riesgo de trombosis.
40
CAPITULO 13
EL PACIENTE CON TRASTORNO
DE LOS GLOBULOS BLANCOS
El recuento normal de leucocitos es de 5000 a 10000 por mm3. La fórmula
leucocitaria normal tiene un 65% de neutrófilos, 25% de linfocitos , 8 a 10% de
monocitos, 1 a 3% de eosinófilos y 0 a 1 % de basófilos. Los neutrófilos
inmaduros circulantes son llamados “en cayado” y su número normal no debe
superar el 1%. Cuando dicho número es superado se afirma que la fórmula
leucocitaria se ha desviado “hacia la izquierda”, y ello es común en los procesos
infecciosos.
Leucocitosis
Se la define como un recuento de leucocitos mayor de 10000 por mm3. El
número general de leucocitos puede aumentar a expensas de los neutrófilos o a
expensas de los linfocitos. La causa más común son las infecciones bacterianas
que provocan neutrofilia o las virales que provocan linfocitosis. Otras causas de
aumento global pueden ser las enfermedades inflamatorias, el uso de
corticosteroides, el stress y las drogas adrenérgicas, la acidosis metabólica,
asociado a tumores malignos, el infarto agudo de miocardio, los sindromes
mieloproliferativos, las leucemias y la mononucleosis infecciosa.
Leucopenia y neutropenia
Se la define como un número de leucocitos menor de 5000. Puede ser a
expensas de los linfocitos, como se la observa en el SIDA, pero lo habitual es
que se produzca debido a la disminución de los neutrófilos. Dicho estado se
conoce como agranulocitosis o neutropenia. La susceptibilidad a las infecciones
bacterianas aumenta notoriamente cuando el recuento de neutrófilos es menor a
1000/mm3 y cuando es menor de 500/mm3 se habla de neutropenia absoluta y el
riesgo de infección es muy alto con riesgo de muerte por sepsis. Es muy común
que los pacientes neutropénicos se presenten con lesiones necróticas en la boca,
dolor de garganta y fiebre. Ello obliga al aislamiento del paciente, la
administración de coberturas antibióticas por via intravenosa amplias y la
administración de factores estimulantes de colonias para tratar de estimular la
producción de células blancas para que el paciente salga de la neutropenia.
Las causas más comunes de neutropenia son:
Secundaria a drogas (cloramfenicol, metimazol, propiltiuracilo, dipirona,
meprobamato, sulfas, citostáticos)
Aplasia medular
Neutropenia cíclica
Sindrome de Chediak-Higashi
Mielofibrosis
Déficit de fólico y de vitamina B12
Tuberculosis, fiebre tifoidea, brucelosis, tularemia
Sindrome de Felty, hiperesplenismo
Neutropenia autoinmune (LES, AR, Sjögren, Linfoma, hepatitis crónica,
Crohn)
Neutropenia hereditaria
41
Sepsis
Enfermedad de Kawasaki
Hiperesplenismo
Anemia megaloblástica
Neutrofilia
Es un aumento del porcentaje normal de neutrófilos por encima del 65% de la
fórmula leucocitaria. Cuando es muy intensa se la conoce como reacción
leucemoide. Sus causas se pueden dividir en.
Agudas: anestesia, cirugía, frio, calor, ejercicio, dolor, convulsiones, stress,
infecciones, gota, infarto, shock eléctrico, quemaduras, drogas adrenérgicas,
glucocorticoides, sepsis.
Crónicas: infecciones, inflamaciones crónicas, vasculitis, gota, nefritis,
pancreatitis, fiebre reumática, artritis reumatodea, síndrome de Sweet, tiroiditis,
cánceres
Otras causas: uso de litio, eclampsia, tormenta tiroidea, aesplenia, hemorragia
crónica, síndrome de Down.
Defectos cualitativos de los neutrófilos
Se los sospecha en pacientes con infecciones recurrentes o persistentes que no
tienen neutropenia ni defecto en las inmunoglobulinas. Pueden deberse a la
presencia de gránulos neutrofílicos anormales, aumento o disminución de la
segmentación neutrofílica normal, trastornos de la adherencia a los vasos,
trastornos en la agregación, trastornos en la motilidad o en la opsonización,
trastornos en la fagocitosis y en la degranulación. Se los deriva para ser
estudiados por hematólogos en centros de alta complejidad.
a) Desordenes de la función fagocítica
---- Sindrome hipergamma E: tienen una disminución anormal de la motilidad
de los neutrófilos, con frecuentes infecciones pulmonares e infecciones en la
piel con rash papular y pruriginoso por E. aureus. Producen abscesos fríos
sin inflamación. La IgE está muy elevada por encima de 2500 UI/ml
--Enfermedad mediterránea familiar: será tratada en el tomo de
Reumatología.
b) Desórdenes de la adhesión leucocitaria
---- Adhesión deficitaria de los leucocitos: tienen infecciones recurrentes
bacterianas y por hongos con niveles de neutrofilia sorprendentemente
elevados, sin pus. Suelen morir en la niñez.
c) Anomalías en la degranulación.
----- Sindrome de Chediak Higashi: es autosómico recesivo, los neutrófilos,
los monocitos y los linfocitos contienen gránulos gigantes. Tienen piel clara y
albinismo ocular. Gran susceptibilidad a las infecciones. Presentan
neutropenia y defectos plaquetarios con anomalías en los natural killer y
neuropatías periféricas. Se tratan con dosis elevadas de vitamina C por día.
d) Defecto de la actividad microbicida
42
----- Enfermedad granulomatosa crónica: los leucocitos de estos pacientes
ingieren las bacterias pero no las matan. Tienen linfadenitis recurrentes,
osteomielitis, abscesos de hígado. Las infecciones son por Estafilococo,
Salmonella, Cándida y Aspergilus. Tienen neumonías a repetición y lesiones
en la piel con granulomas. En el laboratorio los leucocitos no reducen el
nitroazul tetrazolio. Se tratan con transplante medular, sino mueren a los 20
años.
----- Déficit de mieloperoxidasa: autosómico recesivo. Tienen una actividad
microbicida retardada. Sufren frecuentes infecciones a Cándida.
Monocitosis
La monocitosis se define con cifras por encima de 800 por mm3. Se asocia a
ciertas infecciones como la brucelosis, la tuberculosis, las endocarditis
subagudas, la fiebre de las Montañas Rocosas, y la malaria, el kala azar,
abscesos hepáticos, sífilis primaria y secundaria
Se puede encontrar monocitosis en las leucemias, los sindromes
mieloproliferativos, las anemias hemolíticas, linfomas, mieloma, post
esplenectomía, neutropenias genéticas y por fármacos, cánceres
Se la observa también en la sarcoidosis, la enfermedad de Crohn, y las
colagenopatías y vasculitis.
Monocitopenia
La monocitopenia se define como un recuento de monocitos menor de 200 por
mm3 puede observarse en pacientes en stress, en la administración de
glucocorticoides, la anemia aplasica, la leucemia mieloide aguda. Se la encuentra
asi mismo en la leucemia de células vellosas, la leucemia linfática crónica, la
neutropenia cíclica, la artritis reumatoidea, el lupus eritematoso sistémico, la
infección por HIV y la administración de interferón alfa.
Basófilia
Se observa basofilia sobre todo en los sindromes mieloproliferativos, en la colitis
ulcerosa, las alergias, la artritis reumatoidea juvenil, el hipotiroidismo, la
administración de estrógenos, la diabetes mellitus, la rubéola, la influenza, la
viruela, la tuberculosis, el cáncer, las radiaciones ionizantes y la leucemia
basófila.
Basopenia
Se la observa en la administración de corticoides, y de hormona tiroidea, en el
hipertiroidismo y en las alergias.
Eosinopenia
La eosinopenia ocurre en el stress y en el sindrome de Cushing y ante la
administración de glucocorticoides.
Eosinofilia
La eosinofilia se define como la presencia de un número mayor de 500
eosinófilos por mm3. La causa más común son los estados alérgicos incluyendo
las urticarias, los eczemas, el asma, las rinitis, y las alergias alimentarias.
Muchas parasitosis se asocian a eosinofilia por lo que se deberán investigar con
parasitológico de materia fecal. Las mas importantes son la Larva migrans,
43
Toxocara, sarna, Equinococo, Ascaris, Strongiloides, Filariasis, P. carinii, malaria,
amebiasis, giardiasis y triquinosis, El sindrome pulmonar de Loeffler puede
cursar con eosinofilia. La infección por Isospora belli puede producir eosinofilia.
La esquistosomiasis y la estrongiloidosis también pueden producirla
Otras causas comunes son la vasculitis tipo Churg-Strauss, las colagenopatías
sobre todo la artritis reumatoidea en 15% de los casos, la fasceitis eosinofílica, la
enfermedad del suero.
Las neumonías eosinófilas cursan con eosinofilia e infiltrados pulmonares
evanescentes de eosinóficos.
La tuberculosis en forma paucisintomática puede cursar con eosinofilia. Hay dos
micosis profundas que pueden tener eosinofilia que son la aspergilosis alérgica y
la coccidioidomicosis.
Los tumores como la enfermedad de Hodgkin, la micosis fungoide (linfoma T
cutáneo), la leucemia mielógena crónica, el cáncer de ovario y otros cánceres
sólidos pueden producirla.
Se ha descrito un sindrome eosinofilia mialgia por consumo excesivo de
triptofano o aceites contaminados.
Hay drogas que pueden producir eosinofilia como la nitrofurantoina, las
penicilinas, la carbamazepina, los ioduros y las sulfas.
Otras enfermedades en las que se ha descrito eosinofilia son la psoriasis, la
hepatitis crónica, la enfermedad de Addison, el pénfigo, el ateroembolismo, la
nefritis intersticial aguda, la miositis eosinofílica, la ictiosis, la dermatitis
herpetiforme y el eccema.
Se denomina sindrome hipereosinófilo a un sindrome de etiología desconocida
en el cual hay proliferación desmesurada de eosinófilos con infiltrados que
invaden hígado, bazo, riñón, piel y otros órganos con intenso prurito. La leucemia
eosinófila es muy rara.
Linfocitosis
Se la define como un número de linfocitos mayor de 4000 por mm3
Se la encuentra en las leucemias linfáticas agudas y crónicas, la leucemia por
linfocitos T, la leucemia de células vellosas.
En las infecciones virales por HIV, virus Epstein Barr, Herpes simple tipo II,
Herpes zoster, Ricketsias, adenovirus, hepatitis viral.
Hay linfocitosis en la infección por Toxoplasma y en la tos convulsa
Puede haber linfocitosis en el infarto agudo de miocardio, el estado de mal
epiléptico, la insuficiencia cardíaca, el cáncer, la sarcoidosis, la granulomatosis
de Wegener, y la artritis reumatoidea.
Linfocitopenia
Se la define como un recuento de linfocitos menor de 1000 por mm3.
Las causas que pueden producirla son: las inmunodeficiencias congénitas, la
infección por HIV, la aeniam aplásica, el uso de inmunosupresores y corticoides,
las drogas antineoplásicas, la radiación.
En las infecciones virales por virus hepatitis, gripe y herpes tipo 8 y en las
infecciones bacterianas como la TBC, la fiebre tifoidea.
En enfermedades inmunes como la artritis reumatoidea, lupus eritematosos
sistémico, miastenia gravis, vasculitis.
También se la observa en el linfoma Hodgkin, la insuficiencia renal, la
sarcoidosis, el déficit de zinc y el alcoholismo.
44
Pancitopenia
Son pacientes que presentan simultáneamente disminución del recuento de
glóbulos rojos, blancos y plaquetas. Las causas que pueden producirlo son:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
Aplasia medular
Invasión medular por leucemias, linfomas, mieloma o carcinoma
Sindrome mielodisplásico
Anemia megaloblástica por déficit fólico o B12
Hiperesplenismo
Lupus eritematoso sistémico
Tuberculosis
SIDA
Leishmaniasis
Brucelosis
45
CAPITULO 14
FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS
Factor estimulante de colonias del granulocito (G-CSF)
Es un factor que estimula la proliferación y la diferenciación de los granulocitos
neutrófilos actuando sobre un receptor proteico de la CFU-G. Es producido
naturalmente por el monocito/macrófago, los fibroblastos y las células
endoteliales. Los factores que estimulan su síntesis y liberación son las
infecciones bacterianas, el IL-1, el TNF. Su gen se ubica en el cromosoma 17.
Tiene la capacidad de actuar sinérgicamente con el GM-CSF y con la IL3
estimulando a otros precursores de la línea blanca (pero no ejerce efectos sobre
los monocitos y los eosinófilos). Actúa estimulando la actividad citotóxica y
fagocítica del neutrófilo. Se ha observado que posee capacidades
inmunomoduladoras antiinflamatorias, inhibiendo la producción de TNF, de IL-1 y
de interferón gamma, por lo que se ha postulado su uso en la sepsis.
Comercialmente se expende como filgrastim (G-CSF no glicosilado- con
nombre comercial Neupogen) y también como lenograstim (G-CSF glicosiladocon nombre comercial Neutrogin o Granocyte).
Se lo administra por vía subcutánea o por vía intravenosa en infusión rápida.
La dosis usual es de 5 ug/kg/día.
Las principales indicaciones médicas para su utilización son:
a) En el tratamiento de la neutropenia secundaria a la quimioterapia. Reduce
los días de internación, la duración de la neutropenia, y la mortalidad
secundaria a infecciones y el uso de antibióticos. Evita las interrupciones
de los ciclos programados de quimioterapia.
b) Se lo utiliza en el tratamiento de la neutropenia cíclica, enfermedad en la
que hay episodios espontáneos de neutropenia cada 21 días.
c) Mejora la neutropenia provocada por drogas como la dipirona, los
antitiroideos el AZT, o la colchicina.
d) En pacientes con mielodisplasia puede mejorar los niveles circulantes de
neutrófilos
e) Acorta la neutropenia en los postransplantes medulares
f) Aumenta los neutrófilos circulantes en los niños prematuros.
g) Se ha utilizado en el tratamiento de la neutropenia del sindrome de Felty
en pacientes con artritis reumatoidea.
h) Se ha utilizado en las neutropenias secundarias a radioterapia
Efectos adversos del G-CSF
La droga puede producir:
a) Dolor en la médula ósea, sobre todo en pacientes que reciben dosis
elevadas durante períodos prolongados
b) Reacción local cutánea en el sitio de inyección
c) Rara vez puede producir rash, reacciones alérgicas y vasculitis
necrotizantes cutáneas
d) Puede inducir reacciones leucemoides sin que ello genere complicaciones
ulteriores.
e) Puede producir moderada esplenomegalia.
46
f)
Está en discusión su uso en los cuadros mielodisplásicos y en las
neoplasias mieloides por riesgo de transformación a leucemias en los
primeros y estimulación de los clones neoplásicos en las segundas.
g) Puede producir disuria leve a moderada
h) Puede aumentar la LDH, la Fosfatasa alcalina, el ácido úrico y la gamma
GT.
i) Impediría la expresión del CD16 en el neutrófilo, disminuyendo la
quimiotaxis y la migración neutrofílica a los sitios en los que hay
inflamación. Ello se debería a que se aceleraría el tiempo de tránsito del
neutrófilo por la médula ósea, con pasaje la circulación de formas
celulares más inmaduras.
Factor estimulante de colonias
de granulocitos-macrófagos (GM-CSF)
Es un factor estimulante glicoproteico de 127 aminoácidos que actúa
sinérgicamente con el stem cell factor, la IL-1, la IL-3 y la IL-6 estimulando a la
CFU-G, CFU-M y CFU-megacariocitos aumentado la producción de neutrófilos y
de monocitos. Aumenta la migración, la fagocitosis y la producción de
superóxidos de los neutrófilos, eosinófilos y monocitos. Hay dos formas
sintéticas: el molgramostim (que es GM-CSF no glicosilado, con nombre
comercial Leucomax) y una variedad glicosilada llamada sargramostim (con
nombre comercial Leukine o Prokine).
Se utiliza por vía intravenosa lenta o por vía subcutánea a una dosis de 125
ug/m2 por día.
Los principales efectos adversos son:
a) produce dolor óseo.
b) Puede producir un cuadro simil gripal con malestar general y fiebre
c) Puede provocar cuadros diarreicos
d) Puede provocar disnea
e) Puede producir rash cutáneo
f) Hay un fenómeno de la primera dosis que puede provocar en los pacientes
susceptibles flush, hipotensión, náuseas, vómitos y disnea por secuestro
de leucocitos a nivel pulmonar.
g) Su uso crónico provoca aumento de la permeabilidad capilar con edema y
derrame pleural y pericárdico
Sus indicaciones son similares a las del G-CSF, pero provoca mayor número de
efectos adversos que éste. En leucemias no está aclarado si su uso puede
estimular a los clones de los blastos.
47
CAPITULO 15
EL PACIENTE CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
Repaso de las características de la coagulación normal
El rol de las plaquetas.
El número normal de plaquetas circulantes es de alrededor de 250000 por mm3.
Las plaquetas se forman a partir de los megacariocitos multinucleados de la
médula ósea y son fragmentos citoplasmáticos anucleados de dichos
megacariocitos. Las plaquetas antiguas se degradan en el bazo. Las plaquetas
tienen alto contenido en serotonina. Una vez que las plaquetas son liberadas por
el megacariocito circulan durante unos 10 días.
La exposición de la sangre circulante a una superficie trombogénica como un
endotelio dañado produce la adhesión plaquetaria, la activación plaquetaria y la
agregación plaquetaria con liberación de agentes que promueven dicha
agregación y producen vasoconstricción.
La adhesión plaquetaria depende de la liberación de factor von Willebrand del
endotelio y de la exposición a la circulación de microfibrillas de colágeno del
tejido subendotelial.
El contacto de la superficie de las plaquetas con estas sustancias activa a los
receptores plaquetarios que son glicoproteínas de membrana. Los receptores
activados aumentan a su vez la afinidad plaquetaria por el factor von Willebrand
(receptor Gp Ib), o al colágeno subendotelial (Gp Ia) o al fibrinógeno (GpIIb /IIIa).
La acción de los receptores activa a la plaqueta induciendo liberación de calcio
del retículo endoplasmático por inhibición de la adenilciclasa y estimulando a la
fosfolipasa C. Ello activa a la agregación plaquetaria y estimula que más
moléculas de receptor plaquetario se unan al factor von Willebrand. La GpIIb/IIIa
une al fibrinógeno para entrelazar y agregar a las plaquetas a través del mismo y
favorecer de esta manera la retracción del coágulo.
El endotelio dañado libera tromboxano A2 que inhibe la producción de AMPc en
la plaqueta y aumenta la producción de Inositol trifosfato, dicho aumento del
inositol trifosfato aumenta el calcio intraplaquetario con los efectos ya citados. El
aumento del calcio en la plaqueta induce a su vez, 1) aumento de la síntesis de
tromboxano A2 a partir de fosfolípidos plaquetarios 2) activación de la actina y la
miosina de la plaqueta provocando su contracción.
La agregación plaquetaria libera serotonina que induce vasoconstricción del
endotelio dañado e induce trombosis.
El rol de los factores de coagulación.
La vía intrínseca de la coagulación se activa por la conversión del factor X en Xa
estimulada por la agregación plaquetaria. la vía intrínseca se evalúa con el
tiempo activado parcial de tromboplastina o KPTT (VN 28 a 33 seg).
La vía extrínseca de la coagulación se activa por la tromboplastina generada por
la pared del vaso, que convierte la protrombina en trombina. La vía extrínseca se
evalúa mediante el tiempo de protrombina o de Quick (VN 12 seg o 70 al 100%),
La trombina ejerce múltiples acciones en la coagulación, siendo las principales:
a) cataliza la transformación de fibrinógeno en fibrina
b) activa al factor XIII para convertir el coágulo de fibrina en insoluble.
48
La activación de los factores de coagulación tiene como punto final la acción de
la trombina sobre el fibrinógeno formando fibrina. Las plaquetas quedan
atrapadas en la red de fibrina formando el trombo. Este luego es degradado por
la fibrinolisis, estimulada por la plasmina (que proviene de la conversión del
plasminógeno). La degradación de la fibrina produce los llamados productos de
degradación del fibrinógeno (PDF) siendo uno de los principales el dímero D.
Estos se utilizan como marcadores de la fibrinolisis.
Sustancias regulatorias de la coagulación normal
El endotelio secreta prostaciclina que produce inhibición de la agregación
plaquetaria y vasodilatación. La antitrombina III es una proteína del plasma que
inhibe a varios factores de la coagulación. La proteína C es otro inhibidor de la
coagulación que en presencia de su cofactor la proteína S degrada a los factores
Va y VIIa, disminuyendo la actividad de la cascada de coagulación.
METODOLOGIA DE ESTUDIO DEL PACIENTE
CON TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
Recuento de plaquetas: su valor normal oscila entre 150.000 a 300000 por
mm3. Hablamos de plaquetopenia con valores menores de 100.000 por mm3,
pero las manifestaciones clínicas aparecen con niveles alrededor de 50000 por
mm3. El riesgo grave de sangrados y hematomas espontáneos cerebrales,
mediastinales y retroperitoneales aparece con recuentos menores de 20000 por
mm3. Hablamos de trombocitosis cuando las plaquetas superan las 400000 por
mm3
Tiempo de coagulación: es el plazo que transcurre desde que la sangre es
extraída hasta que coagula. Su valor normal es de 5 a 10 minutos. Está
prolongado en las hemofilias.
Retracción del coágulo: comienza a los 15 minutos de formado el coágulo y
es total a los 80 minutos. Es anormal en las alteraciones cuali y cuantitativas de
las plaquetas.
Tiempo de sangría: con una pequeña lanceta se efectúa una incisión en el
lóbulo de la oreja previa esterilización, al salir sangre de la herida se secará cada
30 segundos con un papel de filtro, sin tocar los bordes de la herida y se
aguardará hasta que no mane más sangre. Su valor normal es hasta 9 minutos.
Está prolongado en los trastornos cuali y cuantitativos de las plaquetas.
Prueba del lazo o de Rumpel-Leede: es una prueba que demuestra
fragilidad capilar. Se lleva a cabo colocando el esfingomanómetro insuflado en el
tercio medio del brazo a una presión intermedia entre la mínima y la máxima. Se
lo mantiene durante 10 minutos y al retirarlo se observará en casos de fragilidad
capilar la aparición de petequias en el antebrazo. Si el incremento de la fragilidad
capilar es escaso aparecen entre 5 a 12 petequias, si es intensa su número
puede aún se rmayor. Se debe consignar el número y tamaño de las petequias.
Tiempo de Quick: mide la actividad de los factores de coagulación K
dependientes, II-VII-IX-X . Su valor normal es de 13 seg o si se expresa en
49
porcentaje el 100%. Está prolongado en la insuficiencia hepática y en el déficit de
vitamina K. Se lo utiliza para controlar la anticoagulación en pacientes
anticoagulados con dicumarínicos (anticoagulantes orales)
KPTT: su valor normal es de 30 a 45 seg. Informa acerca de la normalidad de
los mecanismos intrínsecos de la coagulación. Está prolongado en la hemofilia,
en la enfermedad de Christmas, en la enfermedad de von Willebrand y en el
sindrome antifosfolipídico. Con sus niveles se controla la eficacia de la
anticoagulación con heparina.
Test de lisis de las euglobinas: su valor normal es de 120 seg. Si hay
fibrinolisis aumentada su valor es menor a 120 seg.
Productos de degradación del fibrinógeno: se los utiliza para detectar una
degradación aumentada de la fibrina, como indicador de fibrinolisis incrementada.
Está aumentados en la CID y en la fibrinolisis.
Fibrinógeno: es una proteina plasmática que en presencia de trombina se
transforma en fibrina formando la red que sirve de soporte al coágulo. Su valor
normal es de 175 a 400 mg%. Se sintetiza en el hígado y puede disminuir en la
fibrinolisis, en la CID, en la insuficiencia hepática y en afibrinogenemia
congénita.
EVALUACIÓN PREOPERATORIO DEL
PACIENTE CON RIESGO DE SANGRADO
El paciente que va a ser operado debe ser prevaiamente evaluado acerca del
riesgo de sangrado. Para ello se recurrirá a:
Interrogatorio: preguntar acerca de sangrados espontáneos previos o
complicaciones con procedimientos quirúrgicos o extracciones dentarias previas.
Detectar presencia de enfermedades previas que pueden interferir con la
coagulación
Detectar si el paciente recibe anticoagulantes, los mismos deben ser
suspendidos con control de especialista en hemostasia, evaluando los riesgos de
dicha suspensión
Detectar si el paciente consume antiagregantes. Recordar que la aspirina
mantiene sus efectos sobre la coagulación hasta 7 días más allá de su
suspensión.
Solicitar tiempo de sangría, recuento de plaquetas, KPTT, y tiempo de Quick
La cirugía cardíaca y la cerebral frecuentemente producen trastornos con la
hemostasia
La cirugía de próstata, de amigdalas, oral o nasal puede producir fenómenos
locales de fibrinolisis con sangrados persistentes.
En las biopsias de hígado y de riñón son frecuentes los trastornos de la
hemostasia.
50
CAPITULO 16
EL PACIENTE CON SINDROME PURPURICO
El PACIENTE CON ENFERMEDAD PLAQUETARIA
El sindrome purpúrico se produce por extravasación sanguínea. Dicha
extravasación puede presentarse como pequeñas máculas que no desaparecen
a la vitropresión ubicadas en la piel, conjuntivas y paladar blando llamadas
petequias o como hematomas o equimosis.
Las causas que pueden producir púrpura se dividen en causas plaquetarias, por
trastornos de los factores de coagulación, por trastornos en los vasos sanguíneos
con excesiva fragilidad vascular
ALTERACIONES PLAQUETARIAS
Alteraciones cuantitativas de las plaquetas:
El recuento normal de plaquetas es de 250000 por mm3. Cuando las plaquetas
descienden por debajo de 50000 podemos encontrar manifestaciones purpúricas.
Cuando las plaquetas descienden por debajo de 20000 puede ocurrir sangrado
espontáneo grave con hematomas mediastinales, retroperitoneales o cerebrales
que pueden poner en peligro la vida del paciente.
Las causas comunes de plaquetopenia son:
1- Deficiente formación de plaquetas en la médula ósea: puede ocurrir por
aplasia medular, mielofibrosis, ocupación medular por un tumor sólido, leucemia,
linfoma, mieloma, quimioterapia antitumoral, drogas (alcohol, tiazidas),
radiaciones, tóxicos, déficit de fólico y de vitamina B12. La sepsis cursa con
plaquetopenia por inhibición medular por las citoquinas circulantes. La
tuberculosis miliar, la brucelosis, y la histoplasmosis pueden cursar con
plaquetopenia. La infección por HIV y por herpes tipo 6 produce plaquetopenia.
La hemoglobinuria paroxística nocturna también puede producirla.
2- Por excesiva destrucción de plaquetas en el bazo: por esplenomegalia
masiva con hiperesplenismo
3- Por destrucción de las plaquetas en la circulación: puede producirse por
a) Drogas (difenilhidantoína, sales de oro, heparina, quinina, quinidina,
carbamacepina, alfa metil dopa, cloroquina, sulfas, PAS, cocaína, rifampicina)
Trombocitopenia inducida por heparina
Los pacientes que reciben heparina pueden tener en 2 al 5% de los casos
plaquetopenia, y ella se asocia a trastornos hemorrágicos y paradójicamente a
trombosis. Se produce por anticuerpos que se dirigen contra el complejo formado
por la heparina y el factor plaquetario 4. El diagnóstico se sospecha cuando se
constata un descenso de por lo menos el 50% en los niveles de plaquetas sin
que medie otra causa. El cuadro suele producirse entre los 5 y los 14 días de su
administración. Pero puede comenzar en forma inmediata si el paciente tuvo una
exposición reciente a la heparina en los 30 días previos. Lo más grave de este
51
cuadro son las complicaciones trombóticas que pueden ser arteriales o venosas
y están presentes en 40% de los casos.
El tratamiento consiste en:
1- Suspender la heparina
2- Si requieren aún anticoagulación se usará hirudina o argatrobán.
3- Nunca usar heparinas de bajo peso molecular ya que pueden tener
reactividad cruzada con la heparina.
4- Evaluar si es necesario pesquizar trombosis venosa profunda y estudios para
descartar tromboembolismo pulmonar
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
Púrpura trombocitopénica inmune
Púrpura trombocitopénica trombotica
Coagulación intravascular diseminada
Sindrome urémico y hemolítico
Preeclampsia
Púrpura post-transfusional
Trombocitopenia cíclica: aparece cada 30 días.
Purpura trombocitopenica inmune
Se denomina purpura trombocitopénica inmune a la destrucción plaquetaria por
anticuerpos circulantes. Distinguimos dos formas:
a) PTI aguda: hay casos idiopáticos y otros secundarios a infecciones
virales como los provocados por el virus Epstein Barr, Parvovirus
Citomegalovirus, Hepatitis o HIV. También puede ser producida por la
toxoplasmosis. Se han descrito casos secundarios a lupus eritematoso sistémico,
deficiencia de IgA, hipogammaglobulinemia comun variable, leucemias, sindrome
antifosfolipídico y linfomas. Existe una forma asociada al embarazo que ocurre en
1 a 2 casos cada 1000 embarazos. Se produce por inmunocomplejos o
anticuerpos que se unen a las plaquetas y las destruyen. Estos pacientes son
tratados con meprednisona 1 mg/kg/día respondiendo satisfactoriamente el 75%.
Se puede utilizar además en el tratamiento globulina intravenosa 1 g/kg/dia
durante dos días pero su costo es muy elevado, la respuesta es satisfactoria en
el 80% de los casos. Si con dichas medidas no se logra el control adecuado se
aconseja la esplenectomía o el uso de inmunosupresores. La enfermedad puede
presentar recaídas.
b) PTI crónica que es una enfermedad de personas de mediana edad
autoinmune con anticuerpos contra las plaquetas. Es más frecuente en varones.
Tienen anticuerpos contra el complejo de la glucoproteina IIb-IIIa o de la
glucoproteina Ib-IX. Puede comenzar en forma brusca o progresiva. Se los trata
con meprednisona 1 mg/kg/día. Si no responden adecuadamente se han usado
el danazol 10 a 15 mg/día con respuestas adecuadas en 40% de los casos (pero
puede producir masculinización, hepatotoxicidad y rash) o dapsona 75 mg por dia
con respuestas en 60% de los casos. Los que no responden son tratados con
esplenectomía y si no se logra aún el control del cuadro se puede utilizar
inmunosupresores como la azatioprina a una dosis de 1 a 3 mg/kg/día
Púrpura post-transfusional
Aparece en mujeres, de 7 a 10 días después de una transfusión, y se manifiesta
por púrpura, y hemorragia mucosa. Produce una trombocitopenia grave limitada
de 2 a 6 semanas de duración. Puede haber un embarazo previo como
antecedente. Se produce por anticuerpos contra el antígeno HPA-1a de las
52
plaquetas, y sólo ocurriría en pacientes HPA1a negativos. Sería una respuesta
anamnésica por embarazo o transfusión previa. Se trata con la administración de
inmunoglobulinas intravenosas o mediante plasmaféresis.
