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A L ERG IAS AL IM E NTA RIAS D R . C H AVA R R Í A Introducción Refrescos naturales se preservan en el refrigerador alrededor de un día. Refresco comercial procesado se preserva de 2-4 meses, para esto se les agrega entonces una gran cantidad de químicos y contienen mayor cantidad de azúcar para opacar sabor del químico (Hi-c pequeño tiene 6 cucharaditas de azúcar, 36% del contenido es azúcar) y por esto es que tanto las enfermedades alérgicas como la DM van en ascenso. Y aun no se conocen muchos de los efectos secundarios de tantos químicos a largo plazo. Conforme avanza la tecnología, nosotros nos volvemos más grandes y la tecnología más pequeña (en el aspecto físico) y en esto tiene que ver mucho las comidas. “Somos lo que comemos”. El tema de los alimentos tienen mucho que ver con la cultura y dependiendo de esta así son los alimentos que se ingieren, incluso se dice que preferimos los alimentos que se nos dieron en el primer año de vida. Ejemplo: se habla de cultura del maíz cuando se refiere a Mesoamérica. “Para disfrutar de la vida, hay que disfrutar la comida, bebida y el trabajo, y esto es igual a felicidad” “No hay alimento 100% seguro”. Cualquier alimento puede ser causa de alergia. “Que tu medicina sea tu alimento y que tu alimento sea tu medicina” Hipócrates. Las cosas que utilicemos para nutrirnos, sean nuestra medicina a la vez. “Lo que es alimento para unos, para otros es un amargo veneno” Lucrecio. Ha venido en aumento las alergias y el shock anafiláctico por alimentos. Actualmente 250 millones de personas globalmente son alérgicos a alimentos, lo que implica un gran gasto. Rinitis y asma son muy frecuentes, se conoce su evolución en el tiempo. Pero para alergia a alimentos no se conoce, lo cual es un reto para los doctores. En una encuesta: un tercio de la población dicen que son alérgicos a alimentos pero con pruebas diagnósticas la cantidad es mucho menor. De ese grupo: muy pocos son alergias mediadas por IgE. Porcentaje de adultos alérgicos a alimentos: 1-2% Porcentaje de niños alérgicos a alimentos: 5-8% mayor problema en niños que en adultos. Entre más pequeño el niño, más problema de alergia a alimentos. Sin embargo en los últimos años se han dado casos donde adultos que nunca fueron alérgicos a alimentos, refieren serlo ahora. Causas del aumento de las alergias a alimentos Lactancia materna inadecuada: madres que dan de mamar pero la dieta que ellas reciben no es apropiada, ingieren muchos alimentos con persevantes o colorantes (hechos en fabrica, no naturales) y la composición de la leche cambia. Niño recibe muchos químicos a través de la leche materna. Biberón “fatal”: es el biberón que se da en la sala de recién nacidos con leche de vaca cuando la mama aun no produce calostro, el cual es suficiente para alterar la respuesta alérgica. Cuando nacemos tenemos un predominio Th2 sobre Th1 es decir una predisposición a hacer alergia. Normalmente hay acontecimientos en las primeras horas y días para pasar a Th1 y el más importante es la lactancia materna. Si damos biberón a base de leche de vaca esto se tiende a perpetuar y la respuesta Th2 que se mantiene al nacer puede permanecer meses. Por lo cual se dice que lo mejor es dar suero glucosado en sala si no hay producción de calostro. Teoría de la higiene: con esto se quiere decir que sería conveniente tener ciertas infecciones leves en la etapa de RN y los primeros meses de vida para que se produzca un paso de Th2 a Th1. Si nosotros evitamos las infecciones también se perpetúa la respuesta Th2 y esto quizá sea lo que hace que haya más alergia a alimentos. Escasa exposición de niño a contaminantes, muchas vacunas, desinfectantes entonces el sistema inmune esta “desocupado” y se dan alergias a cosas comunes (polvo, moho, alimentos). Infección con parásitos intestinales son un factor protector. Parto por cesárea: la exposición a bacterias endógenas de la madre es importante para tener tolerancia