Coagulación intravascular diseminada
Es un cuadro dramático con activación simultánea de la coagulación y de la
fibrinólisis. Se forman coágulos en múltiples vasos con áreas de necrosis e
isquemia sobre todo periféricas, junto con lisis muy rápida del coágulo lo que
provoca un hiperconsumo de factores de coagulación y plaquetas. Clínicamente
se manifiestan con hemorragias profusas aún por las venopunturas y fenómenos
trombóticos.
Presentan plaquetopenia, prolongación del tiempo de Quick y del KPTT,
disminución del fibrinógeno y aumento de los productos de degradación del
fibrinógeno.
Las causas que pueden producirla son : sepsis, feto muerto y retenido,
desprendimiento placentario, eclampsia, embolia de líquido amniotico,
insuficiencia hepática terminal, picadura de viboras y de arañas, leucemias,
cáncer, hemangioma gigantes, pancreatitis aguda, politraumas, embolia grasa.
La coagulación diseminada aguda será tratada en la parte dedicada a urgencias
en hematología.
Existe una coagulación intravascular diseminada crónica, siendo su causa
más común los tumores malignos que fabrican sustancias procoagulantes que
estimulan la producción de trombina, activando la cascada de la coagulación con
hiperconsumo de plaquetas y factores de coagulación. Los cánceres que más
frecuentemente presentan este cuadro son el cáncer de pulmón, páncreas,
próstata y gástrico. La coagulación intravascular diseminada crónica también
puede presentarse en pacientes con feto muerto y retenido, y en aneurismas
aórticos gigantes, y hemangiomas gigantes. El cuadro puede ser asintomático y
sólo detectable por el laboratorio. Pero pueden predominar las manifestaciones
trombóticas con gangrenas de dedos o extremidades, necrosis hemorrágica de la
piel y púrpura. Tienen en el laboratorio productos de degradación del fibrinógeno
aumentados y tiempo de protrombina prolongado, pero pueden no tener
plaquetopenia ni prolongación del KPTT. Se los trata con heparina en dosis
bajas para controlar las manifestaciones trombóticas.
Por déficit cualitativo de las plaquetas:
Son plaquetas que cumplen defectuosamente con sus funciones por alteraciones
en los contenidos de sus gránulos o en su función. Sólo se ponen en evidencia al
tomar el tiempo de sangría.
Las causas son
a) genéticas (enfermedad de Bernard-Soulier y tromboastenia de Glanzmann)
b) la administración de AINEs y aspirina que al inhibir al tromboxano A2 interfiere
con la función plaquetaria. La inhibición ejercida por estas drogas suele durar 7
dias, si el paciente debe ser operado deben suspenderse la aspirina o los AINEs
con antelación.
c) la uremia en la cual está impedida la agregación plaquetaria normal por la
presencia de las sustancias tóxicas propias del estado urémico. Ello mejora con
la hemodiálisis, se puede administrar desmopresina 0,3 µg/kg intravenoso que
53
estimula la liberación de factor von Willebrand de las celulas endoteliales y
mejora la coagulación. Se lo suele administrar antes de efectuar la biopsia renal.
d) Sindrome mieloproliferativo
e) Mieloma múltiple
f) Derivación cardiopulmonar
g) Se han descrito otros fármacos que pueden producir alteraciones cualitativas
de las plaquetase como dosis altas de penicilina, el subsalicilato de bismuto, y el
etanol, los ácidos grasos omega 3.
h) se ha descrito afectación plaquetaria por extractos de ajo y cebolla, jengibre,
gingko, ginseng y hongos del árbol negro.
54
CAPITULO 17
EL SINDROME PURPURICO
ALTERACIONES
DE
LOS
COAGULACIÓN
FACTORES
DE
LA
Hemofilia A
Hemofilia B
Enfermedad de von Willebrand
Déficit de los factores XI-V-VII-X-II-XIII
Afibrino y disfibrinogenemia
Déficit vitamina K
Insuficiencia hepática
Hemofilia adquirida
Fibrinolisis
Hemofilia A
Es una enfermedad hereditaria asociada al cromosoma X, la sufren
habitualmente los varones. Uno de cada 10000 varones nacidos es hemofílico.
Presentan déficit del factor VIII de la coagulación.
Sufren severas hemorragias espontáneas o ante mínimos traumas con
hematomas espontáneos en tejidos blandos, músculos y en articulaciones con
hemartrosis con tendencia a la artrosis ulterior con anquilosis articular. Tienen
KPTT prolongado,
La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrágicas guardan
relación con las concentraciones de factor VIII circulante.
El 80% de los hemofílicos graves, durante el primer año de vida presentan
equimosis y/o hematomas, después de punciones venosos o manipulaciones
quirúrgicas. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primero y el
tercer año de la vida, cuando se inicia la deambulación. En este periodo
aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares.
Las hemorragias prematuras pueden producir contracturas, atrofia muscular o
incluso parálisis nerviosa. Es característico el hematoma de la cara palmar del
antebrazo, que puede ser responsable del síndrome de Volkmann. La
hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son
las articulares, que constituyen el 75%. Las hemorragias de rodillas, codos,
tobillos, hombros, caderas y muñecas son las más frecuentes. La hemartrosis de
repetición inducen una degeneración articular que se manifiesta por hiperplasia
sinovial y destrucción del cartílago articular.
La hematuria es una manifestación frecuente en el hemofílico grave, aunque en
la mayoría de las ocaciones es microcópica. Si es muy intensa pueden generarse
coágulos en los uréteres, y provocar cólicos nefríticos. Las hemorragias más
graves son las del SNC. Se producen en menores de 20 años. La tercera parte
tiene una localización subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales.
Ante la aparición de cefaleas en un hemofílico debe sospecharse esta
posibilidad.
El tratamiento de elección en la hemofilia grave es la utilización de concentrados
plasmáticos de factor VIII. Desde hace más de 10 años se utiliza en el
55
tratamiento de las formas leves, un derivado sintético de la hormona antidiurética,
la desmopresina en dosis superiores a 0,3 ug/kg por vía intravenosa o
subcutánea.
Como complicación pueden aparecer anticuerpos contra el factor VIII en 20% de
los hemofílicos tipo A. Estos anticuerpos se unen al factor VIII y neutralizan su
eficacia. Se puede usar en estos casos factor VIIa obtenido mediante ingeniería
genética que favorece la coagulación activando la vía extrínseca.
Hemofilia B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopatía congénita
secundaria a una anomalía cuantitativa o cualitativa del factor IX de la
coagulación. Clínicamente esta definida por un cuadro hemorrágico indistinguible
del de la hemofilia A. Presentan prolongación del KPTT
También es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, y el gen del factor IX se
encuentra en un fragmento del 34 kb, localizado en su brazo largo. Las
deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto
molecular responsable de la hemofilia B. Se la trata conconcentrados de factores
de coagulación o con factor IX. Como complicación pueden aparecer anticuerpos
contra el factor VIII en 12% de los hemofílicos tipo B. Estos anticuerpos se unen
al factor VIII y neutralizan su eficacia. Se puede usar en estos casos factor VIIa
obtenido mediante ingeniería genética que favorece la coagulación activando la
vía extrínseca.
Déficit de los factores XI- V-VII- X- II-XIII : son hereditarios y muy raros
Enfermedad de von Willebrand
Se produce por el déficit total o parcial del factor von Willebrand o por un defecto
cualitativo. El factor von Willebrand transporta en plasma al factor VIII de la
coagulación y cumple funciones indispensables para que ocurra la agregación
plaquetaria.
Estos pacientes suelen tener sangrados espontáneos o ante traumas o cirugías.
El factor von Willebrand es una glicoproteína que forma un complejo con la
proteína procoagulante del factor VIII y además facilita la adherencia plaquetaria
al subendotelio, por lo cual la disminución de su presencia en sangre o la pérdida
de sus multímeros de alto peso molecular predispone a la aparición de
sangrados. Su valor normal en plasma es de 10 mg por litro. El factor se sintetiza
como un precursor en las células endoteliales y en los megacariocitos.
Hay formas heredadas (defecto en el cromosoma 12) y formas adquiridas, éstas
últimas
secundarias
a
LES,
gammapatía
monoclonal,
trastornos
linfoproliferativos, hipernefroma, lesiones angiodisplásicas, lupus eritematoso
sistémico, hipotiroidismo, sindrome de Ehlers Danlos. Se han detectado en
algunos casos anticuerpos contra el factor von Willebrand.
Los sangrados menores pueden tratarse con desmopresina. En caso de
sangrado grave o cirugía mayor se administran concentrados de factor VIII o
crioprecipitado cada 12 a 24 hs para subir los niveles del factor von Willebrand
durante una semana al menos.
Afibrino y disfibrinogenia:
56
La deficiencia de fibrinógeno sólo produce hemorragias graves secundarias a
cirugía. Los pacientes con afibrinogenemia sólo padecen sangrados leves e
infrecuentes.
En las disfibrinogenemias hay moléculas de fibrinógeno alteradas, lo que altera la
liberación de fibrinopéptidos, y la velocidad de polimerización de los monómeros
de fibrina y las zonas de enlace cruzado de la fibrina. Se heredan con rasgo
autosómico y dominante. Los pacientes tienen Quick y KPTT prolongados, con
un tiempo de trombina prolongado. Pueden presentar hemorragias moderadas.
Algunos pacientes presentan hipercoagulabilidad y trombosis y tienen una mayor
incidencia de abortos espontáneos. Se han descrito además formas adquiridas a
insuficiencia hepática, SIDA y enfermedades linfoproliferativas.
Déficit de vitamina K
La vitamina K proviene de la dieta y además es producida por la flora colónica.
Para su absorción se requiere una normal absorción de grasas y provisión de
bilis ya que es una vitamina que se absorbe junto con los lípidos. En el hígado se
almacena previa conversión a epóxido de vitamina K, siendo indispensable para
la síntesis de los factores de coagulación K dependientes II, VII, IX, X. Por lo ya
expuesto las causas de su déficit son:
a)
b)
c)
d)
e)
Aporte dietario insuficiente
Sindrome de malabsorción
Obstrucción biliar o drenaje biliar externo
Insuficiencia hepática
Cirrosis
El tratamiento consiste en la administración IM o subcutánea de vitamina K 10
mg por día. En general, luego de administrarla en tres días consecutivos ya se
vislumbra una mejoría del tiempo de Quick. Si se requiere una corrección
inmediata para efectuar una cirugía se usan concentrados de factores de
coagulación 2 a 3 unidades
Insuficiencia hepática
El daño hepático impide el correcto almacenaje de la vitamina K y la colestasis
reduce la absorción de la vitamina K. Hay menor síntesis de los factores de
coagulación y del fibrinógeno. Ello provoca al comienzo de la insuficiencia
hepática la prolongación franca del tiempo de Quick que es directamente
proporcional al grado de insuficiencia. En los estadios terminales se prolonga
también el KPTT. En los cirróticos, por la hipertensión portal hay esplenomegalia
e hiperesplenismo con plaquetopenia. Ello explica lo dificil que es yugular los
episodios hemorrágicos de los cirróticos por la combinación de trastornos de las
plaquetas y de los factores de coagulación.
El tratamiento consiste en:
a) Administrar por vía subcutánea o intramuscular vitamina K 10 mg por dia,
durante tres días consecutivos.
b) Usar plasma fresco congelado 10 a 15 ml/kg cada 12 hs, con controles luego
de cada transfusión.
c) Infundir crioprecipitado, se lo administra sólo si el fibrinógeno es menor a 75
mg/dl, la dosis es de 2 bolsas cada 10 kg cada 12 horas.
d) También se pueden usar concentrados de factores de coagulación .
57
Hemofilia adquirida
Es una enfermedad autoinmune con anticuerpos contra el factor VIII de la
coagulación, más frecuente en pacientes añosos con KPTT prolongado. Se
asocia a lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, otras enfermedades
autoinmunes o cutáneas, reacciones a drogas, tumores malignos y postparto.
Tiene una mortalidad del 22%. La característica clinica es la presencia de profuso
sangrado cutáneo, hematomas retroperitoneales, hematuria y hemorragia
digestiva, puede producir graves sangrados postparto o postcirugía. Son
anticuerpos circulantes neutralizantes del factor VIII, que pueden desaparecer
espontáneamente luego de unos dias en los casos secundarios a drogas o
postparto, pero no en los asociados a tumores o a enfermedades autoinmunes.
Son predominantemente IgG. En el laboratorio presentan un KPTT prolongado
que no corrige al agregar plasma fresco. El tratamiento es el siguiente: a) se
intenta administrar desmopresina intravenosa junto a la infusión de factor VIII
intravenoso para elevar las concentraciones del factor VIII b) Plasmaféresis c)
Administración de concentrados de complejo protrombínico (contienen factores II,
VII, IX y X, con buena respuesta clínica en 60% de los casos), la dosis es de 50 a
75 u/kg sin superar las 200 u/kg en 24 hs. d) Factor recombinante VIIa con buena
respuesta en 90% de los casos 35 a 90 ug/kg intravenoso. E) inmunosupresores
y corticoides: ciclofosfamida + prednisolona intravenosa. F) altas dosis de
inmunoglobulinas 1 g/kg/dia durante dos días.
Fibrinolisis
Es una afección muy rara. Las causas son 1) amiloidosis 2) insuficiencia hepática
3) tumores sobre todo prostáticos o postoperatorio prostático. Hay un aumento
aislado de la fibrinolisis con disminución franca del fibrinógeno y aumento de los
productos de degradación del fibrinógeno. El Quick y el KPTT pueden estar
prolongados, pero no hay plaquetopenia, lo que la diferencia de la coagulación
intravascular diseminada. Se trata con ácido tranexánico 1500 mg 3 veces por
día.
58
CAPITULO 18
EL SINDROME PURPURICO
EL PACIENTE CON TRASTORNO
DE LA PARED VASCULAR
Se producen debido a la debilidad o fragilidad capilar incrementada o en
enfermedades con daño endotelial. Las principales causas son:
1- Púrpura trombocitopénica trombótica
2- Sindrome urémico y hemolítico
3- Eclampsia
4- Hipertensión maligna
5- Vasculitis (producen la llamada púrpura palpable o leucocitoclástica)
6- Púrpura de Schonlein-Henoch
7- Ricketsiosis
8- Mieloma múltiple, Macroglobulinemia de Waldenström
9- Crioglobulinemia
10- Meningitis y sepsis a meningococo
11- Escorbuto
12- Púrpura senil
13- Sindrome de Cushing
14- Sindrome de Marfan
15- Pseudoxantoma elástico
16- Enfermedad de Ehlers Danlos
17- Enfermedad de Osler-Weber-Rendu
18- Angiodisplasias
19- Fiebres hemorrágicas
20- Sepsis
21- Ectima gangrenoso por Pseudomonas
22- Escarlatina
23- Faringitis estreptocócica
24- Enfermedad de Lyme
25- Embolias de colesterol
26- Embolias grasas
27- Calcifilaxis en pacientes renales crónicos
28- Linfoma, leucemias e histiocitosis
29- Pioderma gangrenoso
30- Pancreatitis
31- Amiloidosis
32- Neumomediastino
33- Insuficiencia vascular venosa
Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): Esta enfermedad se produce
por daño endotelial de los microvasos con fenómenos de trombosis. Existiría un
déficit mediado por anticuerpos de una proteasa que se encarga normalmente del
desdoblamiento del factor von Willebrand. Ello provoca el depósito vascular de
grandes multímeros de factor von Willebrand, lo que favorece la agregación
plaquetaria y la oclusión vascular. Dicha proteasa se denomina ADAMTS 13
59
Los pacientes se presentan con fiebre, anemia hemolítica microangiopática con
ictericia con esquistocitos circulantes, trombocitopenia, falla renal y disfunción
fluctuante del sistema nervioso central. Presentan petequias, púrpuras o
sangrados. En el 50% de los casos hay hepatoesplenomegalia. Las
manifestaciones neurológicas se caracterizan por presentar focos neurológicos
cambiantes, con encefalopatía, cefalea, afasias y alteraciones visuales y motoras
y aun convulsiones. Pueden presentar artralgias, mialgias y Raynaud, si
compromete los vasos pancreáticos puede producir pancreatitis. Si compromete
las coronarias puede producir falla cardiaca, arritmias e IAM.
En el frotis hay esquistocitos y trombocitopenia. Hay aumento de los reticulocitos
con aumento de la LDH y de la bilirrubina indirecta en el 90% de los casos.
Tienen compromiso renal con proteinuria, hematuria y cilindruria.
Se han descrito casos secundarios a neoplasias (sobre todo adenocarcinoma
gástrico), a toxemia del embarazo, a endocarditis, a LES y linfomas, AR,
esclerodermia, vasculitis , espondilitis anquilosante y Sjögren. La ticlopidina
durante el primer mes de tratamiento puede producir cuadros similares. Otras
drogas que pueden producirla son: la quinina, la mitomicina, cisplatino,
bleomicina, ciclosporina, tacrolimus, gencitabina, metronidazol, cocaína, éxtasis,
sinvastatina. Los pacientes que han sufrido transplantes de médula ósea pueden
presentarla como complicación.
La enfermedad es tratada con plasmaféresis. Se recambia 1 a 1,5 volúmenes de
plasma diarios, dicho tratamiento debe tener una frecuencia diaria hasta que se
normalicen los recuentos de plaquetas y la lactico deshidrogenasa sea normal.
Se recomienda además tratarlos con meprednisona 1 a 3 mg/kg/día. Se puede
administrar plasma fresco para proporcionar ADAMTS13
La mortalidad es elevada, y tiene tendencia a recidivar. En las recidivas se
agregan inmunosupresores como la azatioprina 1 a 3 mg/kg /día. Está en
investigación el uso de rituximab que permite conseguir remisiones duraderas en
el tiempo. También en los pacientes con recidivas se pueden intentar la
esplenectomía.
Sindrome urémico hemolítico:
Es similar a la PTT pero con neto
predominio de la falla renal y menor compromiso neurológico. Tienen anemia
hemolítica microangiopática con esquistocitos circulantes, con insuficiencia renal
y fiebre con trombocitopenia. Produce deterioro renal rápidamente evolutivo, el
50% requiere diálisis y en algunos casos la función renal no se recupera más
evolucionando a la insuficiencia renal crónica. Es más común en niños. En 10%
de los casos puede haber compromiso neurológico con coma, accidente
cerebrovascular, convulsiones. La mortalidad global del cuadro es de
aproximadamente el 10%.
La causa más común es la ingesta de carne y hamburguesas que no han sido
cocidas adecuadamente contaminadas con E. coli serotipo 0157 H7 o con toxina
de Shiga fabricada por la Shigella dysenteriae. Tienen al comienzo del cuadro
diarrea, que a veces puede ser sanguinolenta y aún gravisima requiriendo a
veces colectomía. Se aconseja no tratar la diarrea con antibióticos o con
opiaceos que inhiben la motilidad, la que ello agrava el daño provocado por la
toxina. Se debe buscar la cepa del germen y la toxina en materia fecal.
Se han descrito formas secundarias luego de transplante renal, postparto y en
mujeres que toman anticonceptivos orales. Se han descrito casos secundarios a
hipertensión maligna, esclerodermia, vasculitis, sindrome antifosfolipidico
60
catastrófico, infecciones por virus y ricketsias, nefritis radiante, colagenopatías,
crioglobulinemias, quimioterapia, ciclosporina, y post transplante de medula osea.
En la infección por HIV se ha descrito un cuadro similar pero de evolución más
lenta. En 10% de los casos evoluciona al daño renal crónico con insuficiencia
renal crónica. Los cuadros en el postparto cursan con mortalidad elevada.
Enfermedad de Rendu-Osler-Weber: Es una enfermedad genética,
autosómica y dominante. Son pacientes con múltiples telangiectasias en cara,
boca, lengua, nariz y labios, en 40% de los casos afecta manos y muñecas.
Tienen hemorragias digestivas y epistaxis a repetición. En 5% de los casos
presentan fístulas arteriovenosas pulmonares, pueden presentar accidentes
cerebrovasculares por la presencia de telangiectasias en sistema nervioso
central. La anemia crónica puede provocar una insuficiencia cardíaca de alto
gasto.
61
CAPITULO 19
EL SINDROME DE DIATESIS TROMBÓTICA
Son pacientes que presentan trastornos de la coagulación con marcada
tendencia a la trombosis tanto arteriales como venosas. Pueden afectar a arterias
y venas de los miembros y de los órganos internos. Puede producir severos
cuadros como trombosis renal, trombosis mesentérica, trombosis suprahepática
con sindrome de Budd Chiari, trombosis de la vena cava inferior, trombosis de la
subclavia, trombosis del sistema nervioso central arteriales y venosas. A partir de
las zonas trombóticas no es inusual que estos pacientes puedan presentar
fenómenos embólicos pulmonares o sistémicos.
Las causas que pueden provocarlo son:
1- Trombopatía secundaria a cáncer: las neoplasias fabrican muchas veces
sustancias que favorecen la aparición de trombosis. A veces estas
trombosis adquieren una característica migratriz (sindrome de
Trousseau)
2- Hemoblobinuria paroxística nocturna
3- Sindrome antifosfolipídico
4- Déficit antitrombina III
5- Déficit de proteínas S y C de la coagulación
6- Trombocitosis esencial
7- Policitemia vera
8- Colitis ulcerosa
9- Enfermedad de Behçet
10- Hiperhomocistenemia y Homocistinuria: tienen niveles elevados de
homocisteína en plasma, con trombosis arteriales y venosas y
aterosclerosis acelerada.
11- Anticonceptivos orales
12- Factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos
13- Disfibrinogenemia
14- Sindrome de hiperviscosidad
15- Por toxicidad de citostáticos: bleomicina, ciclosfosfamida, metotrexate,
mitomicina, vimblastina, l-asparaginasa.
La tromboflebitis migratriz de causa no tumoral ha sido descrita en la enfermedad
de Behçet y en los déficit de las proteínas S y C de la coagulación.
Ante un paciente con este sindrome debe ser anticoagulado con heparina
inmediatamente y luego pasarlo a anticoagulantes orales. Antes de iniciar la
anticoagulación extraer sangre, retener el suero y congelarlo para efectuar luego
las pruebas diagnósticas pertinentes para llegar al diagnóstico. En el caso del
déficit de antitrombina III, su ausencia impide lograr la anticoagulación con
heparina, por ello directamente se los anticoagula con dicumarínicos.
TROMBOCITOSIS
Es un recuento de plaquetas mayor de 400000 por mm3. Se puede producir por:
62
Trombocitosis secundaria
Las causas más frecuentes son: hemorragia aguda, anemia ferropénica, anemia
hemolitica, tuberculosis, fiebre reumatica, artritis reumatoidea, artritis séptica,
enfermedad inflamatoria intestinal, sarcoidosis, enfermedad de Wegener, cáncer,
linfomas, mesotelioma, esplenectomía, stress postoperatorio, recuperación
medular post quimioterapia, recuperación medular luego de alcoholismo o déficit
de B12
El tiempo de sangría y los estudios de coagulación son normales, las plaquetas
son normales en su morfología, no hay esplenomegalia y rara vez pueden tener
trombosis venosas.
Trombocitosis esencial: forma parte del síndrome mieloproliferativo, es de
causa desconocida, las plaquetas son de gran tamaño, el tiempo de sangría está
prolongado y la agregación plaquetaria es anormal. Tienen tendencia a las
trombosis arteriales o venosas y a las hemorragias sobre todo gastrointestinales
y epistaxis. La hemorragia aparece cuando los recuentos superan el millon de
plaquetas por mm3, por un defecto adquirido de los multímeros grandes del
factor von Willebrand. Pueden tener eritromelalgia debida a trombos plaquetarios
microvasculares oclusivos lo que produce una intensa quemazón en palmas y
plantas con sensación de pulsaciones en las extremidades, y mejora con la
exposición al frio.. Se efectuará interconsulta a Hematologia para su confirmación
y tratamiento. En 5% de los casos evoluciona a una leucemia mieloide aguda.
La eritromelalgia se trata con aspirina. El tratamiento antineoplásico se efectúa
con hidroxiurea o con anagrelida, también se ha utilizado el interferon alfa.
63
CAPITULO 20
EL PACIENTE ANTICOAGULADO
Diferenciamos el paciente antiagregado, en el cual se evita la formación del
trombo interfiriendo con la agregación plaquetaria, del paciente anticoagulado en
el cual el tratamiento anticoagulante reduce la actividad de los factores de la
coagulación, Los objetivos de la anticoagulación son:
a) Prevenir la extensión local del proceso trombótico
b) Evitar la embolización sistámica en los pacientes con fibrilación
auricular
c) Evitar la embolización sistémica en los pacientes con trombos
intraventriculares en el contexto de un infarto agudo de miocardio
o en el de una insuficiencia cardíaca congestiva con miocardiopatia
dilatada.
d) Evitar el tromboembolismo pulmonar a partir de fibrilación
auricular o de trombosis venosa profunda.
e) Evitar las trombosis en los pacientes con sindrome
antifosfolipídico o con diátesis trombótica.
f) Evitar la formación de trombos y émbolos en los pacientes con
prótesis valvulares cardíacas mecánicas.
La anticoagulación se efectua en primera instancia con heparina sódica 30000 U
por día intravenosa con bomba de infusión continua (las primeras 10000 U se
administran en bolo intravenoso). Ello permite lograr niveles de anticoagulación
en pocas horas, llevando el tiempo de KPTT dos a tres veces por encima de su
valor normal (27 a 41 seg).
Luego de 3 días con la heparina se comienza el uso de anticoagulantes orales,
teniendo en cuenta que recién entre el 5 al 7mo día de su uso se logra alcanzar
un efecto anticoagulante con ellos. Los anticoagulantes orales actúan
interfiriendo con la oxireducción de la vitamina K, disminuyendo a los factores de
la coagulación K dependientes II- VII- IX y X y a las proteínas S y C de la
coagulación. Su efecto se monitorea con el tiempo de Quick que debe ser llevado
dos a tres veces por encima de su valor normal. (12 seg o 100%).
Los dos anticoagulantes orales más usados son:
a) la warfarina: tiene una vida media de 36 a 42 horas, alta unión a la albúmina
y se acumula en el hígado.
b) El acenocumarol: es el más usado en Argentina, se expende en comprimidos
de 4 mg, tiene una vida media menor de 8 a 11 horas.
Para estandarizar la medición del tiempo de Quick entre los diferentes
laboratorios del mundo, se inventó la Razon Internacional Normatizada (RIN) que
informa los resultados con respecto a un patrón standard internacional.
Según el Rin que se espera los pacientes se clasifican en:
a) Alto grado de anticoagulación: son pacientes con RIN de 3 a 3,5 es el que
se utiliza en pacientes con prótesis cardíacas.
b) Rango de anticoagulacion intermedio-bajo: son pacientes mantenidos con
un RIN de 2 a 3. Se lo usa en la prevención del tromboembolismo pulmonar y
sistémico.
64
Los controles con el RIN se realizan al comienzo en forma diaria. Luego dos a
tres veces por semana, y si el paciente muestra estabilidad, pueden luego
efectuarse controles cada 4 a 6 semanas.
Complicaciones de la anticoagulación:
Hemorragia: es el efecto adverso más grave. El sangrado puede ser fatal en
0,6% de los anticogulados con buen control por año, 3% presentan sangrado
mayor (sangrado intracraneal o sangrado profuso que requiere más de 4
unidades de sangre en transfusión para su control en 48 horas). Un 10%
presentan episodios menores de sangrado.
Los sitios de mayor riesgo de sangrado son: hemorragia digestiva, hematuria,
hemorragia en tejidos blandos y orofaringe. El sangrado intracraneano es más
común en pacientes hipertensos, con antecedentes de accidentes vasculares
isquémicos o en pacientes que han sufrido caídas o traumas craneanos estando
anticoagulados. La hemorragia ocular ha ocurrido sobre todo en pacientes con
maculopatías retinianas.
La anticoagulación oral está contraindicada en la embarazada ya que produce
malformaciones congénitas severas. Se puede usar heparina durante el
embarazo.
Se deberá tener en cuenta que algunos alimentos tienen alto contenido en
vitamina K y pueden interferir con la anticoagulación como la nabiza, los
garbanzos, el coliflor, el repollito de bruselas, el repollo verde, las espinacas, el
brocoli y el aceite de soja.
Se debe tener mucho cuidado con la anticoagulación en pacientes con
insuficiencia hepática, consumo de aspirinas o AINEs, pacientes con defectos
conocidos de la anticoagulación, pacientes con plaquetopenia.
Hay drogas que pueden potenciar el efecto anticoagulante como ocurre con
el alcohol, alopurinol, amiodarona, AINEs, bezafibrato, cefalosporinas,
cloramfenicol, clorpromazina, macrólidos, esteroides anabólicos, metotrexate,
omeprazol, quinidina, trimetoprima-sulfa, tamoxifeno, tiroxina, isoniacida,
corticoides, dextropropoxifeno, estatinas y fluconazol.
Hay drogas que pueden antagonizar a los anticoagulantes orales como
barbitúricos, antiepilépticos, vitamina K, colestiramina, colestipol, 6
mercaptopurina, antihistamínicos, antiácidos, anticonceptivos, espironolactona,
griseofulvina, halopidol.
Ante el alto número de drogas que interfieren con la coagulación se
aconseja que el paciente se comunique inmediatamente con su hematólogo
cuando se le indica alguna droga nueva o adicional y que se efectuen
nuevos controles a la brevedad para ver su repercusíón en los niveles de
anticoagulación.
65
CAPITULO 21
DROGAS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Es un glicosaminoglicano encontrado en los gránulos secretorios de las células
cebadas o mastocitos. Su efecto anticoagulante es mediado por la antitrombina
III, que es un polipéptido glicosilado que se sintetiza en el hígado y que en
presencia de heparina inhibe rápidamente a la trombina (aumenta unas 100
veces el efecto inhibitorio habitual que ejerce la antitrombina III sobre la
trombina). La antitrombina III Inhibe además a los factores Xa, IXa, XIa, XIIa y
kalicreína.
Solo se usa por vía intravenosa o subcutánea profunda. Por vía intravenosa el
comienzo de su acción es inmediato, por vía subcutánea se activa en 1 a 2
horas. Es aclarada y degradada por el sistema retículo endotelial.
Los efectos adversos de la heparina, además de los sangrados son:
a) Trombocitopenia en 1-5% de los casos, luego de 7 a 14 días de tratamiento.
En una minoría de pacientes, la trombocitopenia se asocia a complicaciones
trombóticas con trombosis arterial con coágulos de plaquetas y fibrina
(trombos blancos) que pueden producir IAM, infarto cerebral o de miembros u
otros territorios.
b) Elevación transitoria de las transaminasas.
c) Osteoporosis con fracturas espontáneas en pacientes que recibieron dosis
elevadas durante tiempos prolongados
d) Inhibe la síntesis de aldosterona produciendo hiperkalemia
e) En casos raros pueden ocurrir reacciones alérgicas a la droga.
Si el paciente presenta una hemorragia se suspende la heparina. Si la
hemorragia pone en peligro la vida el efecto puede ser revertido rápidamente con
la infusión intravenosa de sulfato de protamina. Actúa uniéndose
estrechamente a la heparina. Además interactúa con plaquetas, fibrinógeno y
otras proteínas teniendo un efecto anticoagulante propio. Se administrará 1 mg
cada 100 U de heparina y se administrarán lentamente en 10-15 minutos.
Heparina sódica ® fco amp 25000 UI.
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR
Estas heparinas tienen un tercio del peso molecular de la heparina y tamaños
heterogéneos. Son aisladas a partir de la heparina standard mediante un
complejo procedimiento químico de despolimerización. Ejercen su acción
anticoagulante inhibiendo al factor Xa , a través de la antitrombina III. Cómo ese
es un paso precoz en la cascada de la coagulación ejercen una inhibición intensa
de la misma. Tienen una vida media plasmática prolongada, por ello se las
administra por vía subcutánea una vez por día. Su costo es mayor a la heparina
convencional. No requieren durante su uso controles de los niveles de
coagulación con el KPTT ya que su efecto anticoagulante es más predecible que
con la heparina convencional. Tienen menos riesgo de producir trombocitopenia.
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Se las utiliza sobre todo en la profilaxis trombótica pero pueden usarse a dosis
mayores en la trombosis venosa profunda instalada y en el tromboembolismo
pulmonar. Las que más se utilizan son el enoxaparina, la dalteparina y la
nadroparina.
La nadroparina (fraxiparine ®) se expende en jeringas prellenadas con 0,3 -0,40,6 y 0,8 ml. Cada ml equivale a 9500 UI.
Dosis en la profilaxis de la trombosis venosa profunda
- Hasta 50 kg, 0,2 ml por día, luego del 4to día aumentar a 0,3 ml por día.
- Entre 51 y 70 kg se administra 0,3 ml por día, luego del cuarto día aumentar a
0,4 ml por día
- En pacientes de más de 70 kg se administra 0,4 ml por día, luego del cuarto
día dicha dosis se aumenta a 0,6 ml por día.
Dosis para anticoagulación a pleno
- Paciente entre 40 y 50 kg : 0,4 ml dos veces por día
- Paciente entre 50 y 60 kg: 0,5 ml dos veces por día
- Paciente entre 60 y 70 kg : 0,6 ml dos veces por dia
- Paciente entre 70 y 80 kg: 0,7 ml dos veces por dia
- Paciente entre 80 y 90 kg: 0,8 ml dos veces por día
- Paciente entre 90 y 100 kg: 0,9 ml dos veces por día.
Enoxaparina (Clexane ®) se expende en jeringas prellenadas con 0,2 ml – 0,4
ml- 0,6 ml- 0,8 ml y 1 ml. Un mililitro contiene 100 mg.
Dosis en profilaxis de trombosis venosa profunda
En pacientes con riesgo bajo a moderado 0,2 ml, una vez por dia.
En pacientes con riesgo elevado, 0,4 ml una vez por día
Dosis de anticoagulación a pleno: 1,5 mg/kg.
Han salido al mercado recientemente la bemiparina (Badyket ®)
parnaparina (Tromboparin ®)
y la
HEPARINOIDES
Son mezclas de glicosaminoglicanos en los que predomina el heparán sulfato. Se
obtienen de la mucosa del intestino del cerdo. Se usan como sustitutos de la
heparina en pacientes que presentan trombocitopenia inducida por heparina.
El que más se usa es el danaparoide a una dosis de 750 U dos veces por día.
No son antagonizados por la protamina.
INHIBIDORES DEL FACTOR VIIa/VIA DEL FACTOR TISULAR
Hay tres drogas que están siendo investigadas actualmente
TFPi (Inhibidor de la vía del factor tisular)
Es un inhibidor natural del factor VIIa/factor tisular. Se une e inactiva al factor Xa
y el complejo resultante luego inhibe al factor VIIa que forma parte del complejo
citado. El TFPi se encuentra normalmente en el plasma, en los gránulos α de las
plaquetas y en la superficie de la célula endotelial. Es una droga actualmente en
fase II-III de investigación.
NAPc2 (Péptido anticoagulante del nematodo)
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Es un polipéptido obtenido del Anquilostoma caninum, un parásito que infecta a
los perros. Se une al factor X y al Xa formando con ellos un complejo que luego
inhibe al factor VII pero en el interior del complejo factor VIIa/factor tisular. Se usa
a una dosis de 3 µg/kg por vía subcutánea y se lo ha probado en la prevención
de la trombosis venosa profunda con éxito.
BLOQUEADOR DEL FACTOR VIIa
Ejerce un efecto competitivo contra el sitio activo donde ejerce su acción el factor
VIIa. Su eficacia es discutida, está en fase II de experimentación.
INHIBIDORES DEL FACTOR IXa
Están en fase experimental en animales
INHIBIDORES DEL FACTOR Xa
FONDAPARINUX
Es un inhibidor indirecto del factor Xa. Es un análogo sintético de una secuencia
pentasacárida que media la interacción entre la heparina con la antitrombina III.
Se une a la antitrombina con alta afinidad.
Alcanza buena biodisponibilidad luego de una inyección subcutánea y tiene una
vida media plasmática de 17 horas lo que permite una sola administración diaria.
Se excreta sin cambios por orina y no puede ser usado en pacientes con falla
renal. No produce trombocitopenia. En caso de anticoagulación excesiva el
antídoto es el factor VIIa.
En estudios efectuados con pacientes con trombosis venosa profunda ha
demostrado ser más efectiva que el enoxaparine a una dosis de 2,5 mg, una vez
por día, tanto para profilaxis luego de cirugía de cadera o cirugía general o en
pacientes clínicos. Las dosis usuales oscilan entre 2,5 a 10 mg por día
dependiendo del peso del paciente. Se está evaluando su uso en patologia
coronaria.
IDRAPARINUX
Es un derivado hipermetilado del anterior. Tiene una vida media muy prolongada
de 80 a 130 hs, lo que permite su administración subcutánea una vez por
semana. Está actualmente en fase III de investigación, ha provocado menores
efectos colaterales que la warfarina oral.
ROZAXABAN
Es un agente que se usa por vía oral a una dosis de 2,5 mg divididos en dos
tomas diarias y a dicha dosis ha demostrado similar eficacia que la enoxaparine.
INHIBIDORES DE LOS FACTORES Va y VIIIa
TROMBOMODULINA SOLUBLE
La trombomodulina soluble se une a la trombina e induce un cambio
conformacional en el sitio activo de la enzima que la convierte en un potente
activador de la proteína C de la coagulación. Esta a su vez, inactiva a los factores
Va y VIIIa modulando la generación de trombina. Se la utiliza por via subcutánea,
tiene una vida media de 2 a 3 días y está en fase II de investigación.
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INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
Son drogas que ejercen sus efectos anticoagulantes inhibiendo en forma directa
a la trombina inactivándola. Inactivan tanto a la trombina unida a la fibrina como a
la soluble (a diferencia de la heparina). Se incluye dentro de ellos a la hirudina,
el hirulog, el argatrobán, el hirugen, la bivalirubina y el ximelagatrán
HIRUDINA
La hirudina es una droga experimental que se une con alta afinidad a dos sitios
de la trombina inactivándola, siendo su unión irreversible. No requiere de la
antitrombina III para ejercer su acción. Se usa en una dosis de 0,1 mg/kg en bolo
y luego 0,1 mg/kg/hora. Su vida media plasmática es de 60 minutos luego de la
administración intravenosa y de 120 minutos luego de su administración
subcutánea. Es eliminada por el riñón y requiere ajuste de dosis en casos de falla
renal. Ha demostrado su eficacia en la prevención de las trombosis venosas
profundas al compararla con la heparina convencional y de bajo peso molecular.
Se la considera droga de elección en pacientes con trombocitopenia inducida por
heparirna. Está en investigación sus efectos en el infarto agudo de miocardio y en
la angina inestable.
ARGATROBAN
Es un inhibidor competitivo de la trombina a la cual se une en forma covalente en
su sitio activo. Su vida media es de 45 minutos en plasma y la droga se
metaboliza en el higado. Se la utiliza en el tratamiento de pacientes con
trombocitopenia inducida por heparina. Está en fase de investigación en su uso
adyuvante de la estreptoquinasa en vez de la heparina. Algunos investigadores
han referido fenómenos de rebote luego de la suspensión del fármaco.
BIVALIRUBINA
Es un polipéptido de 20 aminoácidos, análogo de la hirudina. El extremo amino
terminal se une al sitio activo de la trombina. Una vez unida a ella, se produce el
clivaje de la molécula de bivalirubina lo que autoreduce su actividad antitrombina.
Tiene una vida media plasmática de 25 minutos, cuando se la administra por vía
intravenosa. Se la evalua como adyuvante de la estreptoquinasa en pacientes
coronarios y durante las angioplastias. Está discutido si tiene ventajas con
respecto a la heparina, está en fase III de experimentación. Angiomax ® fco
amp.
XIMELAGATRÁN
Es el primer inhibidor oral de la trombina. Es una prodroga, siendo el compuesto
activo liberado el melagatrán. Se absorbe en intestino delgado, y sufre rápida
transformación al compuesto activo. Tiene una vida media de 5 horas y se
administra en dos tomas diarias. No requiere controles de coagulación.
Se lo ha evaluado en profilaxis de trombosis venosa profunda, la dosis usual es
de 24 a 36 mg dos veces por día. Ha demostrado similar eficacia que la
enoxaparine y que la warfarina, aunque algunos reportes informan mayor riesgo
de sangrado leve. Se lo ha utilizado en la prevención de fenómenos embólicos en
pacientes con fibrilación auricular. Se ha utilizado con éxito asociado a la aspirina
en pacientes con infarto agudo de miocardio, mejorando la sobreviva y
disminuyendo la isquemia recurrente.
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Su uso crónico puede elevar las transaminasas hepáticas, durante los primeros
seis meses de su uso, por ello se sugiere controlar con hepatogramas durante
dicho período.
ANTITROMBINA III
Disponemos actualmente de un concentrado purificado de antitrombina III para
uso intravenoso. Se lo utiliza en pacientes con coagulación intravascular
diseminada, falta de respuesta a la heparina, deficiencias de antitrombina III y en
cirugías de pacientes con insuficiencia hepática.
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CAPITULO 22
ANTICOAGULANTES ORALES DICUMARÍNICOS
Son derivados de la 4-OH cumarina. El más importante es la warfarina. Actúan
como antagonistas de la vitamina K. Esta vitamina se requiere para la síntesis de
los factores II, VII, IX, X y de las proteínas anticoagulantes C y S. Estas
sustancias requieren para ser activas de que se carboxilen los residuos de ácido
glutámico 9 a 12 del extremo amino terminal, siendo la vitamina K esencial para
que dicha reacción ocurra.
Para que la vitamina K ejerza su acción requiere ser reducida a partir de la
vitamina K unida al epóxido, mediante la acción de reductasas específicas. Los
dicumarínicos bloquean a dichas reductasas antagonizando la resíntesis de
vitamina K.
Farmacocinética de los dicumarínicos
La dosis habitual de warfarina es de 5 a 10 mg por día durante 2 a 4 días y luego
de 2 a 10 mg/día según el tiempo de Quick. Estas dosis terapéuticas disminuyen
en 30 al 50% los niveles de los factores de coagulación K dependientes. No
actúa sobre los factores ya formados circulantes en plasma, por ello requiere
varios días hasta que se aprecian sus efectos, aunque la prolongación del tiempo
de Quick se aprecia más rápidamente ya que refleja sobre todo la rápida
reducción del factor VII
Se administra por vía oral lejos de las comidas. Se une el 99% a las proteínas
plasmáticas sobre todo a la albúmina. Pasa la placenta. Es inactivada por el
hígado y por el riñon. La vida media es de 40 horas y la duración de su acción de
2 a 5 días.
Requieren reducción de la dosis los pacientes con insuficiencia hepática, urinaria,
e insuficiencia cardíaca, los pacientes hipertiroideos (por mayor catabolismo de la
vitamina K) y los ancianos.
CONTROL DE LA ANTICOAGULACIÓN CON DICUMARÍNICOS
El paciente anticoagulado debe avisar inmediatamente al médico que controla su
anticoagulación acerca de cualquier adicción o suprensión de drogas a las que
consume habitualmente ya que ello puede modificar sus niveles de
anticoagulación.
En los últimos años se tiende a controlar la anticoagulación con warfarina con
una relación internacional de normalidad (INR). Es la relación entre el Quick
del paciente con un Quick control usando un standard de la Organización Mundial
de la Salud:
INR=
Quick del paciente
Quick del standard
Hay dos niveles de intensidad de anticoagulación con warfarina, uno medio con
INR de 2-3 y uno alto con INR de 2,5-3,5. En pacientes portadores de válvulas
protésicas mecánicas se requiere un INR de 3. En el tromboembolismo pulmonar,
el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular alcanza un INR de 2-3. En
la fibrilación auricular sin valvulopatía un INR de 1,5.
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Interacciones medicamentosas de los dicumarínicos
Sus principales interacciones medicamentosas son:
a) La colestiramina disminuye su absorción.
b) Los barbitúricos, la rifampicina y la difenilhidantoína y el alcohol por inducción
enzimática hepática aumentan su catabolismo.
c) Muchas drogas desplazan a la warfarina de su unión con la albúmina :
fenilbutazona, sulfinpirazona, metronidazol, allopurinol, cimetidina, amiodarona,
etanol (intoxicación alcohólica), quinidina.
d) Las cefalosporinas que contienen cadenas laterales heterocíclicas inhiben a la
epoxidasa de la vitamina K prolongando el Quick.
e) Los antibióticos por su acción antibacteriana intestinal disminuyen la
producción intestinal de vitamina K.
Efectos adversos de los dicumarínicos
Los efectos adversos principales son:
a) Sangrado con hemorragia externa o interna. El riesgo de sufrir hematomas
intracerebrales o subdurales aumenta 10 veces. Evitar su administración en
pacientes con riesgos de caídas.
b) Necrosis cutánea : muy rara, a los 3-10 días de comenzado el tratamiento.
Produce áreas de necrosis cutánea en extremidades, tejido adiposo, pene y
mamas con trombosis de la microvasculatura, requiriendo amputación. Se cree
que se produce por un disbalance temporario entre la proteína C anticoagulante y
uno o más factores coagulantes y está exagerado en pacientes con déficit parcial
de proteínas C o S
c) Sindrome de dedo gordo púrpura : es una discoloración reversible y a veces
dolorosa de las superficies plantares y del dedo gordo que desaparece al elevar
los pies. Se produce a las 3 a 8 semanas de comenzada la anticoagulación. Se
ha implicado a embolias de colesterol liberadas de placas ateromatosas.
d) Alopecia, urticaria, dermatitis, fiebre, náusea, diarrea , dolor abdominal,
anorexia.
Antídoto de los dicumarínicos
El antídoto es la vitamina K (5-10 mg oral, subcutánea o intravenosa) pero
requiere varias horas para actuar ya que requiere la resíntesis de proteínas de la
coagulación. Si se requiere un control agudo del sangrado se puede pasar 10-20
ml/kg de plasma fresco congelado. Si el paciente debe luego ser reanticoagulado hacerlo con heparina ya que por varios días la respuesta a los
dicumarínicos será errática.
Contraindicaciones para el uso de dicumarínicos
Estan contraindicados en accidente cerebrovascular reciente, hipertensión no
controlada, cirrosis hepática, y sangrado potencial ocular, gastrointestinal o
urinario.
Además están contraindicados en el embarazo por producir defectos fetales y
aborto con mayor riesgo de hemorragia fetal o neonatal.
Indicaciones para el uso de dicumarínicos
Estas drogas se utilizan sobre todo en:
a) En el infarto agudo de miocardio, se anticoagulan los infartos complicados o
mayores. La anticoagulación evita la aparición de trombos en particular en
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pacientes con áreas de disquinesia en la punta o grandes infarto anteriores,
severa disfunción del ventrículo izquierdo, insuficiencia cardíaca o fibrilación
auricular. Que presentan un riesgo alto de embolismo sistémico. En pacientes
que no tienen estos factores de riesgo se prefiere el uso de aspirina.
b) En la trombosis venosa profunda se mantiene la anticoagulación por 3 meses.
c) En la embolia pulmonar la anticoagulación se mantiene por 6 meses.
d) Fibrilación auricular : para evitar el riesgo de embolias. Cuando se decide
cardiovertir una fibrilación auricular crónica requiere anticoagulación tres
semanas antes y después de la cardioversion.
e) En la estenosis mitral
f) En la miocardiopatía dilatada
g) En pacientes con válvulas protésicas mecánicas : asociado a aspirina 100 mg
o dipiramol si la aspirina está contraindicada.
Acenocumarol (Sintrom ®) 4 mg comprimidos
Warfarina (Coumadin ®) comp 2 y 5 mg.
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CAPITULO 23
DROGAS ANTIAGREGANTES PLAQUETARIAS
ASPIRINA Y COAGULACIÓN
La aspirina inactiva a la ciclooxigenasa produciendo inhibición del tromboxano A2
plaquetario inhibiendo su efecto pro-agregante. En el endotelio inactiva la
formación de prostaciclinas, pero como predomina el efecto sobre el tromboxano
A2 predomina su efecto antitrombótico.
La acción de la aspirina dura toda la vida útil de la plaqueta (7 a 10 días).Para
lograr el efecto antiagregante bastan dosis bajas de aspirina entre 160 a 320 mg
por día.
Indicaciones médicas para el uso de la aspirina como antiagregante
a) Angina estable : El agregado de aspirina en dosis antiagregante reduce
significativamente la aparición de infarto de miocardio entre 35 al 60% de los
casos.
b) Angina inestable: la aspirina debe usarse en la fase aguda y en el
seguimiento, en agudo se asocia a la heparina. Disminuye significativamente la
progresión a infarto agudo de miocardio.
c) Infarto agudo de miocardio : se usa desde el momento agudo, y se lo
continua en el seguimiento a largo plazo. Disminuye un 13% la mortalidad
vascular, 40% la incidencia de accidente cerebrovascular y 30% la incidencia de
infarto agudo de miocardio. Su agregado luego del uso de trombolíticos reduce
los reinfartos, mejora la fracción de eyección y el índice de revascularizacion
miocárdico. En el postoperatorio de by pass coronario se la utiliza desde las 12
hs del postoperatorio disminuyendo el riesgo de oclusión de los puentes.
d) Post angioplastía : se la utiliza como pretratamiento a la angioplastía junto
con la heparina parta evitar la oclusión trombótica aguda. Luego de la
angioplastía su uso evita la reestenosis a una dosis de 500 mg por día.
e) En pacientes con accidentes isquémicos transitorios o accidente
cerebrovasculares isqúemicos a dosis bajas de 75 a 150 mg por día, reduce
las muertes o nuevos episodios de accidente vascular cerebral en un 20%.
f) En la fibrilación auricular en pacientes con contraindicación para la
anticoagulación a pleno la aspirina provee una protección parcial.
g) En pacientes portadores de válvulas protésicas mecánicas se la usa
asociada a la warfarina para evitar las embolias.
h) En shunts arteriovenosos disminuye la posibilidad de oclusión del shunt.
i) En la enfermedad vascular periférica : evita la progresión angiográfica de las
lesiones
j) En la retinopatía diabética para evitar la progresión de los microaneurismas.
Efectos adversos de la aspirina
Sus principales efectos adversos son:
a) Dispepsia, náuseas, vómitos : se recomienda consumir con las comidas. Se
puede probar con comprimidos con cubierta entérica.
b) Hemorragia digestiva 5% de los casos, melena franca en 1% de los casos, es
rara la hematemesis 0,1% de los casos por año.
c) Leve aumento de la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico.
d) Agravamiento de la gota por competir con la excreción de uratos
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Contraindicaciones para el uso de la aspirina
La aspirina está contraindida en pacientes que sufren crisis gotosas, en pacientes
con hemorragias retinianas y en enfermos con antecedentes de enfermedad
ulceropéptica, gastritis o dispepsia.
Interacciones medicamentosas de la aspirina
a) Puede disminuir la eficacia de los inhibidores de la ECA
b) Disminuye la eficacia de los fármacos uricosúricos
c) Aumenta el riesgo de complicación digestiva de los AINE o de los esteroides.
d) El fenobarbital, la difenilhidantoína y la rifampicina aumentan la metabolización
de droga a nivel hepático.
e) Puede aumentar el efecto de los hipoglucemiantes orales y la insulina.
f) No debe efectuarse profilaxis con aspirina en población sana, si en los que
presentan factores de riesgo cardiovascular
DIPIRIDAMOL
Persantin ® comp 100 mg
La droga actúa inhibiendo la actividad de la adenosina deaminasa y de la
fosfodiesterasa lo que produce una acumulación de adenosina, de nucleótidos de
la adenosina y de AMPc. Estos mediadores inhiben la agregación plaquetaria y
producen vasodilatación en forma directa y a través de la liberación de
prostaciclinas o de la PgD2. Es un vasodilatador coronario. Si se lo compara con
la aspirina, evita más la adhesión de la plaqueta con el vaso que la agregación
de las plaquetas entre sí.
La dosis usual es de 50-75 mg , tres veces por día, una hora antes de las
comidas.
Efectos adversos del dipiridamol
Los principales efectos adversos son : irritación gastrointestinal, vasodilatación,
hipotensión, cefaleas, mareos, flush, síncope, angor por robo coronario.
Indicaciones médicas del dipiridamol
La droga se utiliza sobre todo:
a) Asociado a la warfarina en la anticoagulación de los portadores de prótesis
valvulares mecánicas.
b) Asociado a la aspirina en la antiagregación de portadores de prótesis
valvularles mecánicas.
c) Asociado a la aspirina en vasculopatía periférica.
d) En la glomerulonefritis membranoproliferativa tipo 1 ayuda a evitar la
progresión del deterioro renal.
e) En casos de intolerancia a la aspirina.
f) Se utiliza en el centellograma de perfusión miocárdico con talio como
alternativa al ejercicio, por vía intravenosa a una dosis de 0,13 mg/kg/min siendo
la dosis máxima de 60 mg.
TICLOPIDINA
Ticlid ® comp 250 mg
Es una tienopiridina que inhibe la función plaquetaria induciendo un estado
similar a una tromboastenia. Interactúa con la glicoproteína plaquetaria IIb/IIIA
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inhibiendo la unión del fibrinógeno a las plaquetas activadas. De esa manera
inhibe la agregación plaquetaria y la retracción del coágulo.
Su efecto comienza a las seis horas pero su máxima acción se logra a los 3 a 5
días de su administración. Sus efectos duran varios días cuando se suspende la
droga. Su cinética no es lineal. Se metaboliza en el hígado y tendría por lo menos
un metabolito activo.
Se la reserva para pacientes con intolerancia a la aspirina. Puede ser usada en la
angina inestable, en la claudicación intermitente y en la retinopatía diabética.
Efectos adversos de la ticlopidina
La droga puede producir:
a) Neutropenia en 2,5% de los casos en los primeros tres meses de su uso,
requiere hemogramas cada 15 días durante ese período.
b) Sangrados menores en 10% de los casos
c) Rash cutáneo en 5% de los casos
d) Toxicidad hepática en 4% de los casos (hepatitis medicamentosa)
e) Diarrea, náuseas, dispepsia y dolor abdominal.
Esta droga fue retirada del mercado por sus efectos adversos.
SULFINPIRAZONA
Es un inhibidor más débil de la ciclooxigenasa a la que inhibe en forma
competitiva y reversible. Disminuye la producción de tromboxano A2. Tiene un
efecto uricosúrico. Puede ser usado como alternativa a la aspirina. La dosis es de
800 mg por día, dividido en 4 tomas. Está contraindicada en la úlcera péptica,
falla renal y cálculos renales. Puede desplazar a la warfarina de su unión a las
proteínas.
CLOPIDOGREL
Iscover ® comp 75 mg
Esta droga es una antagonista del receptor ADP. El ADP es una sustancia que
perpetúa la activación plaquetaria y estimula el reclutamiento de las plaquetas en
las proximidades de un vaso lesionado. El clopidogrel al ser metabolizado libera
un metabolito que se une irreversiblemente al receptor ADP en la superficie
plaquetaria ello evita la activación del complejo GPIIb/IIIa, actuando así como
antiagregante plaquetario.
Farmacocinética del clopidogrel
La droga se metaboliza en el hígado a través del citocromo P450. En pacientes
con insuficiencia hepática moderada a severa requiere ajuste de dosis. Requiere
de 5 a 7 días de administración para estabilizar su acción antiagregante. La dosis
es de 75 mg por día, con dicha dosis su efecto se logra en dos días. Con 300 mg
por dia se logra el efecto farmacologico en dos horas. Se elimina la mitad por
orina y la mitad por materia fecal.
Efectos adversos del clopidogrel
Como complicaciones puede producir: sangrado en 9% de los casos, púrpura en
5% de los casos, edemas en 4% de los casos y en 1% puede provocar toxicidad
medular con agranulocitosis. En más del 10% de los pacientes puede producir
efectos adversos digestivos como dolor abdominal, náuseas, vómitos,
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constipación, gastritis, diarrea y dispepsia. Puede producir alteraciones en el
hepatograma. En 6% de los casos produce artralgia y dolor de espalda. En 5%
de los casos puede provocar infecciones respiratorias altas, disnea, rinitis,
bronquitis, y tos con síntomas gripales. Las reacciones dermatológicas con rash y
prurito se ven en 4% de los casos. Se ha descrito además cefaleas y mareos.
Se han descrito raros casos de Purpura trombocitopénica trombótica dentro de
las dos primeras semanas de tratamiento.
Interacciones medicamentosas de clopidogrel
 Anticoagulantes: mayor riesgo de sangrado
 Antiagregantes: puede aumentar los efectos anticoagulantes de estas
drogas.
 Atorvastatina: esta droga disminuye sus efectos.
 Drotrecogina alfa: aumenta el reisgto de sanrado
 Macrólidos: pueden atenuar los efectos del clopidogrel.
 AINE: aumenta los riesgos de efectos gastrointestinales, incluso de
sangrado gástrico.
 Rifampicina: aumenta los efectos del clopidogrel
 Tromboliticos: aumenta el riesgo de sangrado
 Treprostinil: aumenta el riesgo de sangrado.
 No usar junto con ginseng o ginkgo biloba
Usos clínicos del clopidogrel
1- En la angina inestable y el infarto con infradesnivel del ST: se usa una
dosis inicial de 300 mg, seguida luego por 75 mg una vez por día
combinada con aspirina (algunos utilizan una dosis de carga de 600
mg).
2- En el infarto agudo de miocardio con supradesnivel del ST se usan 75
mg una vez por día en combinación con aspirina.
3- En caso de trombolisis, se usan 300 mg de clopidogrel, seguido de 75
mg por día por 30 días.
4- Si al paciente se le colocó un stent metálico se lo mantiene con
clopidogrel + aspirina por 1 mes, si se colocó un stent con sirolimus se
administra igual combinación por 3 meses, y si se colocó un stent con
paclitaxel, la misma combinación se usa por 6 meses. La interrumpción
de dicha indicación antes de tiempo puede provocar trombosis y
oclusión del stent con infarto y muerte.
5- En la prevención postquirúrgica de la oclusión de los puentes en el by
pass coronario con vena safena se usan 300 mg de dosis de carga y
luego 75 mg por día.
ABC-IXIMAB
Reopro ® amp 2mg por ml
Esta droga es una antiagregante plaquetario de uso intravenoso. Actúa
antagonizando al receptor plaquetario llamado GP IIb/IIIa. Ello provoca una
inhibición de la adhesión plaquetaria al fibrinógeno e impide la ulterior activación
de las plaquetas. Durante la infusión de la droga la inhibición de la función
plaquetaria es casi total,y al cesar la administración las plaquetas se recuperan
en 48 horas.
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La droga se utiliza en la realización de angioplastías, para evitar la formación de
trombos en los sitios angioplastiados. Su uso previo y posterior a la angioplastía
ha demostrado una significativa disminución de la mortalidad a los 30 días del
procedimiento. La dosis es de 0,25 mg/kg a pasar en 10 a 60 minutos antes del
procedimiento, seguido luego de una infusión continua de 0,125 ug/kg/min
durante doce horas. También se la utiliza en paciente que han sufrido una
aterectomía coronaria y en pacientes con angina inestable que no han
respondido a terapéutica convencional mientras aguardan la realización de la
angioplastia.
El efecto adverso más común es el sangrado periférico o intracraneal. Pueden
además producir plaquetopenia, hipotensión, bradicardia y trastornos digestivos.
Se ha descrito dolor de espalda en 17% de los casos.
La droga está contraindicada en pacientes con traumas, cirugías o accidentes
vasculares encefálicos recientes, o con riesgo de sangrado gastrointestinal, o en
pacientes portadores de aneurismas, tumores muy vascularizados, o si el
paciente es un hipertenso severo descontrolado. No se debe administrar junto
con dextrán porque interfiere en sus efectos.
TIROFIBÁN
Es un inhibidor de la agregación plaquetaria, del cuál ya se han extraído como
derivados el lamifibán, el xemlofibán y el intrifibán. Inhibe la agregación
plaquetaria en más del 90%, siendo su mecanismo de acción el bloqueo del
receptor IIb/IIIa. Al suspender su administración la plaqueta recupera su función
en 4 a 8 horas. Se lo administra en infusión continua a una dosis de 0,4
ug/kg/min en 30 minutos, seguidos de una infusión de 0,1 ug/kg/min en 12 a 24
horas. Se elimina el 70% por orina, sin metabolizar y requiere ajuste de dosis en
la falla renal. Sus principales efectos adversos son: el sangrado, los edemas,
reacciones vasovagales, dolor en miembros inferiores, sudoración y mareos. Las
contraindicaciones son similares al abciximab. Se lo utiliza para inducir
antiagregación en pacientes sometidos a procedimientos angioplásticos.
CILOSTAZOL
Es un antiagregante plaquetario que actúa inhibiendo a la fosfodiesterasa tipo III,
provocando un aumento del AMPc que inhibe la agregación de las plaquetas y
produce vasodilatación. Se lo utiliza en el tratamiento de la enfermedad vascular
periférica y de la claudicación intermitente, se lo está investigando para usarlo en
los sindromes coronarios agudos y durante la angioplastía.
Sus principales efectos adversos son: cefalea, diarreas, edema periférico,
palpitaciones y taquicardia, mareos, dispepsia, náuseas y vómitos, dolor de
espalda y mialgias. Se utiliza a una dosis de 100 mg dos veces por día una hora
antes o dos horas después de desayuno y cena.
Se metaboliza a nivel hepático por la vía del citocromo P450 3A4 y 2C19, por lo
cual deberá usarse con cautela con otras drogas metabolizadas por la misma vía.
78
CAPITULO 24
EL MEDICO GRAL Y LA SOSPECHA DE LEUCEMIA
LA LEUCEMIA AGUDA
La leucemia aguda se produce debido a una proliferación anormal de un clon
celular en la médula ósea. Puede ser de origen mielode (precursores del
neutrófilo) o linfoide. Las formas mieloides tienden a aparecer en pacientes
mayores de 50 años, en cambio las formas linfoides pueden aparecer en adultos
pero también en niños.
Son factores predisponentes de su aparición 1) la exposición laboral o accidental
a las radiaciones 2) la exposición al benceno o compuestos derivados 3) la
exposición previa a citostáticos sobre todo alquilantes, etopóxido y nitrosureas
(leucemias como tumor secundario a cáncer previo) 4) ciertas enfermedades
genéticas que presentan mayor incidencia como el sindrome de Down, el
sindrome de Klinefelter y la anemia de Fanconi.
El cuadro clínico de sospecha incluye:
1- Invasión de la médula ósea por el clon proliferante anormal con anemia y
síndrome anémico, plaquetopenia con síndrome purpúrico y sangrados de
encías, epistaxis, hematuria, etc, y neutropenia con predisposición a
infecciones del inmunodeprimido con riesgo mortal.
2- Síntomas generales: cansancio, fatiga, debilidad, pérdida de apetito,
pérdida de peso, fiebre y sudoración profusa.
3- Adenomegalias, esplenomegalia y hepatomegalia por infiltración de estos
órganos por células leucémicas
4- Dolor óseo por compresión del periostio por el infiltrado de la médula ósea,
dolor esternal espontáneo y a la percusión
5- Infiltración cutánea con rash elevado no pruriginoso,
6- Infiltración de las encías.
7- Infiltración pulmonar, ocular, nasofaríngea o renal
8- Infiltración meníngea con meningitis abacteriana a líquido claro.
9- Infiltración del sistema nervioso central: plejias, paresias, convulsiones,
daño de pares craneanos.
10- Aumento del tamaño testicular por infiltración testicular
11- Cloromas: son colecciones de mieloblastos que se observan sólo en la
leucemia mieloide aguda. Se localizan en tejidos blandos como masas de
rápido crecimiento de consistencia gomosa. Pueden aparecer además en
mediastino, mama, ovario, útero, tubo digestivo, prostata y hueso.
12- Algunos tipos de leucemia pueden complicarse con coagulación
intravascular diseminada y trastornos para concentrar la orina por
insuficiencia renal tubular por exceso de producción por los blastos de una
proteína llamada lisozima.
13- Hemorragias retinianas en el 15% de los casos.
En el laboratorio encontramos:
1- Anemia, trombocitopenia
2- La mayoría (75%) tienen leucocitosis o recuento de blancos normales, sólo
25% tienen leucopenia a veces con neutropenia
3- Presencia de blastos en sangre periférica
4- Hiperuricemia
79
5- Prolongación del tiempo de Quick y del KPTT
6- Aumento de la láctico deshidrogenasa
7- En 20% de los casos hay alteraciones del hepatograma
En las formas agudas promielocíticas es común la aparición de una coagulación
intravascular diseminada como complicación.
El diagnóstico diferencial será con: los linfomas, los sindromes mielodisplásicos,
el mieloma múltiple, las anemias aplásicas y megaloblásticas, la mononucleosis y
la fibrosis medular. Se solicitará interconsulta a Hematología, se efectuará una
punción aspirativa de médula ósea y una biopsia de la cresta ilíaca donde se
observará una intensa infiltración blástica del tejido medular.
CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA LINFATICA AGUDA
1- LLA variante infantil: con blastos pequeños, uniformes, no se pueden
distinguir los nucléolos.
2- LLA variante adulto: con blastos más grandes, irregular tinción, se ven
los nucléolos.
3- LLA tipo Burkitt: blastos muy grandes, citoplasma basófilo, con
vacuolas.
CLASIFICACIÓN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
1- LMA M0 Indiferenciada
Mieloperoxidasa negativa
Esterasa negativa
PAS negativa
2- LMA M1 Diferenciación mínima
Mieloperoxidasa débil
Esterasa débil
PAS negativa
3- LMA M2 Con diferenciación
Mieloperoxidasa +++ con bastones de Auer
Esterasa debil
PAS +
4- LMA M3 Promielocítica
Mieloperoxidasa +++
Esterasa +
PAS +
5- LMA M4 Mielomonocítica
Con monoblastos y mieloblastos
Mieloperoxidasa ++
Esterasa +++
PAS++
80
6- LMA M5 Monocítica
Mieloperoxidasa débil
Esterasa +++
PAS++
7- LMA M6 Eritroleucemia
Eritroblastos y precursores eritrociticos
Sólo es PAS +
8- LMA Megacariocitica
Blastos indiferenciados
Esterasa debil
PAS +
Tratamiento de la leucemia aguda linfocítica
El tratamiento involucra tres fases:
a) Inducción de la remisión
Esta etapa suele incluir durante un mes más o menos el tratamiento con
corticoides (Dexametasona o prednisona) + vincristina + doxorrubicina o
daunorrubicina.
Dependiendo de los factores pronósticos del paciente también pueden utilizarse
en esta etapa ciclosfosfamida, l-asparaginasa., etopóxido, y altas dosis de
metotrexate o citarabina.
En esta etapa se efectúa tratamiento para evitar la proliferación en sistema
nervioso central que incluye: metrotexato intratecal. Se han utilizado además
corticoides intratecales, o citarabina o radiación cerebral.
b) Consolidación
Si con la etapa anterior se logró inducir la remisión, la fase siguiente consiste en
cursos breves reiterados de los mismos agentes con los que se logró la remisión.
Se hacen de uno a tres ciclos con ellos separados por un mes. Durante este
periodo se continúa con la profilaxis del sistema nervioso central.
Se puede en este momento sugerir al paciente la realización de un trasplante
medular allogénico o autólogo.
c) Mantenimiento
Luego de la fase de consolidación el paciente es mantenido con metotrexate y 6mercaptopurina (a veces combinados con prednisona y con vincristina) el
mentenimiento dura unos dos años, y se debe continuar con la profilaxis del
sistema nervioso central.
Resultados
Un 70 al 90% de los pacientes responden a estos tratamientos, pero 50 % tienen
recaídas, y la tasa global de cura es del 40%.
NOTA
Un 20 al 30 % de las leucemias linfáticas agudas en adultos tienen Cromosoma
Philadelphia positivo. En estos pacientes se logran mejores resultados con el
agregado de imatinib o dasatinib.
81
Tratamiento de la leucemia mieloide aguda
Inducción de la remisión: se utilizan para ello quimioterapia con citarabina +
daunorubicina o idarubicina. A veces se añade una tercera droga la 6 tioguanina.
El ciclo de inducción de la remisión suele durar una semana y es exitoso en 40 al
80% de los pacientes. La respuesta suele ser peor en los pacientes de mayor
edad.
Consolidación: el objetivo es exterminar toda célula leucémica remanente y
mantener al paciente sin recaídas. Se utiliza para ello citarabina sóla en dosis
altas durante 5 días, y ello se repite una o dos veces. Logra una remisión de dos
años en 40% de los pacientes jóvenes.
Otra opción es recurrir directamente al transplante medular autólogo o alogénico,
sobre todo en los casos de mal pronóstico como severas alteraciones
citogenéticas, o leucemia en un sindrome mielodisplásico, o leucemia como
segundo tumor, o con compromiso del sistema nervioso central. Los pacientes
añosos suelen no tolerar bien el transplante medular.
Se está utilizando además en el tratamiento un anticuerpo monoclonal llamado
gemtuzumab ozogamicina que ataca una molécula de las células tumorales
llamada CD33.
Leucemia mieloide agudo promielocítica
Su tratamiento es diferente del resto de las mielodes agudas.
Inducción de la remisión: se utiliza daunorrubicina o idarubicina + ácido alltrans retinoico. Esta combinación induce remisión en 80 al 90% de los casos.
Consolidación: se usan dos o más ciclos de la misma combinación de drogas.
Luego se efectua un tratamiento sólo con acido all-trans retinoico durante un año.
Algunos autores agregan metotrexato o 6-mercaptopurina. Se logra la curación
en 80% de los casos.
82
CAPITULO 25
EL MEDICO GENERAL Y
LA LEUCEMIA CRÓNICA
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA
Es una neoplasia de granulocitos, sobre todo neutrófilos y ocasionalmente
monocitos, que proliferan en la médula ósea. Tienen en el 95% de los casos una
anomalía genética llamada cromosoma Filadelfia, que es una translocación del
cromosoma 9 en el 22. Por esta translocación un encogen llamado abl del brazo
largo del cromosoma 9 se relocaliza en el brazo largo del cromosoma 22 en una
región llamada BCR. Ello provoca un gen de fusión BCR-abl que codifica a una
proteína con una alta actividad de tirosina kinasa. Esta proteína explica el
desarrollo de la leucemia mielode crónica mediante pasos aún no conocidos
totalmente. Esta leucemia suele aparecer en pacientes mayores de 50 años, y
representa el 20% del total de las leucemias.
Los síntomas usuales de sospecha son:
1- Anemia
2- Leucocitosis con blastos, más raro leucopenia (en general entre 20000 a
60000 leucocitos por mm3). Puede haber mieloblastos, mielocitos y
metamielocitos circulantes
3- Aumento de los basofilos, aumento de los eosinófilos,
4- Fiebre, astenia, pérdida de peso y apetito, malestar general, sudoración
5- Esplenomegalia con infartos del bazo. Puede producir dolor y molestias en
hipocondrio izquierdo
6- Trombocitosis con macroplaquetas, más raro que haya trombocitopenia
7- Aumento del ácido úrico
8- Dolor óseo y artralgias
9- Hepatomegalia.
10- Fenómenos por leucoestasis con oclusión vascular: priapismo, trombosis
venosas o arteriales y trastornos visuales con papiledema, obstrucción
venosa en el fondo de ojo y hemorragias.
Pueden presentar en cualquier momento crisis blásticas con más de 30% de
blastos circulantes.
Se solicitará interconsulta a Hematología, se efectuará una punción aspirativa de
médula ósea y una biopsia de la cresta ilíaca donde se observará una intensa
infiltración blástica del tejido medular. La sobre vida es de alrededor de 4 años.
La enfermedad se clasifica en 3 fases
Fase crónica: tienen menos de 10% de blastos en médula o en sangre
circulante, con pocos síntomas: esplenomegalia y leucocitosis. Se los trataba con
hidroxiurea o con busulfán (los mantenía unos dos a tres años) o con interferon
alfa (los mantiene hasta 10 años). Actualmente la indicación es el imatinib 400
mg por dia, si no entran en remisión se puede usar dasatinib o nicotinib o
quimioterapia convencional. Como opción final queda el transplante medular. Con
el imatinib se han obtenido remisiones hematológicas y citogenéticas
prolongadas.
83
El imatinib inhibe la proliferación e induce apoptosis de las células
tumorales al inhibir la actividad de la tirosina kinasa en las células
portadoras de la anomalía BCR-abl. La sobreviva a tres años es del 94% en
la fase crónica (pero sus resultados son más discretos en la fase acelerada
y en la fase blástica)
Fase acelerada: presentan una crisis blástica con más de 10% de blastos en
médula o en sangre pero menos del 20%. Suelen presentar fiebre, perdida de
peso y poco apetito. Se utiliza quimioterapia convencional para que entre en
remisión. Esta fase suele preceder en algunos meses a la crisis blástica. Cuando
son diagnósticados en esta fase suelen vivir un año a un año y medio. Suelen
tener intenso dolor óseo.
Fase con crisis blástica: hay más de 20% de blastos circulantes en médula
ósea o en sangre. Presentan basofilia y un bazo que aumenta rápidamente de
tamaño. La crisis blástica suele ser de células mieloides en 2/3 de los casos y en
el tercio restante puede ser linfoide. Puede infiltrar piel o tejidos
Factores de mal pronóstico
Edad mayor a 60 años
Presencia de crisis blástica
Multiples alteraciones cromosómicas
Aumento de tamaño del bazo
Daño oseo por la proliferación leucémica
Aumento de basófilos y de eosinófilos
Aumento o disminución marcada de las plaquetas.
Pueden requerir leucaféresis para disminuir los recuentos leucocitarios cuando
superan los 300000 leucocitos por mm3. Permite aliviar los síntomas de
hiperviscosidad. A veces pueden requerir irradiación del bazo o esplenectomía si
por su tamaño produce muchas molestias y no revierte con las drogas.
El transplante medular se reserva para pacientes menores de 55 años que
tengan un donante compatible.
LEUCEMIA LINFATICA CRÓNICA
Es una proliferanción clonal de linfocitos B (sólo 3% de los casos son T o natural
killer), en pacientes que permanecen asintomáticos durante tiempo muy
prolongado durante varios años.
Los síntomas usuales de sospecha son:
Linfocitosis con blastos muy elevados, 25000 a 150000 por mm3
Anemia normocrómica y normocítica
En 25% de los casos hay anemias hemolíticas por anticuerpos calientes o por
anticuerpos fríos Coombs positivas
Trombocitopenia
Fiebre, escalofríos, aumento de la incidencia de infecciones
Hipogammaglobulinemia por déficit de Ig G, IgA e Ig M, en 50 al 70 % de los
casos, lo que predispone a las infecciones.
Astenia, fatiga, pérdida de peso y de apetito
Adenomegalias 80% de los casos sobre todo cervicales
Hepatomegalia y esplenomegalia en 50% de los casos
Pueden presentar trombocitopenia inmune o aplasia de la serie roja
84
En 5% de los casos puede evolucionar a un linfoma no Hodgkin lo que se
denomina sindrome de Richter
Según su pronóstico se los clasifica en 5 estadíos:
Estadio 0 = sólo linfocitosis
Estadio 1= linfocitosis y adenomegalias
Estadio 2 linfocitosis y hepato-esplenomegalia
Estadio 3 linfocitosis con anemia
Estadio 4 linfocitosis con plaquetopenia
Se solicitará interconsulta a Hematología que confirma la enfermedad con un
frotis de sangre periférica por la observación de blastos circulantes. Se efectuará
punción medular y biopsia medular.
Factores de mal pronóstico:
Edad avanzada
Sexo masculino
Delección de cromosomas 17 u 11
Aumento de la beta 2 microglobulinemia
Tiempo de duplicación del número de linfocitos menor de 12 meses
Linfocitos grandes o atípicos en sangre en gran número
Alta proporción de células con ZAP-70 o CD38 positivas.
TRATAMIENTO
En los pacientes sin manifestaciones clinicas se mantiene una conducta
expectante hasta que aparecen manifestaciones clínicas.
En dicho momento se los trata con fludaribina como primera indicación, como
alternativas se reservan el clorambucilo, la ciclofosfamida, el rituximab o el
alentuzumab.
El alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal contra el antígeno CD52
encontrado en la superficie de los linfocitos B y T. Se administra por vía
subcutánea o intravenosa.
El ritozumab es un anticuerpo monoclonal contra un antígeno CD20 ubicado en la
superficie de los linfocitos.
Si hay problemas clínicos provocados por el bazo muy aumentado de tamaño se
puede recurrir a la esplenomegalia. Se puede efectuar además radiación de
grupos ganglionares afectados.
Si los recuentos de leucocitos son muy elevados se puede efectuar leucaféresis.
En los casos severos y muy seleccionados transplante medular.
85
CAPITULO 26
SINDROME MIELODISPLASICO
Es un trastorno clonal adquirido de las células madres hematopoyéticas,
pluripotentes que afecta la producción de glóbulos rojos, células mieloides y
plaquetas. Las células anormales son destruidas en la médula ósea o al poco
tiempo de haber salido a la circulación. Puede ser idiopático pero se ha
relacionado con síndrome de Down, anemia de Fanconi, enfermedad de von
Reckinghausen, radiaciones, exposición a benceno y alquilantes y anemia
aplásica. Se ha mencionado que el fumar cigarrillos podría ser factor de riesgo
para su adquisición.
Observamos con mayor frecuencia al síndrome mielodisplásico como segundo
tumor en pacientes que sobrevivieron a leucemias o linfomas o cáncer de otros
órganos o en pacientes transplantados por los muchos años en que recibieron
quimioterapia o radioterapia.
Su incidencia está aumentando, sobre todo en mayores de 60 años. Es más
común en varones, hay casos familiares y 30% evolucionan a una leucemia
mieloide aguda.
Presentan
a) anemia sideroblástica, hay dos poblaciones de glóbulos rojos, una normal y
otra con macrocitosis. Es común la presencia de cuerpos de Howell-Jolly,
anillos de Cabot y punteado basófilo en los hematíes. Puede haber hematíes
nucleados con cambios displásicos
b) Plaquetopenia con plaquetas de diferentes tamaños e hipogranulares
c) Leucopenia con neutropenia con mayor riesgo de infecciones. Los neutrófilos
tienen pocos segmentos nucleares y escasos gránulos citoplasmáticos. Hay
granulocitos inmaduros circulantes.
d) Cuando vira a la leucemia mielomonocítica hay monocitos aumentados en la
circulación.
e) La médula osea tiene una celularidad normal o aumentada.
f) Anorexia, pérdida de peso
g) Esplenomegalia
h) Trastornos citogenéticas sobre todo del cromosoma 5 y 7
Se los clasifica en estadios:
c) Anemia refractaria: 5 al 10% de los casos, la sobrevida es prolongada y
rara vez presentan leucemias.
d) Anemia refractaria con sideroblastos en anillo en la médula ósea: tienen
una sobrevida mayor de 5 años. Representan el 10 al 15% de los casos,
es rara la evolución a leucemia.
e) Citopenia refractaria con displasia multilineal: hay por lo menos dos tipos
de celulas de la sangre en valores disminuidos y formas displásicas pero
con menos de 5% de blastos. Representa el 25% de los casos, 40%
evolucionan a leucemias, 50% mueren en dos años.
f) Citopenia refractaria con displasia multilienal con sideroblastos en anillo
en la médula osea: Igual al anterior pero con más de 15% de
sideroblastos en anillo en médula osea. Son el 15% de los casos, 10%
va a la leucemia, 50% mueren en dos años.
86
g) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformación: con menos
10% blastos se denomina tipo I y con 10 al 20% de blastos tipo II, los de
tipo I mueren 25% en dos años y 33% los de tipo II
h) Leucemia mielomonocítica crónica: tienen 1,5 años de sobreviva
i) Mielodisplásico con delección 5q: sólo tienen anemia, la delección
implica buen pronóstico, rara vez tienen leucemia.
METODOLOGIA DE ESTUDIO
Frotis de sangre periférica
Punción y biopsia de médula ósea, si tiene más de 20% de blastos en la médula
se considera leucemia.
Estudios citoquímicos, citometría de flujo, inmunohistoquímica
Estudio citogenético: frecuentes delecciones de los cromosomas 5 y 7 y un
cromosoma extra del número 8.
PRONOSTICO: peor pronóstico a mayor edad, mayor porcentaje de blastos en
médula osea, anomalías cromosómicas múltiples, y bajos recuentos de las
células sanguíneas.
Tratamiento
Son tratados con eritropoyetina, factores estimulantes de colonias del neutrófilo y
transfusiones de rojos y plaquetas.
Se han utilizado la IL-11 como estimulante de la producción de plaquetas
Los andrógenos se usan como estimulantes de la eritropoyesis, pero sólo
responden un pequeño grupo de los afectados
Talidomida: es un inhibidor de la angiogénesis, mejora los recuentos de las
células sanguíneas periféricas, pero produce mareos, fatiga y constipación.
Levalidomida: mejora a los pacientes sobre todo la serie roja elimina la necesidad
de transfusiones de glóbulos rojos, pero puede producir leucopenia,
plaquetopenia y trombos venosos, se indica anticoagulación durante su uso.
Azacitidina o decitabina o citosina arabinosido: se utilizan en quimioterapia,
enlentecen los genes que promueven el crecimiento tumoral, sólo responden el
20%.
Trióxido de arsénico: favorece la maduración de las celulas inmaduras. Su
administración por vía intravenosa puede ser cardiotóxica. Es útil en algunos
pacientes.
Se ha usado la combinación ácido valproico + ácido retinoico para estimular la
maduración de los celulas inmaduras.
El imatinib bloquea la expresión de ciertos genes patológicos y ha mostrado
utilidad en algunos pacientes.
Transplante de médula si tienen menos de 50 años. Requiere inmunosupresión
de por vida, un tercio puede curarse pero el resto muere.
87
CAPITULO 27
INTERPRETACIÓN DE LAS ALTERACIONES
DEL PROTEINOGRAMA ELECTROFORÉTICO
Las determinaciones sanguíneas de los niveles de proteínas son útiles para el
seguimiento y diagnóstico de múltiples enfermedades.
Podemos dosar en sangre los niveles de las proteínas plasmáticas totales y de la
albúmina. Los niveles normales son de 7 g/dl para las proteínas totales y de 4
g/dl para la albúmina. Restando entre ellas tenemos la cifra normal de globulinas
que es de 3 g/dL. El proteinograma electroforético es un estudio que permite
separar a las proteínas plasmáticas de acuerdo a su corrida en un campo en el
cual se aplican cargas eléctricas. Según su carga, el tamaño y la forma de las
partículas se producirá la migración correspondiente. Los componentes que
pueden discriminarse en la corrida electroforética son:
Albúmina: es la banda principal. La albúmina puede estar incrementada en
pacientes con severa deshidratación. La albúmina puede estar disminuida por
insuficiencia hepática, por pérdidas renales (síndrome nefrótico), por
desnutrición, por enteropatías perdedoras de proteínas, por quemaduras y
hemorragias, en infecciones crónicas, en enfermedades consuntivas y en el
embarazo.
Alfa -1 globulinas: su nivel normal es de 1, 2 g /dl . Está formada por la alfa-1
antitripsina, la globulina unida a la hormona tiroidea, y la transcortina. Las
inflamaciones agudas, los tumores y el embarazo pueden aumentar sus niveles.
Puede estar disminuida en el déficit de alfa-1 antitripsina.
Alfa-2 globulinas: están formadas por la ceruloplasmina, la alfa-2
macroglobulina y la haptoglobina. Su nivel normal es de 0,9 g/dl,. Está
aumentada en la insuficiencia suprarrenal, en los tratamientos con corticoides, en
la diabetes mellitas avanzada, y en el síndrome nefrótico. Esta disminuida en la
desnutrición, enteropatías perdedoras de proteínas, enfermedad hepática severa,
enfermedad de Wilson, y en la anemia megaloblástica.
Beta globulinas: su nivel normal es de 0,6 g/dl. Está formado por la
transferina, las beta lipoproteínas, a veces la Ig A, la Ig M y las proteínas del
complemento migran dentro de esta franja. Esta disminuida en la desnutrición.
Esta aumentada en la cirrosis biliar, cáncer, enfermedad de Cushing, diabetes
mellitas, hipotiroidismo, anemia por déficit de hierro, hipertensión maligna,
panarteritis nodosa.
Gamma globulinas: su valor normal es de 0,3 g/dl. Están disminuidas en las
agammaglobulinemias e hipogammaglobulinemias. Están aumentadas en
pacientes con gammapatía policlonal o monoclonal
Gammapatía policlonal
Son enfermedades donde hay un aumento difuso de varios tipos de
gammaglobulinas, con una banda gruesa difusa en el proteinograma
electroforético. Pueden tener cadenas livianas kappa y lambda.
88
Las causas que pueden producirla son
a) Infecciones: hepatitis, HIV, mononucleosis, varicela, endocarditis,
osteomielitis, tuberculosis
b) Colagenopatías: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, arteritis de
la temporal, enfermedad mixta del tejido conectivo
c) Sarcoidosis
d) Enfermedades hepáticas: cirrosis alcohólica, hepatitis autoinmune, hepatitis
viral, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante.
e) Tumores malignos
f) Leucemias, linfomas
g) Talasemia y drepanocitosis
h) Enfermedad inflamatoria intestinal
i) Bronquiectasias y fibrosis quística
j) Enfermedad de Graves y enfermedad de Hashimoto
Gammapatia monoclonal
Hay producción muy incrementada de un único tipo de inmunoglobulina produce
una espiga alta y delgada en la corrida electroforética., suelen tener aumento en
orina de cadenas livianas lambda o kappa (proteinuria de Bence Jones).
Las causas que pueden producirla son:
Amiloidosis
Mieloma múltiple
Plasmocitoma solitario
Leucemia de celulas plasmáticas
Gammapatía monoclonal de significado incierto
Macroglobulinemia de Waldeström
Enfermedad por cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
Para determinar si el pico monoclonal es por IgG, Ig M , Ig D, IgA o Ig E se puede
solicitar la contrainmunoelectroforesis de las globulinas , lo que determina los
niveles correspondientes de cada tipo de globulinas.
89
CAPITULO 28
EL PACIENTE CON SOSPECHA
DE NEOPLASIA DE CÉLULAS PLASMÁTICAS
MIELOMA MULTIPLE
El mieloma múltiple es una neoplasia de células plasmáticas. Hay dos tipos
comunes a) por proliferación de un clón que fabrica sólo IgG, b) por proliferación
de un clón que sólo fabrica IgA. Son muy raros los que fabrican Ig D, IgM o E. La
exposición a radiaciones y al DDT son factores predisponentes.
El cuadro clínico presenta
1- Anemia
2- Dolor óseo con lesiones en sacabocados en cráneo, pelvis y lesiones líticas
en columna y en costillas, puede simular una osteoporosis vertebral.
Las células de mieloma fabrican IL-6 y otras sustancias activadoras del
osteoclasto que explican las lesiones liticas, la osteoporosis y la
hipercalcemia. Se sospechará de todo dolor lumbar que empeora en decúbito
supino, que empeora a la noche, que tiene una distribución en banda
alrededor del cuerpo, y que no responde a analgésicos comunes.
3- Fracturas patológicas en costillas, clavícula y huesos proximales de las
extremidades, pueden ser la forma de presentación en 30% de los casos
4- Compresión de la médula espinal por las lesiones de columna
5- Hipercalcemia en 25% de los casos (náuseas, vómitos, confusión mental,
constipación, poliuria)
6- Infecciones a repetición, sobre todo neumonías, se debe a la
inmunodepresión ya que se fabrica sólo un tipo de inmunoglobulinas.
7- Síndrome de hiperviscocidad: por los niveles muy elevados de
inmunoglobulinas circulantes, produce trastornos visuales, hemorragias,
cefaleas y encefalopatía.
8- Amiloidosis en 15% de los casos
9- Insuficiencia renal aguda por necrosis tubular aguda por depósitos tubulares
de inmunocomplejos. También puede producir
a nivel renal
glomeruloesclerosis y nefritis intersticial. A veces se presenta como un
sindrome de Fanconi
10- En el fondo de ojo puede haber desprendimiento macular, hemorragias
retinianas o manchas algodonosas
En el laboratorio presentan:
Anemia, hay hematíes en pila de monedas o Rouleaux. A veces pancitopenia
Neutropenia leve
En 15% aumento de la LDH
Hiperuricemia
En el proteinograma electroforético se detecta un pico anormal de inmuoglobulina
llamado
componente
monoclonal
(componente
M).
Mediante
la
contrainmunoelectroforesis se puede determinar que tipo de inmunoglobulina
está elevado
Hay proteínas de Bence Jones en orina, son cadenas livianas tipo kappa o
lambda.
Eritrosedimentatación muy elevada, por encima de 100 mm en la primera hora en
el 85% de los casos
90
Solicitar radiografías de columna, cráneo, pelvis, torax y miembros para detectar
las lesiones óseas.
La superviviencia media es de tres años. Los niveles elevados de B2
microglobulina y los niveles elevados de proteína C reactiva indican peor
pronóstico (menor de 6 meses). Histológicamente puede ser plasmocítico, mixto
o plasmoblástico, éste por ser el menos difrenciado tiene peor pronóstico
Se llamará al hematólogo para efectuar punción de médula ósea y biopsia de la
médula ósea. Se considera positiva si hay más de 10% de células plasmáticas
anormales en la médula.
TRATAMIENTO
El tratamiento comienza con alguna de las siguientes combinaciones:
Melfalan + prednisona
VBMCP: vincristina +BCNU+melfalán+ciclosfosfamida+prednisona
VAD: vincristina+doxorrubicina+prednisona
Talidomida+ prednisona
Si no responden a alguno de los esquemas anteriores se está usando el
bortezomib que es un inhibidor del proteosoma y protege a las enzimas que
regulan la proliferación celular.
Se suele administrar bifosfonatos para aliviar el dolor oseo (pamidronato o
zolidronato)
Radioterapia en los plasmocitomas solitarios.
Interferón alfa para mantener la remisión
En pacientes jóvenes se puede indicar el transplante medular.
Variantes poco frecuentes de mieloma:
j) Leucemia de células plasmáticas
k) Mieloma no secretor de inmunoglobulinas
l) Mieloma osteoesclerótico (POEMS: polineuropatía, organomegalia,
endocrinopatía, componente M y daño cutáneo): presentan lesiones
óseas osteocleróticas únicas o múltiples, No tienen anemia, pero si
componentes monoclonal, tienen una polineuropatía desmielinizante
inflamatoria crónica, con hepatomegalia y esplenomegalia, tienen
hiperpigmentación cutánea, atrofia testicular, impotencia y ginecomastia.
La sobrevida de prolongada.
m) Plasmocitoma solitario del hueso: puede progresar a mieloma múltiple
en el 50% de los casos, no hay componente monoclonal ni en sangre ni
en orina. Se los trata con radioterapia local
n) Plasmocitoma extramedular: se origina en la cavidad nasal, senos
paranasales, nasofaringe y larínge. Secretan IgA. El 15% evolucionan a
mieloma múltiple.
GAMMAPATIA MONOCLONAL BENIGNA
Es un paciente que presenta una gammapatía monoclonal en el proteinograma
electroforético, pero no tiene clínica de mieloma, y en la médula ósea tiene
menos del 10% de plasmocitos anormales. Es más común en ancianos (4% de
los mayores de 70 años la presentan),. Sólo el 25% evoluciona a mieloma
múltiple o macroglobulinemia de Waldeström.
91
Puede ser esencial o secundaria a enfermedades como ser: pioderma
gangrenosos, liquen mixedematoso, hepatitis, cirrosis, enfermedad de Gaucher,
hiperparatiroidismo, tuberculosis, infección por HIV, endocarditis, neoplasias,
2daria a transplantes de órganos.
92
CAPITULO 29
EL PACIENTE CON ADENOMEGALIAS
Los ganglios linfáticos son un integrante fundamental del sistema linfoideo de
nuestro organismo. Miden normalmente menos de 0,5 cm, salvo en la zona
inguinal donde pueden palparse en el adulto ganglios normales de 0,5 a 2 cm. En
adolescentes y jóvenes pueden palparse adenomegalias hasta 1 cm en la zona
del cuello y en la región submentoniana, sin que ello implique patología, siempre
que los ganglios tengan el resto de sus características normales.
El ganglio tiene forma de habichuela, a su superficie externa convexa llegan los
vasos linfáticos aferentes y de su hilio emergen los vasos linfáticos eferentes.
Poseen una cápsula y un estroma formado por células reticulares. Se distingue
una corteza, en la que se ubican los folículos linfoides con centros germinales
donde ocurre la presentación de los antígenos a los linfocitos B. En la zona
paracortical se ubican los linfocitos T (80% CD4 y 20% CD8), que también
pueden entrar en contacto con el antígeno dentro del ganglio.
El aumento de tamaño de un ganglio puede deberse a:
1) aumento del número de macrófagos y linfocitos en respuesta a un antígeno
2) su infiltración por células inflamatorias (adenitis, y si se acompaña de
inflamación de los vasos linfáticos, linfadenitis)
3) proliferación de linfocitos o macrófagos malignos (linfomas, leucemias,
histiocitosis)
4) infiltración del ganglio por macrófagos cargados de lípidos en las tesaurismosis
(enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemman-Pick por ejemplo)
En el interrogatorio se hará hincapié en 1) uso de drogas intravenosas, 2)
conductas sexuales de riesgo 3) contacto con animales (gatos), 4) exposición a
garrapatas 5) contactos tuberculosos 6) transfusión o transplante reciente.7)
Viajes recientes
Deben explorarse todos los territorios ganglionares en todo paciente al
efectuar el examen físico. Los grupos que deben ser explorados son: los
submentonianos, los yugulares y carotídeos, los supraclaviculares, los axilares,
los pre y retroauriculares, los occipitales y cervicales posteriores, los
epitrocleares, los inguinales, los femorales, los del hueco poplíteo. Algunos
grupos ganglionares solo pueden explorarse mediante estudios complementarios
como la tomografía axial computada o la resonancia magnética nuclear como los
mesentéricos, retroperitoneales (7) y mediastinales y de los hilios pulmonares.
Los retroperitoneales por debajo de la arteria renal, los paraaórticos y los ilíacos
pueden ser puestos en evidencia mediante una linfografía, aunque este estudio
cada vez se efectúa menos, ya que ha sido desplazado por la resonancia
magnética. En algunos casos, los ganglios mediastinales y los del hilio pulmonar
pueden verse cuando están agrandados en la radiografía de tórax.
De los ganglios palpables, se valorará tamaño, consistencia, forma, si hay
apelotonamiento o pegoteo de masas ganglionares, si están adheridos a
estructuras profundas, si hay tendencia o no a la fistulización.
Los ganglios de los linfomas son firmes, elásticos, y con una consistencia similar
a una pelota de goma. Los afectados por carcinomas metastásicos son duros,
leñosos y tienden a adherirse a los planos profundos. En las infecciones agudas,
los ganglios son hiperestésicos, aumentan de tamaño, a veces forman
93
conglomerados y la piel suprayacente puede estar eritematosa. Tienen alta
tendencia a fistulizar los ganglios tuberculosos de la zona del cuello (escrófula) y
los ganglios inguinales afectados por peste (bubones). El mayor tamaño del
ganglio influye en la sospecha neoplásica, son cánceres el 8% de los ganglios
entre 1 a 2,25 cm2, y si miden más de 2,25 cm2 el 38% son cánceres.
Las adenomegalias pueden ser localizadas en 75% de los casos (55% en cabeza
y cuello, 1% supraclavicular, 5% axilar, 14% inguinal) o generalizadas en el 25%
de los casos. En pacientes mayores de 40 años con adenomegalias inexplicables
el riesgo neoplásico es del 4%, en menores de 40 años es de 0,4%.
La adenomegalia supraclavicular tiene un alto riesgo de malignidad, estimado en
90% en pacientes mayores de 40 años y 25% en jóvenes menores de 40 años.
Durante la palpación supraclavicular se aconseja pedirle al paciente que realice
la maniobra de Valsalva ya que ello facillita la palpación ganglionar. La
adenomegalia del hueco supraclavicular derecho se asocia con cáncer de
pulmon, esófago y mediastino. El ganglio supraclavicular izquierdo (ganglio de
Virchow) recibe flujo linfatico del torax pero también del abdomen superior, y
puede estar relacionado con patología maligna de testiculo, ovario, riñones,
páncreas, próstata, estomago o via biliar. El ganglio de la “hermana Josefa” es
un ganglio para umbilical, es raro su hallazgo pero indica neoplasia abdominal o
pelviana.
La localización de los ganglios afectados puede tener un efecto orientador acerca
de la patología que aqueja al paciente:
LOCALIZACIÓN DEL GANGLIO AFECTADO
Y CAUSAS DE ADENOMEGALIA
Ganglios
Occipitales
y cervicales
posteriores
Toxoplasma- Rubéola
Ganglios auriculares
anteriores
Infección de párpado y
conjuntiva
Ganglio supraclavicular
izquierdo (de Virchow o
ganglio centinela)
Ganglios cervicales
Anteriores
Ganglio epitroclear
unilateral
Infección de cuero cabelludo
Tumor de tubo digestivo
alto
Tumor de cavum, boca,
laringe, nariz, tiroides.
Mononucleosis- TBC
Linfoma- Fiebre por
Arañazo de gato.
Infección de la mano
94
Ganglio epitroclear
bilateral
Ganglio axilar
Sífilis, Tularemia, Sarcoidosis
Cáncer de mama y pulmón
Linfoma- Brucelosis
Infección miembro superior
Fiebre por arañazo de gato
Cáncer gástrico (izquierdo)
(Ganglio de Irish)
Ganglio inguinal
Linfoma- Sífilis
Linfogranuloma venéreo
Tumor anal o pelviano
Mediastinales
Linfoma- Cáncer de mama
Cáncer de Pulmón- TBC
Micosis-sarcoidosis- Whipple
Hiliar pulmonar
Bilateral
Sarcoidosis
CAUSAS DE ADENOMEGALIAS
Clasificamos a las causas de adenomegalias en comunes y raras.
Causas Comunes o habituales
1- SIDA
2- Rubéola
3- Citomegalovirus
4- Virus Epstein Barr
5- Varicela-zóster
6- Hepatitis
7- Brucelosis
8- Sífilis
9- Lepra
10- TBC
11- Linfogranuloma venéreo
12- Linfomas
13- Leucemias
14- Metástasis de carcinoma
15- Hipertiroidismo
16- Sarcoidosis
17- Micosis profundas (Histoplasma, Coccidiodomicosis)
18- Artritis reumatoidea
95
19- LES
20- Dermatomiositis
21- Enfermedad de suero
22- Salmonelosis
23- Infecciones por estreptococo y estafilococo
24- Toxoplasmosis
Causas raras de adenomegalias
Peste, Tularemia, Enfermedad por arañazo de gato, Histiocitosis maligna,
Amiloidosis, Filariasis, Leptospirosis, enfermedades por almacenamiento de
lípidos anormales, Enfermedad de Whipple, enfermedad de Crohn, Vasculitis de
Kawasaki, Linfadenopatía inmunoblástica, Enfermedad de Kikuchi, Hiperplasia
angiofolicular linfoide (enfermedad de Castleman), Pseudotumor inflamatorio de
los ganglios linfáticos, erisipeloide, enfermedad de Lyme, histoplasmosis,
cocidiodomicosis, fiebre por mordedura de ratas.
Adenomegalias por drogas: se han descrito la aparición de adenomegalias con
el uso de allopurinol, atenolol, captopril, carbamacepina, penicilina,
difenilhidantoina, primidona, pirirmetamina, quinidina, cefalosporinas, sales de
oro, hidralazina, sulindac, sulfas.
Linfadenitis cervical tuberculosa o escrófula: puede deberse a Micobacterium
tuberculosis o a micobacterias atípicas. También puede aparecer como
complicación de la vacunación con BCG (BCGitis). Se caracteriza por el
apelotonamiento ganglionar con formación de una masa fluctuante y tumefacta
indolora, con tendencia a la fistulización cutánea.
Enfermedad por arañazo de gato: aparece en pacientes que fueron arañados
por gatos, en particular por crías. Se cree que la enfermedad es producida por la
Bartonella henselae . La manifestación habitual es una linfadenitis a predominio
axilar y cervical acompañada por fiebre, malestar general, astenia y cefalea. En
casos raros puede complicarse con encefalitis. En la zona del arañazo se
desarrolla una pápula o vesícula que semeja a una picadura de insecto dentro
de los 14 días del evento y que dura de hasta un mes. El compromiso ganglionar
comienza entre 7 a 14 días de la pápula o vesícula y no está acompañado de
linfangitis.
Adenomegalias inguinales de origen venéreo
El chancro de la sífilis primaria se acompaña de una o varias adenomegalias,
discretas, firmes no supuradas e indoloras con piel suprayacente inflamada. En la
sífilis secundaria puede haber linfadenopatía generalizada.
En el linfogranuloma venéreo hay adenomegalia inguinal unilateral, con gran
tendencia a la confluencia de los ganglios afectados con piel suprayacente de
color violáceo. Tienen alta tendencia a la fistulización. Es típica la aparición de
una depresión lineal longitudinal central en el grupo ganglionar afectado llamado
“signo de la ranura” y se produce por ubicarse la masa ganglionar por arriba y por
debajo del ligamento inguinal.
El chancroide se acompaña de una adenomegalia inguinal dolorosa en forma
espontánea y a la palpación. Aparece a la semana de la lesión primaria y es muy
raro que presente fistulización, aunque puede hacerlo.
96
El herpes genital se acompaña también de adenomegalia inguinal dolorosa a la
palpación
LINFANGITIS AGUDA Y SINDROME LINFOCUTÁNEO (LINFANGITIS
CRÓNICA GRANULOMATOSA)
A) LINFANGITIS AGUDA
Se observan en ella los trayectos de los linfáticos de color rojo a violáceo, que se
extienden desde el sitio de la infección hasta algún grupo ganglionar linfático
regional. Puede asociarse a edema de una extremidad. Se producen por lo
general secundariamente a infecciones por Estreptococos del grupo A.
La filariasis producida por la Wuchereria bancrofti o la Brugia malayi es una
enfermedad transmitida por mosquitos de áreas tropicales de Asia, Africa y
América. Las filarias adultas residen en los linfáticos y desde allí se diseminan al
torrente sanguíneo. Producen linfangitis, linfadenitis, fiebre y es común la
presencia de orquitis y epididimitis. La obstrucción linfática puede producir
elefantiasis (por edema linfático, con agrandamiento del miembro que simula la
pata de un elefante) y edema linfático escrotal. El diagnóstico puede hacerse por
serología y por biopsia ganglionar.
B) SINDROME LINFOCUTÁNEO O
LINFANGITIS CRÓNICA GRANULOMATOSA
Es una linfagitis crónica con zonas granulares que siguen el trayecto de un vaso
linfático con escaso dolor y evidencias sistémicas de infección. Sus causas más
comunes son 1) Esporotricosis 2) Tularemia 3) Nocardiosis 4) Micobacterias
atípicas 5) Micobacterium marinii 6) Leismaniasis 7) Carbunco 8) Brucelosis.
METODOLOGÍA DE ESTUDIO DEL PACIENTE CON ADENOMEGALIA
Solicitar rutina completa, y pedir serologías para sífilis, toxoplasmosis,
mononucleosis, citomegalovirus, PPD, ANA, serologia para hepatitis B..
Interrogatorio prolijo para descartar otras causas. La presencia de sudoración
nocturna, fiebre, y pérdida de peso debe sugerir el diagnóstico de linfoma o
infección por virus HIV. Los síntomas regionales torácicos como opresión
torácica, disfagia, dificultad respiratoria, tos, y edema facial sugieren compresión
por adenomegalias mediastinales, por lo cual se solicitará una tomografía de
tórax a la brevedad. La presencia de sensación de fácil plenitud gástrica, con
saciedad temprana y dolor irradiado a la región lumbar obliga a solicitar una
tomografía computada abdominal para descartar masas ganglionares
retroperitoneales. Ante un paciente con edema unilateral de un miembro inferior,
descartada la trombosis venosa, se pensará en la compresión venosa por
adenomegalías en la zona pelviana, que podrán observarse con tomografía
computada de la pelvis.
En las adenomegalias de cabeza y cuello enviar al paciente al otorrinolaringologo
para endoscopía laríngea y de cavum. De ser necesario contemplar endoscopía
respiratoria y digestiva (triple endoscopía)
97
Recitar al paciente en 3 semanas con los estudios para volver a evaluar el
ganglio. Si sospecha que puede tener relación con infección cutánea, algunos
autores indican cefalexina oral por 14 días.
A las tres semanas se palparán nuevamente todos los grupos ganglionares,
de persistir la adenomegalia, se remitirá el paciente a hematólogo
Se puede efectuar la punción ganglionar con aguja fina, con realización de frotis
con el material extraído y observación por hematólogo para descartar linfoma.
De quedar dudas, se puede solicitar la extirpación del ganglio y la observación
del mismo por patólogo y hematólogo. Se remitirá parte del ganglio a cultivo para
gérmenes comunes, TBC y hongos.
Se tratará de evitar en lo posible biopsiar ganglios inguinales o axilares ya que
frecuentemente sólo muestran hiperplasia reactiva.
A veces puede ser necesario repetir las biopsias.
98
CAPITULO 30
EL PACIENTE CON SOSPECHA DE LINFOMA
Linfoma tipo Hodgkin
Es un tumor de ganglios linfáticos caracterizado por el hallazgo de una célula
patológica llamada de Reed-Sternberg, que sería una variante anormal de
linfocito B. Son células grandes con núcleo bi o multilobular con nucléolos
grandes y prominentes. Esta célula proviene de precursores hematopoyéticos
pero no expresa antígenos ni de los linfocitos B ni de los linfocitos T. Expresan
los antigenos CD15 y CD30. Se ha descrito una variante de Hodgkin a
predominio linfocítico que expresa en antígeno CD4 5RB.
Hay dos tipos de enfermedad de Hodgkin, el clásico (95%) y la forma
predominante nodular linfocítica (5%)
Linfoma Hodgkin clásico
Hay dos picos etarios de incidencia, uno entre los 15 y los 30 años, y otro
después de los 50 años. La enfermedad es más común en varones. Se lo
clasifica desde el punto de vista histológico según la clasificación de Rye en 4
variantes:
Predominio linfocítico: aparece en personas jóvenes y es el de mejor
pronóstico. Hay pocas células de Reed-Sternberg y muchos linfocitos
pequeños.
Esclerosis nodular: afecta a gente joven, compromete mediastino y es la
variante más común en mujeres. 80% de los casos. Presenta bandas
colágenas en el ganglio que bordean a los acúmulos linfoides.
Celularidad mixta: su pronóstico es más reservado, 15-30% de los casos.
Presenta células de Reed-Sternberg junto con eosinofilos, plasmocitos y
linfocitos.
Depleción linfocitaria: es el de peor pronóstico y más frecuente en
ancianos. 1% de los casos, compromete abdomen, hígado, bazo. Muchas
células de Reed Sternberg, pocos linfocitos.
Se ha relacionado la enfermedad con el virus de Epstein Barr, sobre todo en las
variantes de esclerosis nodular, celularidad mixta y depleción linfocitaria. Tienen
mayor riesgo de contraer la enfermedad aquellos que tuvieron mononucleosis
infecciosa y el virus Epstein Barr es rescatado en 50% de los casos del ADN de
la célula de Reed Sternberg. Puede haber casos familiares de enfermedad de
Hodgkin entre hermanos, sobre todo en aquellos que sufrieron la enfermedad en
su juventud. La enfermedad es poco común en raza amarilla y más frecuente en
grupos de buen nivel socioeconómico.
Los linfomas tipo Hodgkin se presentan con adenopatías supraclaviculares,
axilares e inguinales. En 75% de los casos tienen compromiso mediastinal y en
el 25% compromiso retroperitoneal. Los ganglios pueden dar sindromes
compresivos de la vena cava superior y del conducto torácico. Menos del 10% de
los pacientes tienen dolor en los ganglios luego de la ingesta alcohólica (signo de
Hoster). Compromete con más frecuencia los ganglios de la línea media del
cuerpo.
99
Los síntomas generales que acompañan a la enfermedad son la fiebre (40% de
los casos, ondulante, tipo Pel Epstein), la sudoración profusa a predominio
nocturno, y la pérdida de peso (alrededor del 10% del peso corporal en los 6
meses que preceden al diagnóstico). La enfermedad puede presentarse como
fiebre de origen desconocido. En 15% de los casos puede haber prurito.
En la piel pueden tener además ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecía
mucinosa.
Cuando el bazo se palpa por esplenomegalia, hay hepatomegalia por invasión
hepática en el 50% de los casos. Si hay ictericia el hígado está infiltrado en el
80% de los casos. La fosfatasa alcalina suele estar aumentada, ya sea por
compresión de la vía biliar por los ganglios o por colestasis inespecífica aunque
el hígado no esté invadido.
La médula ósea está invadida en 10% de los casos, con citopenias periféricas. La
invasión del hueso se produce por vía hematógena o por contiguidad y produce
dolor óseo, sobre todo nocturno con aumento de la fosfatasa alcalina. El
compromiso óseo es más común en varones entre 30 a 50 años, con esclerosis
nodular. Afecta sobre todo a costillas y vértebras. En las vértebras produce
aplastamiento vertebral o vértebras de marfil. En la radiografía ósea se puede
manifestar con imágenes osteoesclerosas (la más común), osteolíticas o mixtas.
El parénquima pulmonar está afectado en 10 al 20% con infiltrados,
condensaciones, atelectasias, cavidades, y nódulos a veces subpleurales. Puede
haber derrame pleural rico en eosinófilos y células de Reed Stemberg y derrame
pericárdico.
En riñón presentan glomerulonefritis a cambios mínimos con sindrome nefrótico,
en algunos casos amiloidosis. Los ganglios pueden comprimir los uréteres con
hidronefrosis.
En el sistema nervioso puede haber invasión medular a partir de los ganglios
lumbares por invasión del espacio epidural. Es rara la siembra meningea. Pueden
presentar paraneoplasias neurológicas.
En lo que respecta a las infecciones, tienen mayor frecuencia de infecciones
bacterianas, por Listeria monocytogenes, Tuberculosis, virus Herpes zóster (20%
de los casos), infecciones por hongos (Criptococo, Nocardia e Histoplasma,
Toxoplasmosis).
El laboratorio es de gran ayuda para sospechar el diagnóstico. Estos pacientes
tienen aumento de la eritrosedimentación, anemia normocrómica y normocítica
de trastornos crónicos. En 5% de los casos presentan Coombs positiva, y aún
anemia hemolítica autoinmune. Pueden tener linfopenia, monocitosis y
eosinofilia. Tienen aumento de la alfa 2, fibrinógeno, y LDH.
Linfoma Hodgkin con predominancia nodular linfocítica
Representa el 5% de los casos. Compromete ganglios de axila y cuello, a
cualquier edad. La célula patológica es una variante de la célula de ReedSternberg, que tiene un aspecto que recuerda al pochoclo, (pop-corn cell).
Metodología de estudio para la estadificación
Se pueden solicitar:
Rx de tórax: permite visualizar el mediastino ensanchado por compromiso de los
ganglios mediastinales.
Tomografía computada de tórax y abdomen con y sin contraste
intravenoso.Permite visualizar los ganglios mediastinales, retroperitoneales, el
higado y el bazo.
100
Resonancia magnética tóraco-abdominal
Tomografía por emisión de positrones: los ganglios afectados muestran
hipercaptación, y ello permite luego evaluar la respuesta después del tratamiento.
Centellografía con galio: los ganglios afectados captan el galio.
Linfangiografía: se inyecta contraste en los linfáticos del pie y al ascender por
los vasos linfáticos ello permite visualizar los ganglios pelvianos y abdominales.
Se usa raramente hoy en día.
Punción espirativa de médula ósea y biopsia de médula ósea.
Clasificación de Ann Arbor
Estadío I : una sóla region ganglionar comprometida
O un solo órgano fuera del sistema linfático
Sobreviva a 5 años del 90-95%
Estadio II : dos o más áreas ganglionares al mismo lado del diafragma
O cáncer en un ganglio que se extiende a un órgano vecino
Sobreviva a 5 años del 90-95%
Estadío III: compromiso de áreas ganglionares a ambos lados del diafragma
O compromiso de órganos adyacentes a ganglios o del Bazo
Sobreviva 80-85% a cinco años
Estadío IV: compromiso de órganos alejados como médula osea, pulmón e
hígado. Sobreviva 60-70% a cinco años.
A: sin síntomas acompañantes
B: con síntomas: perdida de peso, sudoración nocturna y fiebre.
Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin
Estadío IA y IIA sin gran masa tumoral
Quimioterapia ABVD 2 a 4 ciclos + radiación en la zona inicial
Algunos autores efectuan una tomografía por emision de positrones luego del
segundo ciclo de quimioterapia, sin no hay evidencias de enfermedad, completan 4
ciclos y no efectuan radioterapia.
Estadió IA y IIA con gran masa tumoral
Quimioterapia ABVD 4 a 6 ciclos o Standford V o BEACOPP. + RADIACIÓN
Estadío I B o II B (con o sin gran masa) o III o IV con gran masa
Stanford V o BEACOPP, puede asociarse radiación, pero todo en ciclos reiterados
de quimioterpia
Enfermedad recurrente: se suele cambiar el régimen de quimioterapia
Enfermedad resistente: altas dosis de quimioterapia y transplante medular.
Tratamiento de la forma nodular
Estadios tempranos y sin síntomas: sólo radiación.
Si es avanzado radiación + quimioterapia.
Se está ensayando el rituximab.
101
ABVD: adriamicina + bleomicina+ vimblastina+ dacarbazina
BEACOPP: bleomicina+ etopoxico+ adriamicina+ ciclosfosfamida + oncovin
(vincristina) + procarbazina + prednisona.
Stanford V: adriamicina+ mecloretamina+ vincristina+ vimblastina+ bleomicina+
etoposido+ prednisona.
La radiación se puede administrar:
a) En manto (cuello, axilas y mediastino, incluye abdomen superior)
b) En Y invertida: incluye pelvianos, abdominales inferiores, bazo
c) En ambos campos: radiación nodal.
Linfoma no Hodgkin
Es una neoplasia originada en linfocitos que se ubican en los ganglios o en los
acúmulos linfoides de los órganos internos. El 90% son linfocitos tipo B y sólo
10% son tipo T.
Se presenta con ganglios periféricos agrandados en forma persistente, siendo
común el compromiso de los ganglios epitrocleares, del anillo de Waldeyer y
mesentéricos. Sólo 20% de los pacientes tienen fiebre, pérdida de peso o
sudoración. El malestar general y la astenia sólo se presentan en el 10% de los
casos.
Los linfomas no Hodgkin se caracterizan por su tendencia a infiltrar órganos.
Pueden presentar adenomegalias palpables, y en mediastino y retroperitoneo
(90% de los casos), es muy común la presencia de ganglios mesentéricos. La
confluencia de las masas ganglionares abdominales pueden producir masas
palpables en el abdomen con dolor abdominal, sensación de plenitud abdominal,
y saciedad precoz.
En 50% de los casos hay infiltración hepática, pero la hepatomegalia es rara. Un
20% de los casos tienen esplenomegalia. Hay derrame pleural en 5 al 10% de los
casos, a veces quilosos con afectación pulmonar.
CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN
DIFUSO DE CÉLULAS GRANDES B : es una forma muy común, uno de cada 3
casos, en pacientes mayores de 60 años. Es de crecimiento rápido y tiende a
infiltrar órganos. 50% se puede curar con tratamiento. Se lo trata con CHOP
(ciclofosfamida+doxorrubicina+ vincristina + meprednisona). Se agrega
actualmente al tratamiento rituximab. Puede asociarse radiación de los grupos
ganglionales afectados. Si recae luego del tratamiento se recurre a otros
quimioterapicos o a transplante medular.
LINFOMA FOLICULAR: 1 de cada 4 linfomas. Las células tumorales se disponen
formando un patron circular o nodular. Son pacientes mayores de 60 añosy suele
afectar varias áreas ganglionares. Es de crecimiento lento. En 5 años la
sobrevida es del 70%. Uno de cada 3 puede virar a la forma anterior más grave.
No se los trata hasta que producen síntomas o alteraciones a órganos (lo que
puede demorar unos 5 años). Si está localizado el tratamiento es la radioterapia.
102
Si afaecta a varias zonaas o es una masa grande se trata con rituximab, solo o
combinado con con fludarabine o clorambucilo o con CHOP. Se están probando
otras medicaciones como el ibritumomab, y el tositumobab. En los que no
responden se puede indicar transplante medular.
LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA/LINFOMA LINFOCÍTICO PEQUEÑO : 25%
de los linfomas, ocurre la transformación a linfoma de un paciente portador de
una leucemia linfática crónica. La sobrevida es prolongada, pero pueden virar a
formas más agresivas. El tratamiento es similar al anterior y se está ensayando el
alemtuzumab.
LINFOMA DE CÉLULAS DEL MANTO: 5% de los casos, son células pequeñas
a medianas. Mas frecuente en varones mayores de 60 años. Tienden a
diseminarse y afectar el bazo. Es resistente al tratamiento y de alta mortalidad.
En estadios iniciales se trata con radioterapia o CHOP + rituximab. Se está
probando el ibritumomab. Si no responden se usa fludarabina, cladribine,
pentostatin, bortezumab o talidomida
LINFOMA DE CÉLULA B DE LA ZONA MARGINAL: 4% de los casos, son de
células pequeñas. Se los clasifica en a) extraganglionar o linfoma MALT b) nodal
marginal: muy raro en mujeres añosas, de crecimiento lento y buena respuesta al
tratamiento c) linfoma de celulas aB marginal esplenico: es raro, afecta al bazo y
a la médula ósea, son pacintes añosos de sexo masculino, es de lento
crecimiento y sólo se lo trata cuando genera molestias. Se suelen tratar como el
folicular, el esplenico con esplenectomía o irradiación del bazo.
LINFOMA MEDIASTINAL DE CÉLULAS B: 2% de los casos, es de células
grandes, comienza en mediastino y es raro que afecte medula osea, produce
sindrome de la vena cava superior y puede comprimir tráquea y bronquios. Mas
frecuente en mujeres de 30 años, 50% se curan. Se trata con radiación, CHOP +
rituximab.
LINFOMA BURKITT: 1 al 2%, son linfomas de celulas de mediano tamaño, de
crecimiento rápido. Suele comenzar como masa abdominal. En Äfrica afecta
mandibula y huesos de la cara. Invade ovario, testiculo y SNC. 90% son varones
de
30
años
y
50%
se
curan.
Requiere
tratamiento
con
ciclofosfamida+doxorrubicina+ citarabina+metotrexate+vincristina. Se suelen
agregar corticoides y rituximab. Se administra metotrexate intratecal.
LINFOMA LINFOPLASMOCITICO
(MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTROM)
Es una proliferación monoclonal de plasmocitos que fabrican IgM, pero con un
cuadro clinico diferente al mieloma. El cuadro clinico presenta:
1- Hepatomegalia, esplenomegalia
2- Adenomegalias
3- Síndrome de hiperviscosidad severo
4- Polineuropatia periférica sensitivo motora
5- Anemia 70% casos, trombocitopenia en 30% casos
6- Asociación con crioglobulinemia, anemia hemolítica y trombocitopenia inmune
7- A veces puede presentarse como una hemorragia subaracnoidea.
103
En el laboratorio encontramos
Componente monoclonal en el proteinograma electroforético
Excreción de cadenas livianas de inmunoglobulinas en orina
Se confirma con puncíón espirativa y biopsia de médula ósea.
En su tratamiento se usa clorambucilo o ciclofosfamida + meprednisona.
Se pueden usar además fludarabina o cladibrine. Se está utiizando además el
Bortezumib. En casos recidivantes se usan el rituximab, el alemtuxumab, o la
caombinación talidomida+claritromisina + dexametasona o el interferon alfa.
En algunos pacientes se ha propuesto el transplante medular
Con la plamaféresis se evita el síndrome de hiperviscosidad.
LINFOMA/LEUCEMIA DE CÉLULAS VELLOSAS
Es rara (1 al 2% de las leucemias), más común en pacientes de alrededor de 50
años varones. Es producida por linfocitos B vellosos
La sospecha clínica está dada por:
Anemia, neutropenia, monocitopenia y plaquetopenia por fibrosis medular, en la
punción medular la médula es inaspirable.
Gran esplenomegalia en 80% casos
Hepatomegalia en 33% de los casos
Adenomegalias retroperitoneales
Fiebre y pérdida de peso
Infecciones a repetición, mayor frecuencia de tuberculosis, micobacteriosis e
infecciones por hongos, toxoplasmosis, legionella, nocardia y neumococo.
Vasculitis similar a la panarteritis nodosa
Lesiones osteolíticas en fémur.
Se los debe remitir al hematologo que hará punción de médula osea y biopsia de
médula osea para confirmar el diagnóstico. Se los trata con cladribine 0,4 mg/kg,
lograndose remisión en 80% de los casos. La sobrevida es prolongada de unos
10 años. Como segunda opción se usa el pentostatin, o el rituximab o el
interferon alfa.
LINFOMA PRIMARIO DE SISTEMA NERVIOSO: afecta cerebro, medula
espinal, ojo y meninges, suele presentarse en pacientes HIV positivos. Pueden
presentar cefalea, convulsiones, singos de foco, sólo sobreviven 30% en 5 años.
El linfoma puede originarse en tejidos linfoides de los órganos y su detección y
diagnóstico puede ser más dificil, encontramos así:
a) Linfoma tiroideo puede infiltrar tiroides con nódulos o en forma difusa.
b) Linfoma de glándulas salivales y lacrimales
c) Linfoma testicular : es la causa principal de aumento de tamaño testicular en
pacientes añosos
d) Linfoma de senos paranasales.
e) Linfoma óseo, es raro afecta fémur, pelvis y vértebras dando imágenes líticas.
f) Linfoma de suprarrenal
g) Linfoma pulmonar: con imágenes alveolares, nodulares o linfangíticas
h) Linfoma hepático: es muy raro
104
i)
Linfoma digestivo: a partir de los acúmulos linfoides asociados a mucosas,
son más comunes en intestino delgado, estómago y recto.
j) Linfoma de sistema nervioso: con meningitis linfomatosa o compresión
medular.
k) Son más raros los linfomas de órbita, corazón, mama,
En el laboratorio se constata VSG elevada, anemia normocítica y normocrómica
de trastornos crónicos. En 5% de los casos anemia hemolítica autoinmune,
trombocitopenia y linfopenia. Puede haber crioglobulinas. En 50% de los casos la
médula ósea está infiltrada. Hay aumento del ácido úrico y de la LDH. La beta 2
microglobulina está aumentada.
ESTADIFICACION
Para la estadificación se utiliza el exámen físico, el frotis de sangre periférica, la
punción y biopsia de médula ósea, y tomografia computada torazo-abdominopelviana o resonancia magnética de dichas zonas o PET de dichas zonas.
Clasificación de Ann Arbor
La clasificación por estadíos es la siguiente:
Estadío I: linfoma localizado en una zona ganglionar o en una sola area de un
organo fuera del sistema linfatico.
Estadio II: linfoma localizado en dos o más grupos ganglionares del msmo lado
del diafragma, o que se extiende de un órgano a los ganglios adyacentes
Estadio III: linfoma a ambos lados del diafragma, o que a partir de un ganglio ha
invadido organos vecinos o el bazo.
Estadio IV: cuando se disemina a distancia sobre todo a medula osea, pleura,
higado, cerebro o médula espinal
Se agrega la clasificación A o B, se considera B cuando presenta perdida de más
del 10% del peso, sudoración nocturna o fiebre. Si dichos síntomas no aparecen
se lo clasifica como A.
Se considera además como de mal pronóstico una LDH elevada o una edad
mayor de 60 años.
105
CAPITULO 31
EL PACIENTE CON ESPLENOMEGALIA
El bazo es el órgano responsable de remover de la circulación a los glóbulos
rojos viejos y a las células blancas unidas a inmunoglobulinas o anticuerpos. Los
glóbulos rojos viejos son captados y destruídos en el bazo. Cuando el paciente
no tiene bazo o el mismo no es funcional aparecen inclusiones basofílicas en los
glóbulos rojos llamadas cuerpos de Howell-Jolly. La pulpa blanca del bazo
contiene macrófagos, linfocitos B y T y participa en el reconocimiento de
microorganismos, y proteínas extrañas. La ausencia de funcionamiento del bazo
predispone a la adquisición de infecciones graves y sepsis por gérmenes
encapsulados como el Neumococo.
Causas de esplenomegalia
1- Tuberculosis
2- Sífilis
3- Histoplasma y otras micosis profundas
4- Toxoplasmosis
5- Paludismo
6- Fiebre de las Montañas Rocosas
7- Mononucleosis
8- Citomegalovirus
9- HIV
10- Hepatitis
11- Síndrome de Felty en la artritis reumatoidea
12- Lupus eritematosos sistémico
13- Endocarditis
14- Histiocitosis
15- Leucemias
16- Linfomas
17- Macroglobulinemia de Waldeström
18- Sarcoma de bazo
19- Metástasis del bazo: se han descrito de melanoma, mama y pulmón
20- Absceso bazo
21- Hipertensión portal
22- Trombosis de la porta o la esplénica
23- Anemias hemolíticas autoinmunes
24- Esferocitosis
25- Talasemia mayor
26- Hemoglobinopatías
27- Eliptocitosis
28- Anemia megaloblástica
29- Mielofibrosis por hematopoyesis extramedular
30- Enfermedad de Gaucher, Tay Sachs, Niemman Pick
31- Hipertiroidismo
32- Amiloidosis
33- Sarcoidosis
34- Leucemia de células vellosas
106
35363738-
Policitemia vera
Brucelosis
Fiebre tifoidea
Hemocromatosis
Es raro que la esplenomegalia pueda visualizarse. En general puede detectarse
mediante la percusión con el paciente en decúbito lateral derecho, se observa un
aumento de la zona normal de matidez del bazo. El bazo normal tiene su eje
mayor paralelo a la décima costilla, y está comprendido entre la 9na y la 11ma
costilla. El diámetro máximo normal de la matidez esplénica es de 7 cm en altura,
y por delante no rebasa una línea que une la articulación esternoclavicular
izquierda con la punta de la XI costilla (linea de Piorry)
La palpación puede efectuarse en decúbito supino o en decúbito lateral derecho,
como el bazo crece hacia la fosa ilíaca derecha, la palpación siempre debe
iniciarse en dicho sitio. El bazo excursiona con la respiración. En condiciones
normales no se palpa el bazo por debajo del reborde costal. Cuando se agranda
aflora por debajo del reborde costal a la altura del extremo anterior de 10ma
costilla. Cuando está muy agrandado puede palparse una o dos escotaduras en
su borde. Puede ocurrir la ptosis del bazo, en cuyo caso puede ser restituido con
maniobras manuales a la celda esplénica.
A la auscultación, el hallazgo de un frote en inspiración indica la presencia de un
infarto esplénico, el hallazgo de un soplo es común en caso de aneurisma de la
arteria esplénica.
La esplenomegalia cuando es muy voluminosa puede producir dolor o molestias
en hipocondrio izquierdo, que a veces puede irradiar al hombro izquierdo. En
particular pueden ser dolorosas las esplenomegalias de neoplasias y de infarto
del bazo. La contracción del bazo produce un espasmo doloroso característico en
el hipocondrio izquierdo que suele ocurrir luego de una carrera mantenida con
cierta intensidad durante algunos minutos.
La ruptura espontánea o a la palpación del bazo ha sido descrita en
mononucleosis y en leucemias.
La consistencia del bazo en la endocarditis o en la fiebre tifoidea es blanda, en
cambio en leucemias y tumores la consistencia es dura.
El bazo puede pulsar a la palpación en la insuficiencia aórtica grave y en los
aneurismas de la arteria esplénica
Un 5% de los pacientes normales pueden tener un polo de bazo palpable en
decúbito lateral derecho.
Si hay dudas acerca de la presencia de esplenomegalia se puede recurrir a su
medición por ecografía o por tomografía computada. El centellograma con Galio
permite detectar abscesos y linfomas.
Causas de esplenomegalia masiva
Kala azar (Leishmaniasis visceral)
Paludismo crónico
Mielofibrosis
Leucemia mieloide crónica
Leucemia de células vellosas
Leucemia prolinfocítica
Linfomas
107
Hidatidosis
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad de Niemann Pick
Hiperesplenismo: muchas veces (pero no en todos los casos) la
esplenomegalia se acompaña de hiperesplenismo. Se denomina así a una
exacerbación de las funciones del bazo que provoca una destrucción
incrementada de glóbulos rojos , blancos y plaquetas (pancitopenia).
Aesplenia funcional: se produce en situaciones en la cuales a pesar de estar
presente el bazo, este no cumple con sus funciones por haber sufrido infartos
isquémicos reiterados: endocarditis, drepanocitosis, y por infiltración tumoral del
bazo. Tiene por consecuencias la aparición de anisocitosis, poiquilocitosis,
cuerpos de Howell-Jolly y de Heinz , degeneración granular basofila y eritrocitos
nucleados circulantes. Se vuelven muy susceptibles a infecciones por
Streptococo pneumoniae, H. influenzae, gram negativos y Babesiosis.
108
CAPITULO 32
EL MÉDICO GENERAL
ANTE LA TRANSFUSIÓN SANGUINEA
La transfusión sanguínea puede realizarse para reponer sangre, glóbulos rojos,
plaquetas o plasma.
Trransfusión de sangre total: se utiliza sangre entera en caso de hemorragias
masivas o hemorragias secundarias a cirugía o traumatismos. Si la causa de la
depresión eritrocitaria es predecible, se puede extraer sangre con antelación, las
semanas previas y utilizar sangre del paciente para autotransfusión.
Una unidad de sangre contiene 450 ml de sangre y utiliza como anticoagulante y
conservador una solución de citrato-fosfato-dextrosa o de citrato-fosfatodextrosa-adenina. Cuando la sangre se transfundida en gran cantidad el citrato
se transforma en bicarbonato y ello puede producir alcalosis metabólica. Dicha
alcalosis metabólica puede disminuir la concentración iónica de calcio, por ello
para evitar la aparición de síntomas de hipocalcemia se aconseja administrar una
ampolla de gluconato de calcio por cada cuatro unidades de sangre transfundida.
La sangre total se mantiene refrigerada entre 21 a 35 días. Las plaquetas y los
leucocitos dejan de ser funcionantes a las pocas horas de la extracción, en 5
semanas sólo conservan la viabilidad el 70% de los hematies y los nieves de
factores de coagulación V y VIII también descienden. Cuando se utiliza sangre
total para exanguineotransfusión no debe exceder de los 5 días de almacenada.
Concentrado de hematíes: se obtiene cuando a una unidad de sangre se la
centrifuga y se le extraen unos 200 ml de plasma. Pueden conservarse
refrigerados hasta 35 días. La extracción del plasma evita el pasaje de
anticuerpos, Na+ y K+. Se utiliza en pacientes sin riesgo de shock para
reposición ante anemias graves, provoca una menor sobrecarga de volumen. La
decisión de transfundir al paciente se toma cuando la hemoglobina es de
alrededor de 8 g/dl o menor (Hto 24%), salvo situación clínica que aconseje
reponer glóbulos rojos con niveles mayores de hemoglobina (de 8 g a 10 g/dl).
Una unidad de concentrado de hematies aumenta la hemoglobina 1,2 g/dl y el
hematocrito un 3%.
Sangre desleucocitada: se la obtiene separando de la unidad de sangre a los
leucocitos mediante filtración, centrifugación o lavado. Permite evitar las
reacciones transfusionales mediadas por leucoaglutininas. La mayoría de las
reacciones provocadas por anticuerpos antileucocitos se evitan de esta manera.
Hematíes lavados: es una unidad de sangre a la cual se le ha retirado el plasma
mediante lavados con solución isotónica. Reduce la incidencia de reacciones
febriles, urticaria y reacciones anafilácticas luego de una transfusión. Se usan
sobre todo en pacientes con anemias hemolíticas autoinmunes, hemoglobinuria
paroxística nocturna, anemia por anticuerpos antileucocitarios o antiproteínas
plasmáticas.
Transfusión de neocitos: los neocitos son hematies jóvenes con un promedio
de vida de 30 días, lo que permite una mayor sobrevida dentro del receptor y
minimizar los requerimientos transfusionales. Se utiizan en pacientes con
talasemia mayor para disminuir los requerimientos transfusionales.
109
Hematies congelados: son hematies conservados a una temperatura de -80ºC,
lo que permite su conservación hasta por 10 años. Se utiliza esta técnica para
autotransfusión, en individuos con grupos sanguíneos muy raros, o en personas
con anticuerpos múltiples. Es una técnica costosa, pero permite contar con
unidades de grupo y factor poco frecuentes y contar con sangre suficiente
durante las guerras.
Los pacientes con anemias hemolíticas por anticuerpos fríos o calientes no son
buenos candidatos para recibir transfusiones de hematíes ya que se estimula la
formación de nuevos anticuerpos y los hematíes transfundidos suelen ser
rápidamente destruídos. En estos casos puede ser necesario la consulta al
especialista en Hemoterapia.
Siempre que sea posible se usará sangre cuya compatibilidad ABO y RH haya
sido previamente chequeada. En casos desesperantes puede transfundirse
sangre de grupo O. Si se administra sangre RH positiva a un paciente RH
negativo el mismo quedará sensibilizado para toda la vida.
La transfusión de plaquetas se indica ante el riesgo de plaquetopenias severas
con un número menor de 20000 por mm3, ya que es entonces cuando hay riesgo
de sangrados espontáneos graves. Cada unidad de concentrado de plaquetas
eleva el número de plaquetas en 10000 por mm3. Los concentrados de plaquetas
se obtienen por aferesis de donantes multiples. La dosis se calcula en una unidad
por cada 10 kg de peso. Si se va a efectuar una punción para colocar una vía
central se requiere al menos 50000 plaquetas por mm3, para una cirugía se
aconseja un número mayor a 100000 por mm3
En las púrpuras trombocitopénicas inmunes las plaquetas transfundidas son
destruídas rápidamente por los anticuerpos. Si el paciente debe ser operado se
aconseja que llegue a quirófano con más de 50000 plaquetas por mm3. Lo
mismo se recomienda se si van a efectuar vías centrales.
Plasma fresco y congelado: es el plasma separado de la sangre de un donante
congelado a una temperatura de -18 ºC dentro de las 8 horas que siguen a la
extracción. Si se lo conserva a -30ºC tiene un periodo de caducidad de 1 año.
Se lo utiliza en las siguientes condiciones:
Tratamiento de la púrpura trombocitopénica trombótica
Tratamiento de la púrpura fulminante del recién nacido por déficit de
proteina S o C de la coagulación
Exanguineotranfusión en neonatos
En el transplante hepático
En la reposición de factores de coagulación cuando se carece de
concentrados específicos.
Déficit de vitamina K cuando no se puede aguardar a su reposición
Neutralización inmediata de los anticoagulantes orales.
En el sangrado luego de tratamiento trombolítico
Coagulación intravascular diseminada para reponer factores de la
coagulación.
En la cirugía cardíaca con circulación extracorpórea.
En la insuficiencia hepática
110
Antes de cirugía de urgencia eh hepatópatas.
Su administración puede transmitir enfermedades infecciosas como el HIV, y el
virus de hepatitis B y C. Puede producir hemólisis por incompatibilidad RH.
Puede producir sobrecarga de volumen con insuficiencia cardíaca. Puede inducir
alcalosis metabólica e hipocalcemia por el citrato. Puede producir reacciones
alérgicas, urticariformes y anafilácticas. Puede precipitar un distress respiratorio.
Crioprecipitado: Es una parte insoluble en frio del plasma que resulta de la
descongelación entre 1ºC y 6ºC del plasma fresco congelado. Contiene un 50%
del factor VIII, un 20 al 40% de fibrinógeno, y un 30% del factor XIII presente en
el plasma fresco congelado. Contiene además factor von Willebrand. Cada
unidad contiene al menos 80 UI de factor VIII y 100 a350 mg de fibrinógeno.
Congelado a -40ºC puede durar un año, pero al descongelarlo debe ser usado
dentro de las 4 horas. Se lo utiliza para reponer factor VIII, en la enfermedad de
von Willebrand, en la hipofibrinogenemia y en déficit del factor XIII. Se utiliza una
bolsa cada 7 kg de peso.
Concentrados de factor VIII : se utilizan preparados de origen plasmático de
alta pureza, o preparados recombinantes o de origen porcino. La dosis es de 50 a
100 UI/kg, puede producir la aparición de anticuerpos contra el factor VIII
humano.
Concentrado de factor VIII y factor von Willebrand : contiene 1000 UI de
factor VIII y 2200 UI de factor von Willebrand. La dosis es de 20 a 40 UI cada 12
hs.
Concentrados de factor IX: pueden producir complicaciones trombóticas por
ello se lo administra junto a dosis bajas de heparina o conjuntamente con
concnetrados de antitrombina III.
Concentrados de complejo protrombínico activado: se han usado para
controlar sangrados en hemofílicos con anticuerpos contra los factores VIII o IX.
Se usan de 50 a 200 UI/kg dependiendo de la magnitud de la hemorragia una
sola a 4 dosis por dia.
Se recordará que a través de la sangre o del plasma pueden transmitirse
enfermedades importantes como el virus HIV, hepatitis B y C, sífilis,
citomegalovirus, paludismo, toxoplasmosis, brucelosis y Chagas.
Una unidad de sangre contiene 250 mg de Fe++ por ello las transfusiones
sanguíneas repetidas son la causa más frecuente de hemocromatosis
transfusional. Los pacientes que tienen mayor riesgo de sufrirla son: los que
tienen talasemia mayor, los sindromes mielodisplásicos, los síndromes
mieloproliferativos y las anemias aplásicas
111
LO COMPLEJO
EN HEMATOLOGIA
112
CAPITULO 1
ENFERMEDAD POR CADENAS PESADAS
ENFERMEDAD DE CADENA PESADA ALFA
(ENFERMEDAD DE SELIGMANN)
Sson pacientes que presentan infecciones parasitarias crónicas que desencadenan
respuestas inmunes con inmunoproliferación de linfocitos en intestino delgado y más
raramente en el pulmón. Se ha descrito sobre todo en Oriente medio, en árabes o
judíos, aparece entre los 10 y los 30 años de edad. Las formas premalignas pueden
retrogradar si el paciente es tratado con antibióticos y antiparasitarios. Las formas
malignas se presentan como sindrome de malabsorción con dolor abdominal y
pueden palparse masas intrabdominales. Puede complicarse con perforación,
obstrucción o invaginación intestinal. Algunos pacientes sólo se presentan con
adenomegalias y esplenomegalia. Pueden presentar úlceras gingivales y lesiones
cutáneas eritematosas. A nivel renal por el depósito de las cadenas alfa pueden
presentar una glomeruloesclerosis nodular con insuficiencia renal. No se identifica
en el proteinograma electroforético ya que en él la única alteración es la presencia
de una banda difusa entre las alfa2 y las beta globulinas. Solo se detecta por
inmunoelectroforesis usando un antisuero anti-alfa. Se puede utilizar para su
diagnóstico el dosaje de cadenas alfa en el liquido intestinal, pero en muchos casos
hay que recurrir a la biopsia intestinal peroral o a cielo abierto.
ENFERMEDAD DE CADENA PESADA GAMMA
(ENFERMEDAD DE FRANKLIN)
Se han reportado 100 casos en el mundo. Se asocian a leucemia linfática crónica,
linfomas, o linfoma Hodgkin, y enfermedades autoinmunes. Suelen tener infecciones
recurrentes y mueren sépticos en la mayoría de los casos. Se presentan con
adenomegalias, hepatomegalia, esplenomegalia, astenia, anemia y fiebre. Es muy
común el compromiso ganglionar del anillo de Waldeyer. Puede presentar infiltración
tiroidea y cutánea y lesiones osteolíticas con hipercalcemia con nefrocalcinosis y
113
queratopatía en banda. Es frecuente la leucopenia, la eosinofilia y la
trombocitopenia. El compromiso renal produce glomeruloesclerosis nodular con
proteinuria severa. La sobre vida media es de 12 meses. En fases avanzadas
pueden tener leucemia de células plasmáticas.
Por el proteinograma electroforético sólo se diagnostica el 60%, el 40% puede pasar
desapercibido, a veces presentan una banda gruesa en la región ß1 o ß2. La
inmunoelectroforesis permite confirmar el diagnóstico.
ENFERMEDAD DE CADENA PESADA MU
Se asocia a leucemia linfática crónica, mieloma múltiple, gammapatía monoclonal
de origen incierto o LES. En la médula ósea se observan plasmocitos vacuolados lo
que alerta acerca de su presencia. El 75% de los pacientes tiene proteinuria de
Bence Jones tipo k.. Presentan una marcada hepatoesplenomegalia. El diagnóstico
se confirma por inmunoelectroforesis.
ENFERMEDAD DE CADENA PESADA DELTA
Se asocia a mieloma múltiple con falla renal y lesiones líticas. Solo se se ha descrito
un caso.
CAPITULO 2
AMILOIDOSIS
Se trata de una enfermedad de origen inmunológico en la cual se producirían en
diferentes tejidos depósitos anormales de proteínas eosinofilas, rojo Congo
positivas. Se cree que estas proteínas podrían derivar de células plasmáticas o
de sus precursores, y también de células reticulo-endoteliales y macrófagos.
Surgirían a partir de una proteína precursora circulante, que escaparía al espacio
intersticial, y serían fagocitadas y por la acción lisosomal transformadas en las
fibrillas amiloides que son las que luego se depositan en los tejidos dañándolos.
Estos pacientes tendrían disminuida la función de los linfocitos tipo T.
Las causas que pueden producir amiloidosis se clasifican en:
a) Amiloidosis asociada a mieloma múltiple o gammapatia de significado incierto
b) Amiloidosis hereditarias
c) Amiloidosis asociadas a inflamaciones crónicas, infecciones crónicas o
colagenopatías (artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, lepra,
tuberculosis, osteomielitis, lesiones crónicas por decúbito)
d) Amiloidosis senil
e) Amiloidosis asociada a Fiebre Mediterránea familiar
f) Amiloidosis localizadas: se han descrito en la tiroides (tumor medular de
tiroides), en la diabetes tipo II (en los islotes de Langerhans), en la enfermedad
de Alzheimer y en las infecciones por priones a nivel cerebral. También pueden
encontrarse en laringe y tráquea y en pulmones (nódulos pulmonares múltiples o
unico, o imagen intersticial difusa). La amiloidosis en vejiga, uretra o uréter se
presenta con hematuria y puede producir estenosis de la vía urinaria. En
pacientes en hemodiálisis se ha descrito depósitos de amiloide en tendones y
articulaciones y puede producir sindrome del tunel carpiano.
La enfermedad produce el siguiente compromiso orgánico:
114
A nivel renal, se manifiesta como proteinuria, sindrome nefrótico e insuficiencia
renal terminal. Pueden tener acidosis renal tubular y trombosis de la arteria renal.
Puede haber depósitos amiloides en uréter y vejiga.
El compromiso hepático es común pero las anomalías de la función hepática son
mínimas, hay aumento de la fosfatasa alcalina, y es poco común la hipertensión
portal. Con el compromiso hepático severo, la sobrevida es menor de 9 meses. El
compromiso amiloide del bazo es común pero no produce hiperesplenismo.
A nivel cardíaco, provoca una miocardiopatía amiloide, con afectación adicional
de endocardio, válvulas y pericardio. Tienen insuficiencia cardíaca, y severas
arritmias y bloqueos, y son muy sensibles a la intoxicación digitálica. El
centellograma cardíaco con Tc99m pirofosfato es positivo en la mayoría de estos
pacientes.
El compromiso de la piel presenta pápulas elevadas y de consistencia cérea o
placas ubicadas en las axilas, la zona anal o la región inguinal. También
aparecen en la cara, en el cuello y en las orejas y la lengua. Se ha reportado la
equimosis periorbitaria. Las lesiones pueden ser pruriginosas y ante el mínimo
rascado pueden sangrar y provocar púrpuras.
El tubo digestivo se ve comprometido en forma directa o por compromiso de los
nervios autónomos. Produce obstrucción intestinal, ulceración, malabsorción,
hemorragia digestiva, enteropatía perdedora de proteínas y diarrea. Hay
macroglosia con infiltración de la lengua. La infiltración del esófago inferior
produce reflujo y acalasia, el compromiso gástrico puede dar aclorhidria y
obstrucción pilórica, pudiendo simular un tumor gástrico.
Las manifestaciones neurológicas pueden incluir 1) a las neuropatías
periféricas,2) la hipotensión postural, la incapacidad para sudar, y las anomalías
pupilares por compromiso autonómico. 3) pueden tener disfonía y trastornos
esfinterianos 4) es común el sindrome del tunel carpiano 5) puede haber
angiopatía amiloidea en el sistema nervioso central con hemorragias frecuentes.
La infiltración amiloide de la tiroides, la adrenal, el páncreas y la hipófisis es
común pero es raro que haya disfunciones endócrinas.
Puede producir una artritis simétrica de pequeña articulaciones con nódulos,
envaramiento matinal y fatiga. A veces hay infiltración muscular con
pseudomiopatía.
En la vía aérea superior, son comunes los cuadros obstructivos que pueden
afectar a los senos paranasales, la laringe y la traquea. Al infiltrar a los bronquios
y septos alveolares aparecen síntomas broncopulmonares en 30% de los casos.
Puede simular una neoplasia pulmonar.
Los cambios hematológicos incluyen la fibrinógenopenia, una fibrinolisis
aumentada, y un déficit selectivo de factores de coagulación, sobre todo del
factor X.
El diagnóstico se confirma con la biopsia de la grasa abdominal subcutánea o por
biopsia rectal, gingival o renal. Pueden obviamente biopsiarse la piel, el hígado.
Todo material obtenido será teñido con rojo Congo y observado con microscopio
de polarización buscando refringencia de color verdoso.
Tratamiento
a) En la amiloidosis secundaria a enfermedad hematológica el
tratamiento es el de la enfermedad de base.
b) En la amiloidosis secundaria a infección crónica el
tratamiento está orientado a controlar la infección.
115
c) En la secundaria a artritis reumatoidea y espondilitis
inflamatorias el tratamiento es clorambucilo + inhibidores del
factor de necrosis tumoral alfa.
d) En la amiloidosis por fiebre mediterránea familiar el
tratamiento es con colchicina
e) Eprodisato: es una sustancia que ataca los depositos de
fibrillas amiloides desestabilizando al esqueleto de
glicosaminoglicanos donde ellas se depositan. Bloquea el
sitio en el cual se produce la unión entre los
glicosaminoglicanos y las fibrillas amiloides. Esta en
experimentación.
La respuesta a los tratamientos es pobre.
116
CAPITULO 3
EL PACIENTE CON LINFOMA DE CÉLULAS T
Los linfomas T son tumores malignos que se originan en linfocitos T e incluyen a
las siguientes variantes: 1) leucemia/linfoma T del adulto 2) micosis fungoide y
sindrome de Sézary 3) linfoma T de tipo angioinmunoblástico 4) linfoma
angiocéntrico o intravascular 5) Linfoma hepatoesplénico gamma/delta de células
T. 6) linfoma linfoepiteloide de Lennert
La leucemia/linfoma de células T es producido por el virus HTLV-1. La mayoría
de los casos han sido reportados en Japón y en el Caribe. Se ha descrito una
forma agudo con leucocitosis, hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y lesiones
óseas líticas con muerte en pocos meses, una forma linfomatosa con predominio
del compromiso ganglionar y una variante crónica con linfocitosis,
hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y rash cutáneo de sobrevida más
prolongada.
El linfoma angioinmunoblástico de células T representa el 4% de los linfomas
y el 20% de los del tipo T. Los pacientes presentan adenomegalias
generalizadas, fiebre, pérdida de peso, rash cutáneo y hipergamma policlonal. La
sobrevida es de 15 a 24 meses.
El linfoma intravascular o angiocéntrico es una variante en la cual los
linfocitos atípicos se disponen rodeando a los vasos sanguíneos, provocando
cuadros isquémicos que pueden remedar un diagnóstico de vasculítis. Pueden
presentar fenómenos de hemofagocitosis. En piel dichas lesiones se expresan
como papulomatosis linfomatoidea, en pulmón como granulomatosis
linfomatoidea, y en el sistema nervioso central puede dar cuadros oclusivos con
focos neurológicos. Puede afectar tracto digestivo y testículo
Linfoma extranodal natural killer/célula T de tipo nasal: Aparecen en nariz y
senos paranasales antiguamente se denominaba granuloma de la línea media.
Esta afección aparece entre los 50 a 70 años, es más común en mujeres, con
antecedentes de rinitis, sinusitis a repetición. Comienzan con ulceración de la
mucosa bucal, nasal o encías con pérdida de dientes, a veces debuta con
síntomas oculares con conjuntivitis y ulceración conjuntival. Hay dolor en nariz,
senos paranasales con rinorrea y dificultad para respirar por la nariz. Luego hay
úlceras en tabique nasal con perforación y destrucción del mismo con perforación
del paladar blando y duro. Se produce tejido necrótico con granulomas y sufren
infección secundaria con lesiones malolientes, fiebre y deterioro del estado
general. Pueden tener dificultad para tragar, hablar y perder la visión. Mueren por
erosión vascular, invasión meningea o infección. Hay aumento de la VSG e
hipergamma. La cirugía puede inducir una progresión más rápida de la
enfermedad. Se lo trata con quimioterapia agresiva y radioterapia
El linfoma hepatoesplénico gamma/delta de células T: es una neoplasia rara
que afecta a adolescentes o adultos jóvenes masculinos con marcada
hepatoesplenomegalia. Pueden presentar células tumorales circulantes e
invasión de la médula ósea. Es muy agresivo y recidivante.
117
El linfoma linfoepiteloide de Lennert se caracteriza por acúmulos de histiocitos
de características epiteloides rodeados de infiltrados linfomatosos compuestos
por pequeñas células tipo T. Es moderadamente agresivo, tiende a ubicarse en
los ganglios del cuello y la cabeza y el anillo de Waldeyer.
Linfoma de células T enteropático: es un linfoma que aparece en pacientes
con enfermedad celíaca que no cumplen con la dieta sin gluten. Presentan dolor
abdominal y fiebre.
Linfoma de celula T con paniculitis subcutánea: raro, invade la dermis y
produce nódulos.
Linfoma anaplásico de células grandes: 1 al 2% ocurre en jóvenes, y entre los
50 a 60 años. Puede diseminarse a piel, es de crecimiento rápido pero con buena
respuesta al tratamiento, y alta chance de curación.
Linfoma T no específico: aparece en pacientes de 60 años, es de crecimiento
rápido con diseminación y mala sobre vida.
118
CAPITULO 4
LINFOMAS CUTÁNEOS
Se denominan linfomas cutáneos a aquellos que comienzan en la piel, y muchas
veces permanecen allí sin difundirse a otros órganos. Abarcan un 5% de los
linfomas.
Se los clasifica en:
Linfomas cutáneos de la célula T
Micosis fungoide: Estos linfomas cutáneos son un grupo de linfomas originados
en la célula T que incluyen a las descripciones clásicas de la micosis fungoide y
el sindrome de Sézary. Las células que los originan son células T de memoria
que producen elevadas cantidades de IL-4 y IL-5 lo que provocaría eosinofilia y
niveles elevados de IgE y de IgA en estos enfermos. Corresponden al 3% de los
linfomas y en general aparecen en poblaciones entre los 50 y 60 años. Pueden
presentarse con las siguientes fases:
a) Fase simil dermatitis crónica eczematosa o atópica b) Fase en parches con
máculas de tamaño variado asociados a prurito, hiper o hipopigmentación y
alopecia. c) Fase en placas elevadas, anulares, arcuatas o con bordes
serpenteantes, con compromiso prominente de palmas y plantas.d) Fase tumoral:
sobre las placas preexistentes o sobre la piel sana, pueden ulcerarse o
infectarse. e) Fase eritrodérmica generalizada f) Sindrome de Sézary: cuando
aparecen células linfoides circulantes.
El compromiso de la médula ósea alcanza al 90% de los casos. El compromiso
hepático alcanza al 8 al 16%, y el esplénico al 31%. El compromiso pulmonar es
frecuente con infiltrados intersticiales o nodulares.
En su comienzos se los trata con PUVA (luz ultravioleta combinada con una
droga llamada psoraleno), o con mostazas nitrogenadas de aplicación local o con
BCNU de aplicación local. Se están utilizando además pomadas con corticoides y
una droga llamada bexaroteno (retinoide derivado de la vitamina A). En casos
avanzados se ha utilizadao radiacion corporal poco penetrante, interferón alfa y
qumioterapia.
Linfoma cutaneo anaplasico de grandes células:
Comienza en general con un solo tumor en la piel, más raramente con más de
uno, tiene el tamaño de una moneda, más frecuente en varones entre los 50 y 60
años. Se lo puede tratar con cirugia local, radiación y quimioterapia.
Papulomatosis linfomatosa
Se observa en gente joven adolescentes y niños. La edad media de aparición es
a los 45 años. Más comun en varones. Es crónico, recurrente y evolucióna a la
autocuración en muchso casos. Comienza conlesiones elevadas y ulceradas en
la piel, puede aparecer y desaparecer a lo largo de mcuhos años. A veces
pueden desarrollar otras variedades de linfoma de peor pronóstico. Se la trata
con pomadas con corticoides o mostazas nitrogenadas de uso local
Linfoma celulas T con paniculitis subcutánea
Produce nódulos subcutáneos, en los miembros inferiores y en el tronco. Es de
crecimiento lento y de buen pronóstico. Se los trata con corticoides locales y
sistemicos.
119
Linfoma primario cutaneo periferico de celulas T
Se distinguen 3 tipos: a) una forma agresiva y epidermotropica con parches
nódulos o tumores b) una forma llamada gamma/delta con placas gruesas en la
piel y que puede afectar intestino y la zona nasal, es muy agresivo y de evolución
rapida c) una forma detamaño mediano-pequeño pleomorfico con tumores unicos
o multiples. Se los trata con combinaciones de cirugia, radiacion y quimioterapia.
Linfomas cutáneos de células B
Linfoma cutaneo de la zona marginal de células B
Es de crecimiento lento y curable con facilidad. Se lo ha relacionado con
infecciones por Borrelia. Son lesiones en placas de color rojizo, a veces nódulos
solitarios o múltiples. Se lo trata con cirugia, radiacíon o quimoterapia, ha dado
éxito el tratamiento con rituximab.
Linfoma cutano folículo céntrico:
Es de crecimiento lento pero puede invadir organos internnos. Son nodulos o
placas que aprecen en la frente, cuero cabelludo o tronco, más raro en
miembros. Es muy sensible a la radiación. Se puede tratar con rituximab
Linfoma difuso de celulas grandes, tipo miembros inferiores
Es un linfoma de crecimiento rapido que comienza con nódulos en miembros
inferiores. Más comun en mujeres añosas. Tiende a invadir ganglios y órganos
internos. Sólo el 50% sobrevive 5 años. Se lo trata con regimen CHOP +
rituximab
Linfoma difuso de celulas grandes con compromiso de otras zonas
corporales
Es similar al anterior pero comienza en otras zonas que no son los miembros
inferiores. Se lo trata como el anterior
120
CAPITULO 5
EL PACIENTE CON SOBRECARGA DE HIERRO
Se denomina hemocromatosis a una sobrecarga de hierro tisular que provoca
daño tisular. Puede ser genética o adquirida.
La hemocromatosis adquirida se observa en pacientes que recibieron múltiples
transfusiones (talasemia mayor, mielodisplasia, anemias aplásicas) o en
pacientes con hepatopatías como el alcoholismo, el hígado graso o las hepatitis
crónicas. Otra causa a tener en cuenta es la porfiria cutánea tarda y los pacientes
que reciben dosis intravenosas u orales de hierro elevadas durante tiempo
prolongado.
La hemocromatosis genética se produce por un gen defectuoso ubicado en el
brazo corto del cromosoma 6 con una mutación puntual en un aminoácido. Dicha
mutación provoca una absorción incontrolada de hierro a nivel intestinal, aunque
el hierro plasmático esté normal o elevado. La enfermedad es más frecuente en
varones de alrededor de 50 años. Se la considera de herencia autonómica
recesiva, afecta una cada 250 personas, y se considera que una cada 10 puede
ser portador del gen defectuoso, lo que la transforma en una de las
enfermedades genéticas más frecuentes.
El cuadro clínico de inicio suele presentar:
1) Marcada debilidad y tendencia al sueño (83%)
2) Disfunción eréctil (38%)
3) Artralgias (43%).
Luego a lo largo de su evolución se afectan diferentes órganos por los depósitos
anormales de hierro:
1- Cirrosis por depósitos hepáticos de hierro, con hepatocarcinomas
2- Insuficiencia cardíaca por depósitos cardiacos de hierro, arritmias y
trastornos de conducción
3- Diabetes por depósitos pancreáticos de hierro
4- Hiperpigmentación bronceada
5- Insuficiencia hipofisaria por depositos de hierro en hipotálamo e
hipofisis
6- Artritis, se afectan las metacarpofalángicas, puede simular una gota.
Los pacientes alcohólicos o con hepatitis crónica virales pueden tener una
evolución más acelerada de la enfermedad. La hemocromatosis favorece la
aparición de infecciones a Vibrio vulnificus por la ingesta de mariscos (se les
debe prohibir a los pacientes dicha ingesta), y tienen además mayor frecuencia
de infecciones con Listeria monocitogenes y con Pasteurella Pseudotuberculosis.
En el laboratorio presentan
1- Ferremia elevada mayor de 300 mg/dl
2- Saturación de la transferina mayor del 50%
3- Ferritina sérica muy elevada
121
La resonancia magnética permite detectar depósitos incrementados de hierro en
el hígado. Se requiere la confirmación de dichos depósitos con biopsia hepática
teñida con la técnica de azul de Prusia.
El tratamiento es
Flebotomías semanales para disminuir los depósitos de hierro. Se realizan hasta
lograr llevar a la ferritina por debajo de 50 y la saturación de la transferrina por
debajo del 50%. Luego se pasa a una frecuencia de 8 sangrías por año.
En casos severos se pueden usar quelantes orales del hierro. (Deferasirox, un
comprimido por día oral).
Se le indicará al paciente que no consuma alcohol, ni mariscos y que limite la
ingesta de carnes rojas.
122
CAPITULO 6
LAS PORFIRIAS
Son un grupo de enfermedades en las cuales hay acumulación en el organismo
de porfirinas o de sus precursores. Son enfermedades de la síntesis del grupo
hemo, y cada una de las aenfermedades se produce por la carencia de alguna
enzima que se requiere para un paso determinado de la síntesis del grupo hemo.
Se las divide en:
PORFIRIAS AGUDAS
Son las que pueden presentar crisis porfíricas agudas que requieren internación y
a veces terapia intensiva. Incluye a la porfiria intermitente aguda, la porfiria ADP,
la porfiria variegata y la coproporfiria hereditaria.
Porfiria intermitente aguda
Es la forma más común de porfiria aguda. Se hereda en forma autosómica y
dominante. La enzima deficiente es la porfobilinógeno deaminasa. La
enfermedad puede ser gatillada por la menstruación, cambios hormonales,
cambios dietarios, o por ciertos medicamentos. Durante los ataques pueden
presentar:
a) Dolor abdominal: son causa de abdomen agudo médico, asociado a
náuseas, vómitos y constipación pertinaz.
b) Dolor de espalda, brazos y piernas
c) Debilidad muscular puede simular un Guillain Barré
d) Hipertensión arterial
e) Retención urinaria
f) Taquicardia y palpitaciones
g) Encefalopatía y convulsiones por hiponatremia por secreción
inadecuada de hormona antidiurética.
h) Labilidad autonómica (mala regulación de la temperatura y de la
tensión arterial)
i) Hipokalemia e hipocalcemia.
j) Manifestaciones psiquiátricas; pueden presentar cuadros de
ansiedad, depresión, fobias y psicosis.
Durante los ataques suelen emitir orinas coloreadas.
El diagnóstico se hace solicitando en orina los niveles de ácido delta
aminolevulínico y porfobilinógeno. Si están elevados ello confirma que se trata de
una porfiria aguda. Para aseverar que se trata de una porfiria intermitente aguda
hay que demostrar una disminución de la porfobilinógeno deaminasa en el
glóbulo rojo.
El tratamiento de las crisis es:
Plan de hidratación amplio con Dextrosa al 10% ya que el aumento de los
hidratos de carbono suprime la actividad de la enfermedad.
Administración de hematina (Panhematina ®): esta droga es una forma alcalina
del grupo hemo, y se administra mediante una vía central. Inhibe la producción
de precursores porfirínicos, normaliza los valores de porfirinas, la dosis es de 3 a
4 mg/kg una vez por día durante 4 días. Se la diluye en albúmina para su
123
administración. Como efectos adversos tiene un efecto anticoagulante, puede
producir tromboflebitis superficial.
Suprimir las drogas desencadenantes:
Barbitúricos, sulfas, benzodiazepinas, griseofulvina, antiepilépticos,
alcohol, ergotamina, metoclopramida, rifampicina, diclofenac y danazol.
Los cuadros psiquiátricos pueden ser manejados con: clordiazepóxido, hidrato de
cloral, haloperidol o clorpromazina o sus derivados, inhibidores de la recaptación
de serotonina.
Se puede administrar anticonceptivos para evitar que los cambios hormonales
desencadenen los ataques.
Mantener una dieta con buen aporte de hidratos de carbono y calorías.
Porfiria ADP
Es muy rara, se hereda en forma autosómica y recesiva. Se produce por déficit
de la dehidratasa del delta aminolevulínico. Tienen aumento de la excreción
urinaria del ácido delta aminolevulinico. Pueden tener cuadros agudos.
Coproporfiria hereditaria
Es una enfermedad autosómica dominante. Es similar a la Porfiria intermitente
aguda pero los pacientes presentan fotosensibilidad. La enzima deficiente es la
coproporfirinógeno oxidasa y tienen coproporfirina III aumentada en materia fecal
y en orina.
Porfiria variegata
Se la encuentra en sudafricanos de raza blanca, es autosómica dominante.
Produce ataques agudos pero presentan fotosensibilidad. La enzima deficiente
es la protoporfirinógeno oxidasa. Tienen exceso de coproporfirina en orina y de
coproporfirina y protoporfirina en materia fecal.
PORFIRIAS PREFERENTEMENTE CUTÁNEAS
Tienen todas ellas fenómenos de fotosensibilidad. Incluyen a la protoporfiria
eritropoyética, la porfiria cutánea tarda, la porfiria hepatoeritropoyetica y la porfiria
congénitas eritropoyética.
Protoporfiria eritropoyètica
Se produce por déficit de ferroquelatasa. Es autosómica y dominante. Hay
acumulación de protoporfirinas en el higado, en la médula ósea, y en hematies.
El diagnóstico se hace por el aumento de la protoporfirinas en sangre o materia
fecal.
La exposición solar directa o indirecta produce tumefacción, quemadura prurito y
eritema en la piel, a veces se cronifica y producen escaras superficiales. Tienen
litiasis biliar por protoporfirinas y pueden tener hepatopatía severa con evolución
a la cirrosis. Se tratan con beta carotenos (lumitene) 30 mg 6 a 10 cápsulas por
día y puede ser útil el uso de colestiramina oral. No deben consumir alcohol.
Porfirira cutánea tarda
Es la porfiria más común. Se produce por deficiencia de la uroporfirinógeno
decarboxilasa. Puede ser heredada en forma autosómica dominante (forma
124
familiar) y hay formas adquiridas secundarias a hepatitis C, infección con HIV,
estrógenos, alcohol y exceso de hierro. La hemocromatosis facilita su aparición.
Presentan ampollas en cara y manos, con aumento del pelo en la cara,
engrosamiento y oscurecimiento cutáneo. Tienen alteraciones en el hepatograma
y pueden progresar a la cirrosis y al hepatocarcinoma.
En orina tienen aumento de la uroporfirina y 7 carboxilato porfirina y en materia
fecal de la isocoproporfirina.
Tratamiento: flebotomías para disminuir el hierro hasta que la ferritina esté por
debajo de 20. Hidroxicloroquina 100 mg dos veces por semana.
Porfiria hepatoeritropoyética
Es muy rara ocurre por déficit de uroporfobilinógeno decarboxilasa. Es
autosómica recesiva y presenta ampollas cutáneas.
Porfiria congénita eritropoyética
Es la enfermedad de Gunther, muy rara, autosomica recesiva. Se produce por
déficit de la uroporfobilinógeno III cosintasa. Tienen fotosensibilidad severa,
aumento del pelo en la cara, daño en los rasgos de la cara y pérdida de falanges.
Anemias hemoliticas por disminución de la vida media del hematie. Se los trata
con esplenectomía y transplante medular.
125
CAPITULO 7
MASTOCITOSIS
La mastocitosis es una enfermedad caracterizada por la proliferación y
acumulación de mastocitos en la piel y en órganos internos. Se la divide en:
A) Mastocitosis cutáneas
Urticaria pigmentosa
Mastocitosis maculopapular
Mastocitosis difusa cutánea
Mastocitoma cutáneo
B) Mastocitosis sistémicas
Mastocitosis sistémica benigna
Mastocitosis sistémica agresiva
Mastocitoma extracutáneo
Leucemia de mastocitos
Sarcoma de mastocitos.
En las lesiones de la mastocitosis hay un aumento del factor de crecimiento de
los mastocitos que estimula la proliferación de las células cebadas y produce
proliferación de los melanocitos y aumento de la producción de melanina, lo que
explica las lesiones hiperpigmentadas. Tienen aumento de la IL-6. Las
manifestaciones sistémicas se relacionan con la liberación de mediadores
producidos por los mastocitos como la histamina, las prostaglandinas, la
heparina, las proteasas neutros y las hidrolasas ácidas. Los casos que
comienzan en la juventud sólo malignizan el 7%, de los que comienzan en la
adultez el 30% maligniza. El 75% de los casos comienzan en la infancia.
Las manifestaciones clínicas son:
En la piel presentan máculo-pápulas, nódulos o placas y en los niños puede
haber ampollas. Mayor compromiso en tronco no afecta cara, palmas y plantas ni
cuero cabelludo. Las lesiones cutáneas son amarillo amarronadas o rojizo
amarronadas, pueden ser múltiples y de tamaño variado. Si las lesiones son
frotadas aparece eritema y tumefacción a su alrededor (signo de Darier). Un 50%
tienen dermografismo.
Prurito
Rash y flush cutáneo
Cefalea
Broncoespasmo, sibilancias y disnea
Rinorrea
Náuseas y vómitos, diarrea, dolor cólico abdominal
Sincope vagal
Pueden hacer shock anafiláctico con facilidad.
En el hemograma tienen anemia, leucocitosis, eosinofilia, trombocitosis o
trombocitopenia.
En las formas malignas puede haber
Dolor oseo y fracturas patológicas por infiltración de la médula ósea.
Sindrome de malabsorción por infiltración intestinal
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Infiltración de páncreas.
Hepatomegalia en 40% de los casos (hipertensión portal, sindrome de Budd
Chiari, colangitis esclerosante)
Esplenomegalia en 50% de los casos
Adenomegalias.
El diagnóstico se confirma con:
Biopsias cutánea: hay infiltrados perivasculares de mastocitos cuyos granulos se
tiñen con Giemsa o azul de toluidina.
Aumento de histamina en orina de 24 horas
Aumento de los niveles plasmáticos de triptasa total (es un marcador de
degranulación de los mastocitos) mayor de 20 ng/ml.
Centellograma óseo para ver las lesiones óseas.
Aumento de los niveles de Nmetil-histamina y de N metil imidazolacetico en orina
y aumento de las prostaglandinas en orina.
Tratamiento
Se medican con antihistamínicos anti H1 y antiH2 (fexofenadina 120 mg +
ranitidina 300 mg por dia). Se puede administrar cromoglicato disódico para
inhibir la degranulación de los mastocitos, Aspirina a dosis bajas para inhibir las
prostaglandinas. Corticoides orales para formas más severas o PUVA.
Contraindicados los beta bloqueantes, alfa bloqueantes y antagonistas
colinérgicos ya que pueden desencadenar reacciones anafilácticas.
Evitar alcohol y sustancias desencadenantes de liberación de histamina.
En las formas malignas se han utilizado:
Interferon alfa con 57% de respuesta y 23% de respuestas muy buenas.
Cladribine: está en experimetnación.
Transplante medular: está en experimentación
Imatinib: es un inhibidor de la tirosina kinasa, los resultados son alentadores.
127
CAPITULO 8
HISTIOCITOSIS
Es un grupo de enfermedades caracterizado por la acumulación de monocitos,
macrófagos o células dendríticas en los tejidos afectados.
Estas células se originan en la médula ósea, pasan a la circulación como
monocitos y en los tejidos se diferencian a macrófagos, células dendríticas,
celulas reticulares interdigitales y células de Langerhans (estas últimas en la
piel). La función de las células dendríticas es captar los antígenos y
presentárselos a los linfocitos B y T. La vigilancia inmune de la piel está a cargo
de las células de Langerhans. Estas células pueden migrar a los ganglios
linfáticos y transformarse en células dendríticas interdigitales.
La histiocitosis se clasifica en:
1- Histiocitosis de la célula de Langerhans (antes llamada histiocitosis X)
2- Histiocitosis de otros fagocitos
 Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar y reactiva.
 Histiocitosis sinusal con linfadenomegalia masiva (enfermedad de RosaiDorfman)
 Xantogranuloma juvenil
 Reticulohistiocitoma
3


Histiocitosis maligna
Leucemia monocítica aguda
Histiocitosis maligna
Linfoma histiocítico
Histiocitosis de las células de Langerhans
Es una enfermedad clonal neoplásica, con múltiples manifestaciones provocadas
por la proliferación de las células de Langerhans:
1- Compromiso óseo en el 78% de los casos, 50% con compromiso craneal,
17% fémur, 10% órbita, costillas, mandíbula, con dolor óseo y fracturas
patológicas
2- Compromiso maxilar y mandibular con pérdida de piezas dentarias
3- Otitis media purulenta abacteriana con evolución a sordera.
4- Proptosis ocular con uveitis y nódulos en el iris
5- Hipotálamo: diabetes insipida, retardo puberal y enanismo hipofisario por
invasión y destrucción de las células hipotalámicas que regulan estas
funciones.
6- Compromiso cutáneo: 50% con rash, infiltrados maculoeritematoso, xantomas
petequial, nódulos o pápulas. Puede cursar con pigmentación de la piel.
7- Lesiones en cuero cabelludo, en parches con erosiones y alopecía.
8- Compromiso pulmonar en 30% de los casos con fibrosis pulmonar,
neumotórax y derrame pleural.
9- Puede invadir hígado y médula ósea
10- Adenomegalias en el 50% de los casos y pueden supurar
11- Compromiso del cerebelo, convulsiones, masas cerebrales e hipertensión
endocraneana.
El diagnóstico se confirma con biopsia de las zonas afectadas. Se detecta en
ellas proliferación de las células de Langerhans que expresan los antígenos
128
CD1a, HLA-DR y proteína S-100, son células con núcleos lobulados con 1 a 3
nucleolos con gránulos de Birbeck en el núcleo al microscopio electrónico con
forma de raqueta. (se producen por internalización de antígenos de la membrana
con sus anticuerpos).
Se los trata de la siguiente manera:
Corticoides orales meprednisona 40 a 60mg por día.
En casos severos se puede usar ciclosporina (produce inhibición de la activación
de los histiocitos). Se ha utilizado además metotrexate y azatioprina.
Se utiliza pamidronato para calmar los dolores óseos.
Los casos más graves se tratan con cladribine y 2 deoxi-caformicina.
Se ha utilizado además quimioterapia con:
Citosina-arabinósido + vincristina + prednisolona o
Etopoxido + vincristina + prednisolona
Se puede aplicar radiación en lesiones locales.
Xantogranuloma juvenil
Es una enfermedad caracterizada por la presencia de múltiples nódulos amarillorosados en cabeza y cuello de 0,5 a 1 cm. Puede invadir órganos internos.
Presentan histiocitos pero S-100 negativos. En general evoluciona a la resolución
espontánea, pero si afecta sistema nervioso central puede ser mortal. Puede
requerir quimioterapia en las formas más graves.
Enfermedad de Rosai-Dorfman
Es más común en negros, tienen adenomegalias, fiebre, perdida de peso, dolor
articular y sudoración profusa. Afecta a ganglios cervicales, pueden tener rash y
compromiso óseo. Hay anemia y leucocitosis, el factor reumatoideo es positivo, y
puede ser positiva la serologia para lupus. En general resuelve espontáneamente
pero los casos graves pueden requerir quimioterapia.
Sindrome hemofagocítico reactivo
Hay una respuesta anormal de histocitos ante una infección (virus Epstein Barr) o
cáncer, es más común en asiaticos. Tienen fiebre, sintomas gripales,
adenomegalias, hepato-esplenomegalia,rash y pancitopenia. Pueden cursar con
trastornos de la coagulación. Los casos graves pueden requerir quimioterapia.
Linfohistiocitosis hematofagocitica familiar:
muy rara, hereditaria, autosomica y recesiva, suele ser fatal y se trata con
transplante de médula ósea.
Linfadenitis histiocítica necrotizante (enfermedad de Kikuchi) ocurre en
adolescentes y en adultos jóvenes de sexo femenino. Afecta ganglios cervicales,
con fiebre, disminución de peso, náuseas, vómitos, mialgias y artralgias, en la
biopsias presentan necrosis del areas paracortical y cortical del ganglio. Suelen
tener anticuerpos contra Yersinias y algunos casos presentan lupus eritematoso
sistémico.
129
CAPITULO 9
TRASTORNOS HEMATOLOGICOS
DURANTE EL EMBARAZO
ANEMIA: durante el embarazo son comunes las anemias ferropénicas, por déficit
de folico y vitamina B12. Si los niveles de ferritina sérica son menores de 10
mcg/l se deben agregar suplementos de hierro oral para rellenar los depósitos de
hierro. El déficit de folico predispone al no cierre del tubo neural, por ello toda
embarazada es suplementada con 5 mg por día de ácido fólico.
TROMBOCITOPENIA
Es habitual que las plaquetas desciendan 10% durante el embarazo, en caso de
trombocitopenia más severa se evaluará:
a) si no hay infección por HIV
b) trombocitopenia idiopática del embarazo: se detecta en el 75% de
plaquetopenia en la mujer embarazada, suele ser moderada de 70000 a
100000 plaquetas, por lo que no requiere tratamiento.
c) Trombocitopenia inmune: ocurre en 2 embarazos cada 1000. Puede
produicr trombocitopenia en el feto y en el recien nacido. Se suele tratar
a estas pacientes con corticoides o con inmunoglobuina intravenosa en
dosis elevadas.
d) Sindrome antifosfolipidico: ocurre en 25 al 50% de los casos de
trombocitopenia. Suelen tener KPTT prolongado. Tienen alta tendencia
a abortos en el primer trimestre. Se las trata con aspirina 80 mg por dia
+ heparina 5000 U subcutánea dos veces por día.
e) Sindrome Hellp: es una variante de la eclampsia. Las pacientes
presentan hemolisis con esquistocitos, aumetno de la ldh,
plaquetopenia, aumento de la bilirrubina iniderecta con ictericia, dolor
abdominal, cefalea, náuseas y vómitos. Pueden o no tener hipertensión
y edemas. El 30% puede complicarse con coagulación intravascular
diseminada, y 1% pueden tener ruptura hepática. Este cuadro se
presenta en el 4 al 12% de las eclampsias. La indicación es la cesárea
inmediata. Pueden requerir transfusiones de plaquetas.
130
CAPITULO 10
PLASMAFÉRESIS
La plasmaféresis es un procedimiento terapéutico que consiste en la remoción de la
sangre del paciente, la separación de los glóbulos del plasma del paciente (que es
descartado) y la reintroducción de los glóbulos del paciente con plasma fresco obtenido
de dadores sanguíneos. Este proceso permite la remoción de toxinas y anticuerpos
criculantes en el plasma.
Se la utiliza como tratamiento de indicación aceptada en :
a) Miastenias gravis: durante las crisis miasténicas y en la
preparación preoperatoria del miasténico.
b) Sindrome de hiperviscosidad
c) Prupura trombótica trombocitopenica
d) Sindrome urémico y hemolítico
e) Purpura trombocitopenica inmune en situaciones críticas
f) Sindrome de Guillain Barré
g) Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
h) Polineuropatía por paraproteinas IgG o IGA
i) Sindrome de Goodpasture
j) Esclerosis múltiple o mielitis transversa en el momento agudo
k) Purpura postransfusional
l) Sindrome Hellp de la eclampsia
m) Sindrome de Eaton Lambert
n) Sindrome del hombre rígido.
a)
b)
c)
d)
Se ha utilizado en forma experimental en lupus eritematoso sistémico,
esclerodermia, dermatopolimiositis, penfigo, esclerosis lateral amioatrofica,
sindrome antifosfolipidico, enfermedad de Crohn, asma muy grave, en las
crioglobulinemias y en la enfermedad de Wegener.. Se la ha utilizado en
transplantados para disminuir el rechazo mediado por anticuerpos.
Las complicaciones que pueden ocurrir durante el procedimiento son:
infección del cáteter
hipocalcemia por el exceso de citrato utilizado como conservante del
plasma transfundido
Riesgo de reacciones transfusionales
Riesgo de transmisión en enfermedades infecciosas por la transfusión
131
CAPITULO 11
TRANSPLANTE MEDULAR
Se efectúan dos tipos de transplantes medulares, alogénicos y autologos.
En los alogénicos las células madre son proporcionadas por un donante con un
patrón genético similar o lo más cercano al del paciente. Se suele utilizar como
donante un hermano o una hermana, o una persona que no sea pariente pero
que sea genéticamente compatible. Se pueden usar células madres obtenidas de
cordón umbilical.
En los transplantes autólogos se usan stem cells del propio paciente removidas
de su médula ósea o de la sangre periférica. Estas muestras son sometidas a un
proceso de purga por el que se tratan de remover todas las células leucémicas
que puedan contaminar la muestra. Estos transplantes se toleran mejor. Las
células madres obtenidas son luego congeladas y conservadas.
El paciente previamente al transplante recibe una quimioterapia en altas dosis
aplasiante o una radiación corporal total (con protección de los órganos nobles),
hasta destruir todas las células tumorales , y toda la médula normal y el sistema
inmune, lo que evita el rechazo del transplante.
Luego de ella se administran las stem cells en forma de transfusión sanguínea.
Las células madres van a poblar la médula del paciente y comienzan a proliferar.
En los transplantes alogénicos se deben administrar inmunosupresores de por
vida para evitar el rechazo como la prednisona, el metotrexate y la ciclosporina.
Las semanas iniciales que siguen al transplante el paciente permanece aislado y
puede requerir transfusiones de globulos rojos y de plaquetas. Se suele
normalizar primero el recuento de glóbulos blancos, luego las plaquetas y por
último los glóbulos rojos.
Complicaciones del transplante medular
1- Infecciones por bacterias, hongos (Aspergilus, Candida) o virus
(Citomegalovirus, Herpes virus tipo 6, Epstein Barr.
2- Complicaciones cardíacas por uso de radiación o citostáticos (derrame
pericárdico, arritmias, falla de bomba)
3- Neumonitis intersticiales
4- Sindrome urémico hemolítico secundario a la ciclosporina
5- Rechazo de transplante
6- Cánceres secundarios al tratamiento, sobre todo leucemias o sindrome
mielodisplásico 6% en 15 años.
7- Daño tiroideo con hipotiroidismo
8- Cataratas
9- Daño ovárico con infertilidad
10- Daño radiante pulmonar con fibrosis pulmonar
11- Necrosis ósea aséptica, osteoporosis
12- Enfermedad injerto contra huésped (Ver próximo capítulo)
Mini-transplante o transplante no mieloablativo
Es similar al transplante medular convencional, pero se usa menor dosis de
quimioterapia aplasiante o de radiación, antes de transferir las células madres
alogénicas. Se busca provocar un efecto injerto contra leucemia que acabe con el
remanente de células tumorales. Es útil en pacientes de mayor edad que por lo general
132
no toleran los transplantes convencionales. Puede también provocar enfermedad
injerto contra huésped.
133
CAPITULO 12
ENFERMEDAD INJERTO CONTRA HUÉSPED
La enfermedad injerto contra huésped aparece en pacientes que han recibido
transplantes alogénicos, siendo más común en los transplantes medulares. Se
produce por una reacción inmune del tejido transplantado contra el receptor. Se
discriminan dos formas, una aguda que aparece dentro de los primeros 100 días
del transplante y una crónica que suele aparecer luego de los primeros 100 días
del transplante.
La forma aguda es más común en pacientes añosos, o que presentan mayor
disparidad genética con el receptor:
Las manifestaciones clinicas agudas son:
1- Rash maculopapular en cuello, orejas, hombros, palmas y plantas. Es prurítico
y doloroso, en las formas más severas pueden aparecer bullas y necrolisis tóxica
epidérmica. En las biopsias de piel se observan infiltrados inflamatorios
linfocitarios epiteliales y perivasculares.
2- Colestasis con aumento de la bilirrubina conjugada y de la fosfatasa alcalina
con daño a los canalículos biliares con infiltrados linfocitarios en la biopsia
transyugular hepática.
3- Diarrea acuosa, a veces sanguinolenta profusa, con dolor abdominal, hay
necrosis del epitelio y criptas con denudación epitelial. Puede haber ileo. La
diarrea es verdosa, mucoide, acuosa y mezclada con células exfoliadas.
4- Anorexia, náuseas, vómitos, dispepsia, intolerancia digestiva
5- Afectación del sistema inmune con mayor riesgo de infecciones
6- Trombocitopenia
7- Es rara la nefritis simil lupus o el sindrome nefrótico por glomerulonefritis
membranosa.
Se ha descrito una forma hiperaguda que aparece en las dos primeras semanas
que siguen al transplante, con distress respiratorio, convulsiones, falla renal,
fiebre y rash.
Según su gravedad se clasifica en grados
Piel: rash menor al 25% superficie: grado 1
Rash entre 25 y 50 % de superficie grado 2
Eritrodermia generalizada grado 3
Con bullas y zonas de necrosis grado 4
Higado con bilirrubina entre 2 y 3 mg% grado 1
Con bilirrubina entre 3 a 6 mg% grado 2
Con bilirrubina entre 6 a 15 mg% grado 3
Con bilirrubina mayor de 15 mg% grado 4
Intestino delgado con diarrea entre 500 a 1000 ml por dia grado 1
Con diarrea entre 1000 a 1500 ml por dia grado 2
Con diarrea entre 1500 a 2000 ml por dia grado 3
Con diarrea mayor de 2000 ml por dia grado 4
Profilaxis de la EI vs Hu
134
Se utiliza en la profilaxis metotrexato y ciclosporina, o meprednisona y
ciclosporina.
Si no se tolera la ciclosporina se puede reeemplazar con tacrolimus.
Como drogas alternativas se puede usar sirolimus, acido micofenólico y
daclizumab.
Tratamiento de la EI vs Hu aguda
Pulsos de metilprednisolona de 2 mg/kg/dia a 5 mg/kg/dia
Si no responden se puede usar ciclosporina, tacrolimus, globulina antitimocito o
mefetil micofenolaato.
Enfermedad injerto contra huésped crónica
En un principio se la definía como la que ocurre más allá de los 100 días del
transplante. Pero hay superposición en la evolución de un cuadro agudo hacia la
cronicidad. En general se la considera crónica cuando predominan los
fenómenos autoinmunes que la hacen parecer a la esclerodermia, al lupus, al
Sjögren, a la fasceitis eosinofilica o a la cirrosis biliar primaria. Ocurre en el 50%
de los transplantados pero con diferencias respecto a su grado de gravedad.
Los factores predisponentes a su aparición son:
Edad avanzada del donante y/o del receptor
Discordancia importante genética entre receptor y donante
Esplenomegalia previa al transplante
Enfermedad injerto contra huésped aguda previa
Transfusiones con sangre irradiada previa
Citomegalovirus positivo en donante o receptor
Leucemia mieloide crónica
Haber recibido radiación corporal total
Que se trate de un segundo transplante medular
Infección por virus herpes
Donante mujer y receptor varón.
Piel: las lesiones simulan un liquen plando o una esclerodermia. Hay marcada
atrofia y fibrosis de la piel. En el estadio precoz hay eritema , placas y
descamación con zona de hiper o hipopigmentación y fotosensiblidad. También
se ha descrito un eczema crónico.
Ojos: hay una queratoconjuntivitis sicca, con lesiones corneanas con puntillado
minimo o erosiones severas. Sensación de ojo seco, quemante, fotofobia y dolor
ocular.
Boca: atrofia de la mucosa bucal,eritema, y lesiones liquenoides.Producen dolor y
sensibilidad a los ácidos.
Pulmón: hay una bronquiolitis obliterante con sibilancias.
Cuadros indistinguibles de la miastenia gravis o de la polimiositis se observan en
las formas cronicas de la afección.(debilidad y dolor muscular)
Esófago: disfagia, odinofagia.
Profilaxis para evitar la aparición de su forma aguda
Consiste en lograr una buena inmunodepresión con ciclosporina, o tacrolimus en
general con el agregado de corticosteroides. Se puede usar la globulina
135
antitimocito. Otras metodologias emplean micofenolato mofetil, sirolimus o
pentostatin. Se puede realizar la fotoféresis extracorporea.
Tratamiento para las formas agudas
--- Pulsos de metilprednisolona que se adicionan a la inmunosupresión de base 2
mg/kg/día. Si luego de 7 dias no hay respuesta o luego de 14 días la respuesta
es incompleta se pueden hacer pulsos con dosis más elevadas. Otra opción es
agregar micofenolato mofetil 2 g por día (60% respuesta).
Se pueden usar pentostatin 1,5 mg /m2 con una respuesta completa en 65% de
los casos.
Tratamiento de la forma crónica
Prednisona asociada a azatioprina con un 60%de sobrevida. En casos muy
severos agregar ciclosporina o tacrolimus. La talidomida puede usarse por sus
efectos moduladores del TNF, con sobrevidas de tres años del 50%. El
micofenilato mofetil tiene muy buenas respuestas cuando se agrega a los
anteriores. Las lesiones cutaneas se tratan con PUVA. El rituximab ha permitido
controlar las manifestaciones dermatologicas y musculoesqueléticas. El
octeotride permite controlar la diarrea.
CAPITULO 13
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDICO
Se conoce con este nombre a un sindrome autoinmune caracterizado por la
presencia de autoanticuerpos dirigidos contra las proteínas plasmáticas fijadoras
de fosfolípidos. El sindrome no es una vasculitis, pero puede confundirse con
ella y además puede asociarse a vasculitis, ello dificulta enormemente las
consideraciones diagnósticas y terapéuticas.
Los anticuerpos antifosfolipídicos más comúnmente detectadas son el
anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipinas y los anticuerpos anti Beta
2 glicoproteina tipo I. Los anticuerpos anticardiolipinas son más sensibles, pero el
inhibidor lúpico es más específico.
136
El anticoagulante lúpico produce prolongación del KPTT, prolongación del tiempo
de víbora de Russell, con corrección de ambos con el agregado de plasma
normal. Suelen tener por las cardiolipinas VDRL falsamente positiva.
Los criterios propuestos para el diagnóstico del sindrome son:
a) Trombosis vascular arterial, venosa o de pequeños vasos.
b) Complicaciones del embarazo: Muerte de feto normal después de la 10ma
semana de gestación; Uno o más nacimientos prematuros de neonatos
normales antes de la semana 34; Tres o más abortos espontáneos
consecutivos antes de la 10ma semana de gestación.
c) Anticuerpos anticardiolipina tipo IgG o Ig M mayor de 20 U en la sangre en
dos o más ocasiones separadas por lo menos por 6 semanas.
d) Anticuerpo anticoagulante lúpico detectado en sangre en dos o más
ocasiones separadas por 6 semanas por lo menos.
e) Trombocitopenia
Se considera positivo el paciente que tiene por lo menos un criterio clínico y uno
de laboratorio. La enfermedad puede ser primaria o ser secundaria a:
a) Colagenopatías: LES, artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido
conectivo, Sjögren.
b)Vasculitis
c) Asociado a otras enfermedades mediadas por fenómenos autoinmunes:
diabetes mellitus tipo I, enfermedad de Crohn y enfermedades tiroideas
autoinmunes.
d)Asociado a neoplasias como timoma, cáncer de pulmón, cáncer de riñón, de
ovario y cuello uterino y de prostáta.
e) Asociado a leucemias y linfomas, macroglobulinemia de Waldenström y
trastornos mieloproliferativos.
f) Por drogas: fenotiazinas, procainamida, clorotiazida, anticonceptivos orales,
alfa interferon, hidralazina, quinina.
g)Por infecciones : sífilis, sida y malaria
h)Enfermedad injerto contra huésped
i) Insuficiencia renal crónica
j) Asociado a cirrosis hepática, hepatitis crónica activa, y cirrosis biliar
primaria.
Se cree que la secuencia de los hechos sería así: ocurriría un evento inicial por el
que se exponen fosfolípidos del endotelio y de las plaquetas. Estos se unirían a
proteinas fijadoras de fosfolípidos circulantes, con posterior fijación a ellas de los
anticuerpos. Ello provoca la liberación tisular de sustancias procoagulantes con
activación de la cascada de coagulación y activación plaquetaria. Los anticuerpos
producen además una deficiencia de la proteína S, una producción anormal de
prostaciclinas, y producción de anticuerpos contra la trombomodulina y el
heparán sulfato. Actuando sobre las células endoteliales aumentan la producción
del factor tisular y de la endotelina tipo I, que estarían involucrados en la
patogenia de la trombosis.
Se ha demostrado además que los anticuerpos antifosfolipídicos estimulan a las
proteinas de adhesión E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1 estimulando la adhesión
137
de los monocitos a las superficies endoteliales, lo que favorecería los eventos
trombóticos. A nivel plaquetario aumentarían la producción de tromboxano A2.
Las manifestaciones clínicas son:
Hay trombosis venosas en 30 al 55% de los casos. Su mayor riesgo es la
producción de tromboembolismo pulmonar. La embolia pulmonar recurrente
puede provocar hipertensión pulmonar. Se han descrito trombosis venosas de
venas axilares, oculares, renales, hepáticas y de la vena cava inferior. Se ha
descrito trombosis venosas de los senos venosos cerebrales, de las venas
adrenales y de los vasos venosos hipofisarios.
La trombosis arterial produce accidentes cerebrovasculares isquémicos que
pueden llevar a una demencia multiinfarto. Puede provocar amaurosis fugax y
accidentes isquémicos transitorios. Puede producir oclusión coronaria, de la
arteria renal, mesentérica, retiniana o de miembros. Se ha descrito sindrome del
arco aórtico con oclusión de la subclavia y de la arteria axilar. Pueden sufrir
oclusiones de la arteria aorta a nivel abdominal.
A nivel cardíaco puede provocar la aparición de vegetaciones en las válvulas
cardíacas sin gérmenes simulando a una endocarditis, pudiendo tener
insuficiencia valvular mitral o aórtica. Se ha descrito una miocardiopatía aguda o
crónica por trombosis de la microcirculación del miocardio, también se pueden
producir infartos por oclusión coronaria.
Pueden presentar trombos
intracavitarios y trastornos de la relajación y de la fase de llenado del ciclo
cardíaco. Los anticuerpos anticardiolipinas se asociarían a anticuerpos anti LDL
oxidasas lo que predispondría a una progresión acelerada del daño
aterosclerótico.
La hipertensión arterial es un hallazgo frecuente, y su evolución puede ser
maligna o acelerada, se produce por oclusión de las arterias renales o por
lesiones intrarrenales oclusivas vasculares.
Los pacientes pueden presentar sindrome de Budd Chiari. Se ha descrito la
enfermedad venooclusiva hepática con endoflebitis oclusiva de las venas
hepáticas, cursa con hepatomegalia y ascitis. La hipertrofia nodular regenerativa
es un trastorno hepático raro caracterizado por la transformación del parénquima
hepático en nódulos. Pueden presentarse con trastornos del hepatograma,
astenia, disconfort abdominal e hipertensión portal. Se asocia a colagenopatías y
con el sindrome antifosfolipídico. Se han descrito casos de infarto hepático y aún
de infartos hepáticos recurrentes. La combinación hipertensión portal-pulmonar
ha sido encontrada en algunos pocos casos, por oclusión vascular o sin oclusión
vascular, en este último caso por inflamación de tejidos perivasculares portales.
Las manifestaciones obstétricas incluyen abortos recurrentes, la pérdida fetal, el
retraso del crecimiento intrauterino, el bajo peso al nacer, la prematuridad, la
placenta previa y la preeclampsia. Se producirían por trombosis o infartos
placentarios. Se ha descrito un sindrome postparto caracterizado por un cuadro
inexplicable de fiebre, distress respiratorio, hipertensión pulmonar, trastornos de
la conducción cardíaca e insuficiencia renal.
La trombocitopenia: es frecuente, crónica y leve, rara vez se asocia a
complicaciones hemorrágicas. Se la encuentra en 20% de los casos. Se cree que
se produciría por la presencia de anticuerpos antiplaquetarios anti GPIIb-IIIA o
GOIb/IX o ambos. Hay anemia hemolítica en 72% de los pacientes con sindrome
antifosfolipídico.
Pueden presentar necrosis de la médula ósea y necrosis osea aséptica
La manifestación cutánea más común es la livedo reticularis, que cuando se
asocia a accidentes cerebrovasculares forma parte del sindrome de Sneddon.
138
Son comunes las úlceras cutáneas dolorosas que aparecen en 20 al 30 % de los
casos en tobillos, piernas y pies. Se ha comunicado la presencia de úlceras
gigantes que simulan un pioderma gangrenoso. En mujeres jóvenes se ha
descrito una vasculitis liveloide recurrente con exacerbaciones estacionales con
evolución a la púrpura y tendencia a la ulceración, curando con cicatrices blancas
atróficas con bordes hiperpigmentados. La gangrena es una manifestación usual
en dedos, orejas, mejillas, tronco, frente, lesión glútea y miembros. Se han
descrito además: nódulos, pápulas, pústulas, eritema palmo-plantar, hemorragias
subungueales.
En el riñón produce trombosis de arterias y venas intrarrenales. Clínicamente
puede provocar infartos renales, hipertensión aún en la forma maligna, sindrome
nefrótico e insuficiencia renal aguda rápidamente evolutiva. A veces se presenta
con un sindrome microangiopático difícil de diferenciar de una púrpura trombótica
trombocitopénica. Algunos autores han relacionado a la fibrodisplasia de la
arteria renal con los anticuerpos antifosfolípicos. Se pueden presentar con
trombosis de la vena renal.
En el tubo digestivo: se han descrito casos con infarto intestinal, angina intestinal,
perforación intestinal y hemorragia digestiva. Puede provocar pancreatitis agudas
isquémicas graves.
Se ha descrito infarto de bazo y aún infartos reiterados del bazo con aesplenia
funcional
A nivel pulmonar pueden presentarse con tromboembolismo pulmonar,
hipertensión pulmonar, trombosis de la arteria pulmonar y microtrombosis
pulmonares con distress respiratorio y hemorragia alveolar pulmonar por
capilaritis autoinmune.
A nivel neurológico la enfermedad puede manifestarse con: 1) accidente
cerebrovascular isquémico y accidente vascular isquémico transitorio 2)
trombosis venosa cerebral 3) convulsiones 4) cefaleas 5) déficit cognitivo con
disminución de la memoria, dificultades en la concentración y en la atención. 6)
depresión y psicosis 7) corea 8) cuadro simil esclerosis múltiple. Se ha descrito
también: hipertension endocraneana idiopática (psedotumor cerebral), sindrome
de Guillain Barré, amnesia global transitoria, neuropatía óptica con ceguera,
distonías y parkinsonismos.
Se ha descrito hemorragia e infarto de la glándula suprarrenal.
Se ha descrito un sindrome antifosfolipico catastrófico, poco frecuente con
multiples oclusiones vasculares simultáneas que se complica con sindrome de
fracaso de multiples organos seguido de muerte.
1-
23456-
Tratamiento
Anticoagulación con heparina sódica 30000 U/dia o con heparinas de bajo
peso molecular
Luego pasar a anticoagulación oral con acenocumarol o warfarina.
Aspirina: 100 mg por dia han demostrado ser util en la profilaxis, antes de
que ocurran los fenómenos trombóticos
Clopidogrel: se lo utiliza en la profilaxis y algunos lo incluyen dentro del
tratamiento
Hidroxicloroquina: inhibe la activación plaquetaria por el anticoagulante
lúpico en dosis de 6,5 mg/kg por dia o menor.
Evitar los anticonceptivos orales
139
140
LO AGUDO
EN HEMATOLOGIA
CAPITULO 1
EL PACIENTE NEUTROPÉNICO Y FEBRIL
El paciente con neutropenia y fiebre se considera como un paciente en
emergencia ya que se lo debe presumir infectado y con alto riesgo de morir
séptico. Se define a la neutropenia como un paciente con menos de 500
neutrofilos por mm3. Su riesgo es mayor cuanto más severa es la neutropenia, y
141
cuanto más dure la misma en el tiempo. El riesgo de infección es mayor en
aquellos pacientes con alteraciones de las barreras físicas defensivas (por
ejemplo pacientes con mucositis o con catéteres intravenosos permanentes para
pasaje de quimioterapia).
La neutropenia puede ser producida a) por progresión de la enfermedad tumoral
e invasión medular b) por efecto adverso de los citostatáticos c) por efecto
adverso de la radioterapia.
El manejo farmacológico del neutropénico febril incluye: la administración de
factores estimulantes de colonias de los neutrófilos. y la cobertura antibiótica
empírica y la realización de cultivos para confirmar la existencia de cuadro
infeccioso.
Los agentes causales que deben ser cubiertos incluyen:
a) Estafilococo aureus y Estafilococo epidermidis
b) Estreptococos alfa hemolíticos que producen infecciones serias con
alta tendencia al distress respiratorio sobre todo en pacientes que
recibieron citarabina o en pcientes con mucositis.
c) Infecciones por gram negativos siendo las más severas por
Pseudomona aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter.
d) Anaerobios: se tendrán en cuenta en los pacientes con gingivitis
necrotisante, en cánceres de cabeza y de cuello o con celulilitis
perianal. Son frecuentes las infecciones por Clostridium septicum,
Clostridium tertium.
e) Infecciones por hongos, sobre todo Cándida albicans, Cándida
glabrata y Cándida tropicalis y krusei, Son importantes además las
infecciones por Aspergilus. Son más raras las infecciones por
Fusarium, Trichosporon, Dreschlera.
El tratamiento inicial empirico, si no hay un foco infeccioso evidente será con:
Ceftazidime 1g cada 8 hs + amikacina 500 mg cada 12 hs
Con este plan inicial se intenta cubrir sobre todo la sepsis a gram negativo, ya
que puede matar al paciente en pocas horas. Otra opción es administrar
Imipenem 500 mg cada 8 hs + amikacina 500 cada 12 hs.
Si en 48 horas el paciente persiste con fiebre se agregará vancomicina 1 g cada
12 hs para cubrir gram positivos (Estafilococo y Estreptococos).
Si transcurridas otras 48 hs la fiebre no ha remitido se agregará tratamiento
antifúngico con anfotericina B o fluconazol intravenoso.
En pacientes con foco infeccioso determinado, la cobertura antibiótica empírica
se dirigirá a cubrir el foco respectivo y se la mantendrá durante 14 dias.
En aquellos pacientes sin foco evidente, el plan antibiótico puede ser retirado
cuando el enfermo ha salido de la neutropenia.
Se implementarán medidas de profilaxis para reducir la posibilidad de infección
del paciente neutropénico, como :
142
a) Aislamiento del paciente y minimizar los contactos con médicos,
enfermeros y familiares.
b) No administrar frutas ni verduras crudas
c) No permitir flores en las habitaciones.
d) Extremas medidas de higiene de manos en todos los que entran en
contacto con el enfermo.
e) Utilización de habitaciones con filtros de aire, si están disponibles en
la institución.
Es muy grave como complicación en el paciente neutropénico y febril la
candidiasis hepatoesplénica que cursa con fiebre persistente, dolor abdominal,
aumento de la fosfatasa alcalina y lesiones redondeadas hepáticas y esplénicas
en la tomografía axial computada. Se trata con anfotericina B y tiene alta
mortalidad
CAPITULO 2
REACCIONES TRASFUSIONALES AGUDAS Y
COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSIÓN MASIVA
Reacción transfusional hemolítica aguda
Es una reacción hemolítica intensa de causa inmunológica que desencadena una
respuesta inflamatoria sistémica con liberación de linfoquinas como el TNF, la IL1, la IL-8 y la IL-6 y activación de las cascadas de coagulación, fibrinolisis y el
143
sistema calicreina-bradicinina. La causa más común es la administración de
sangre incompatible para el sistema ABO. Se producen dos tipos de hemólisis
a) hemólisis intravascular mediada por IgM con consumo de complemento
con hemoglobinemia y hemoglobinuria
b) hemólisis extravascular, mediada por la IgG, esta hemólisis ocurre en
hígado o en bazo, no cursa con hemoglobinemia ni con hemoglobinuria
pero si con aumento de la bilirrubina indirecta e ictericia. Ocurre por
anticuerpos dirigidos contra los sistemas RH, Kell, Duffy y Kidd.
Los síntomas suelen comenzar a los pocos minutos de iniciada la transfusión y
son : calor en el sitio de la flebotomía, enrojecimiento facial, fiebre, escalofríos,
inquietud, dolor lumbar y/o abdominal, opresión subesternal, con disnea,
náuseas, sudoración. Puede haber hipertensión o hipotensión y shock por
liberación de histamina, calicreina-bradicinina y óxido nítrico.
Las dos complicaciones más temidas son: la coagulación intravascular
diseminada y la falla renal. A nivel pulmonar puede ocurrir un distress
respiratorio.
La falla renal se produce por la hipotensión inicial, y por el depósito de
hemoblobina en los túbulos renales lo que favorece la aparición de necrosis
tubular aguda.
La conducta a seguir con estos pacientes es:
a) Detener la transfusión y cambiar todas las vías intravenosas
b) Mantener con via intravenosa y pasar solución fisiológica para controlar la
hipotensión.
c) Reevaluar la identificación del grupo sanguineo del paciente y de la sangre
que recibió.
d) Visualizar una muestra de sangre del paciente posttransfusión, si el plasma
es rosado o rojo ello indica que ocurrió hemólisis.
e) Dosaje de bilirrubina indirecta y de láctico deshidrogenasa (ambas están
elevadas)
f) Mandar a cultivo una muestra de la bolsa de sangre que se estaba
transfundiendo para descartar bacteremia transmitida por la transfusión.
g) Pedir pruebas de función renal y marcadores de coagulación intravascular
diseminada.
h) Alcalinizar el suero para disminuir la posibilidad de precipitación renal de la
hemoglobina con bicarbonato de sodio.
i) Si es necesario pasar el paciente a cuidado critico para manejar la
hipotensión, el shock, el distress respiratorio, la falla renal o la coagulación
intravascular.
Reacción transfusional hemolítica diferida
Se producen dentro de los 3 a 10 días de efectuada la transfusión. La mayoría no son
serias, pero a veces pueden ser graves, y deben ser manejadas de manera similar a
los cuadros agudos. Hay hemolisis con prueba de Coombs directa positiva. Se produce
por la presencia de anticuerpos en el paciente receptor de la transfusión que actúan
sobre antígenos del glóbulo rojo.
Reacción transfusional febril no hemolítica
Se caracterizan por la presencia de fiebre y escalofríos. Se producirían por la liberación
de citoquinas de los leucocitos. Se la trata con paracetamol.
144
Reacción transfusional alérgica
Cursan con broncoespasmo grave, urticaria e hipotensión. Se deben a la presencia de
proteínas del plasma que desencadenan una respuesta alérgica mediada por la Ig E.
Los pacientes con déficit de IgA pueden presentarla ante la exposición a bajas
concentraciones de Ig A del donante. Se las trata con corticosteroides
Sobrecarga de volumen
Se observa en pacientes con mala tolerancia al exceso de volumen, por ejemplo con
insuficiencia cardíaca o insuficiencia cardíaca diastólica. Puede precipitar un edema
agudo de pulmón.
Lesion pulmonar aguda relacionada con transfusión (TRALI)
Se presenta con un cuadro de distress respiratorio dentro de las 4 horas de efectuada
la transfusión. Pueden además presentar fiebre, escalofríos e hipotensión. La causa
del cuadro sería la presencia de anticuerpos anti-HLA o antigranulocitos en el suero del
donante, que reaccionan con los leucocitos del receptor. Se trata con asistencia
respiratoria mecánica con presión positiva al final de la expiración. El cuadro suele
mejorar en 24 horas.
Enfermedad injerto contra huésped asociada a transfusión
Se ve en pacientes inmunosuprimidos por la infusión de linfocitos T
inmunocompetentes. Presentan pancitopenia grave, alteraciones en las pruebas de
función hepática y exantema. La mortalidad es del 80%. Se la evita mediante la
irradiación previa a su administración de los hemoderivados.
Purpura postransfusional
Ha sido descrita en el apartado de trastornos de la coagulación.
COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSION MASIVA
Se produce cuando en un periodo de 24 horas el paciente recibe un volumen de
hemoderivados que supera su volemia. Pueden presentar:
a) Hipotermia por pasaje de sangre fría de banco, favorece la aparición
de arritmias
b) Intoxicación con citrato en pacientes con falla hepática previa, ella
provoca hipocalcemia con tetania, parestesias, hipotensión y
disminución del volumen minuto cardiaco. Se produce pordisminución
de las concentraciones de calcio ionico. Se administra una ampolla de
gluconato de calcio intravenoso cada 4 Unidades de sangre
transfundidas.
c) Complicaciones hemorrágicas por dilucion de plaquetas y factores de
coagulación del plasma, puede llevar a una coagulación intravascular
diseminada.
d) Hiperpotasemia inmediata luego de la transfusión, al otrodía puede
producir hipopotasemia ya que los hematies transfundidos captan
potasio de la circulación.
145
CAPITULO 3
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA.
Es un cuadro clínico caracterizado por la activación de la cascada de coagulación
con consumo elevado de los factores de la coagulación y de las plaquetas con
activación simultánea del sistema fibrinolítico.
Presentan sangrados en multiples sitios (heridas, venopunturas, hematuria,
hemorragia digestiva) con fenómenos trombóticos que pueden provocar
acrocianosis y gangrena de dedos de manos y pies, y de los miembros. Todo el
cuadro suele asociarse a shock.
Las causas que pueden producirlo son:
146
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
j)
k)
l)
m)
n)
o)
Sepsis, en general y en particular las producidas por gram negativos
Sepsis y meningitis a Meningococo
Eclampsia
Abruptio placentae
Feto muerto y retenido
Embolia de líquido amniótico
Politrauma
Gran quemado
Paciente en shock
Insuficiencia hepática
Transfusión incompatible
Cáncer
Leucemia promielocítica aguda
Fiebres hemorrágicas virales
Envenenamiento por araña o vibora o escorpion.
Laboratorio
Plaquetopenia severa
Disminución del fibrinógeno
Prolongación del Quick
Prolongación del KPTT
Prolongación del tiempo de sangría
Aumento de los productos de degradación del fibrinógeno en particular del
dímero D.
Tratamiento
Administrar concentrados de factores de coagulación o plasma fresco
Administrar fibrinógeno intravenoso
Transfundir plaquetas
Utilizar heparina a dosis bajas 5000 U cada 8 hs para controlar los fenómenos
trombóticos
Drotrecogina alfa: es una proteina C activadad obtenida por ingenieria genética
que desactiva a los factores V y VIII frenando la coagulación diseminada.
El cuadro tiene alta mortalidad.
CAPITULO 4
INTOXICACIÓN AGUDA POR HIERRO
La intoxicación aguda con hierro puede producirse en niños por ingesta de
comprimidos de hierro, en adultos por intento de suicidio o ingesta accidental o
por el uso de formas farmacéuticas adulteradas de hierro, con un contenido de
hierro excesivo. Las ingestas mayores de 20 mg/kg producen sintomatologia
moderada, mientras que las ingestas superiores a 60 mg/kg pueden ser letales.
Dentro de las seis horas de la ingesta puede ocurrir sintomas gastrointestinales
como náuseas, vómitos, diarrea, y hemorragia digestiva alta o baja (se pueden
morir de shock hipovolémico).
147
Los efectos sistémicos de intoxicación grave suelen aparecer luego de las
primeras s48 horas, se produce acidosis metabólica, encefalopatía, falla renal,
trastornos de la coagulación, shock, coma. La muerte sobreviene por falla
hepática masiva. Si el paciente sobrevive pueden quedar como secuelas zonas
de estricturas en el tubo digestivo.
En la radiografía simple se puede observar si hay comprimidos de hierro aún no
disueltos en el intestino, en dicho caso se puede intentar la irrigación continua
intestinal para removerlos y disminuir la toxicidad.
El tratamiento de la intoxicación aguda con hierro es la administración de
deferoxamina intravenosa a una dosis de 15 mg/kg/hora. Su administración tiñe
la orina de color rosado. El tratamiento se efectua entre 12 a 16 horas, siendo el
retorno de la orina a su color normal una indicación del cese del tratamiento.La
deferoxamina puede producir hipotensión, daño pulmonar, y raramente
ototoxicidad o toxicidad ocular.
CAPITULO 5
EL PACIENTE CON METAHEMOGLOBINEMIA
Se diagnóstica metahemoglobinemia cuando los niveles de metahemoglobina
superan los 1,5%. La metahemoglobina difiere de la hemoglobina normal en el
hecho de que el hierro del grupo hemo ha sido oxidado a hierro férrico, lo que
impide que pueda transportar oxígeno, provocando hipoxia tisular.
El paciente se presenta parodójicamente con una PaO2 normal pero cianótico, y
la sangre al efectuar la extracción tiene un color marrón o chocolate. El paciente
presenta al comienzo disnea, palpitaciones, ansiedad y cuadros confusionales.
148
Nomrmalmente todos nosotros tenemos un sistema enzimático activo cuyo
objetivo es mantener los niveles de metahemoglobina menores al 1%. La vía
metabólica que se encarga de ello es la vía de la diaforasa que requiere NADH
para su acción. La citocromo b5 reductasa juega un rol esencial ya que transfiere
electrones del NADH a la metahemoglobina, lo que permite la reducción de la
metahemoglobina a hemoglobina normal.
Existe un segundo sistema de reducción de sus niveles que utiliza NADPH, y
requiere de la presencia de glutation y de glucosa 6-P deshidrogenasa. El azul de
metileno tiene la capacidad de acelerar su acción.
Las causas de metahemoglobinemia son:
a) Deficiencias genéticas de la citocromo b5 reductasa (tipo I y tipo II).
b) Hemoglobinas atípicas (hemoglobina M, tiene una resistencia genética a su
reducción)
c) Metahemoglobinemias adquiridas por exposición a drogas oxidantes,
productos quimicos o tóxicos ya sea por ingesta o por contacto cutáneo.
Se incluyen en este grupo: nitratos, cloratos, sulfato ferroso, fungicidas,
nitroprusiato, óxido nitrico, anestesicos locales (benzocaina, lidocaina)
Drogas antimalaria (cloroquina), ciclofosfamida, ifosfamida, paracetamol,
fenacetina, celecoxib, herbicidas, paraquat, antibioticos con sulfas, dapsona,
anilinas, productos con nitrobencenos, nitroetano (el material que se usa para
decolorar las uñas)
Las causas más comunes son los nitratos, la dapsona
y la benzocaina
La metahemoglobinemia solo se trata si sus niveles son superiores al 20 %, salvo
que el paciente presente síntomas con porcentajes menores.
El tratamiento consiste en :
a) eliminar la exposición al tóxico
b) administrar azul de metileno 1 a 2 mg/kg al 1% en solución salina a pasar en
3 a 5 minutos. Se puede repetir dicha dosis cada 30 minutos hasta controlar
los síntomas. No superar los 7 mg/kg (puede producir disnea, dolor torácico y
hemolisis). La droga no es efectiva si el paciente tiene déficit de glucosa 6-P
deshidrogenasa.
c) Si el cuadro es muy grave se puede recurrir a la exanguíneo-transfusión.
d) Como adyuvantes de suelen agregar 500 mg/día de vitamina C y 20 mg por
dia de riboflavina.
CAPITULO 6
EL SINDROME DE LISIS TUMORAL
Este sindrome es provocado por la lisis de las células neoplásicas malignas en
pacientes con tumores de alto niveles de duplicación celular o más
frecuentemente en pacientes que fueron tratados con drogas antineoplásicas en
los que se ha logrado una destrucción masiva de células tumorales. Puede ser
producido además con el uso de dosis altas de esteroides en pacientes
portadores de leucemias linfocíticas y linfomas por su acción linfocitolítica.
149
Se observa con mayor frecuencia en los sigueintes tumores: leucemias, linfomas,
neuroblastomas, rabdomiosarcomas, seminoma, tumor de Wilms, cáncer de
mama y de pulmón.
Ocurre en 5% de los pacientes tumorales y tiene una mortalidad del 14%.
El cuadro clinico está caracterizado por:
a) Hiperuricemia: el aumento del ácido úrico es secundario a la destrucción de
los núcleos celulares ya que el ácido úrico es un metabolito de las purinas
(derivados del ADN). Hay riesgo de precipitación de cristales de ácido úrico
en los túbulos renales y aparición de una insuficiencia renal aguda.
b) Hiperfosfatemia: la destrucción masiva del ADN provoca la liberación de
fosfatos. Cuando sus niveles son mayores de 3 mmol/l puede ocurrir la
precipitación de fosfato de calcio en los tejidos y en el riñón. Ello provoca
náuseas, vómitos, diarrea, letargo, convulsiones, prurito, necrosis de la piel,
nefrolitiasis y uropatía obstructiva con la aparición de calcificaciones
intrarrenales.
c) Hipocalcemia: ocurre por la precipitación de fosfato de calcio, por la
disminución del 1,25 di OH colecalciferol (vitamina D) por la falla renal y por la
inhibición de la liberación de parathormona por los niveles elevados de
fosfatos. La hipocalcemia produce tetania, convulsiones, encefalopatía,
edema de papila y movimientos extrapiramidales.
d) Hiperpotasemia: se produce por la intensa lisis celular ya que el K+ es el ion
más abundante en el interior de las células. La hiperpotasemia puede
prodeucir náuseas, vómitos y diarrea, debilidad muscular, hiporreflexia y
parálisis flacida ascendente, y severas compliaciones cardíacas con riesgo de
arritmias ventriculares, bloqueo cardiaco, ritmo sinusoidal y paro cardiaco.
El tratamiento consiste en:
a) Mantener al paciente con un plan de hidratación amplio de 5000 ml por dia
con buen aporte de Na+.
b) Allopurinol 300 a 600 mg por día, es un inhibidor de la xantino-oxidasa lo
que disminuye la síntesis de ácido úrico.
c) Rasburicasa 0,15 a 0,29 mg/kg/día durante 5 dias, es una uratooxidasa
obtenida por ingenieria genética, convierte al ácido úrico en alantoina que es
5 a 10 veces más soluble. Produce un notable descenso del ácido úrico a las
4 horas de su administración. Sólo en 1% de los casos puede producir
reacciones de hipersensibilidad.
d) Alcalinizar al paciente con bicarbonato de Na 40 a 100 meq para llevar el
bicarbonato en sangre a 30 meq/L y el pH urinario a 6,5 a 7.
Ya que ello dificulta la precipitación de los cristales de uratos a nivel renal y
evita la precipitación renal del fosfato de calcio.
e) Administración oral de carbonato de calcio 5 g por dia dividido en
Tres dosis diarias para quelar los fosfatos de la dieta y evitar su absorción.
f) La hiperkalemia severa se maneja con gluconato de calcio intravenoso,
nebulizaciones con beta agonistas, uso de soluciones de dextrosa con
insulina (la insulina estimula la entrada de potasio a la célula y los beta
agonistras tambien), se pueden usar enemas de resinas de interncambio
ionico (Kayexalate) que intercambian a nivel digestivo Na+ por K+. No sae
debe transfundir sangre de más de 72 hs de permanencia en el banco de
sangre ya que suele tener un nivel alto de potasio.
g) La hipocalcemia se maneja administrando gluconato de calcio diluido en el
suero.
150
h) En los casos más graves se recurrirá a la hemodialisis o a la dialisis
peritoneal.
CAPITULO 7
EL SINDROME DE HIPERVISCOSIDAD
Es una emergencia hematológica que ocurre por el aumento desmesurado
de la viscosidad plasmática en pacientes con macroglobulinemia de
Waldeström, y mieloma múltiple por la excesiva producción de globulinas
anómalas asociadas a estas enfermedades. También puede ser producida
por tumores con una gran masa celular tumoral circulante como se ve en
151
a)
b)
c)
d)
e)
las leucemias, la policitemia vera, la trombocitosis esencial y el sindrome
mielodisplásico.
La viscosidad normal de la sangre es de 1,4 a 1,8 U. Los síntomas
aparaecen cuando la viscosidad es mayor de 4 U, y el sindrome completo
cuando es mayor de 5 U. La clinica está relacionada con que hay
dificultades en la microcirculación e hipoperfusión tisular.
El cuadro clínico presenta:
Encefalopatia por disminución del flujo sanguíneo cerebral
Dilatación de las venas retinianas y hemorragias retinianas en el fondo de
ojo.
Sangrado de las mucosas (gingivorragia, hemorragia digestiva, hematuria)
porque las paraproteínas interfieren con la función normal de las plaquetas.
Disnea, hipoxemia e insuficiiencia respiratoria por compromiso de la
microcirculación pulmonar.
Pueden tener insuficiencia renal por daño en la microcirculación renal
El tratamiento es la plamaféresis, reemplazando plasma del paciente por
plasma fresco. Se deberá colocar tratamiento citostático para controlar la
enfermedad de base.
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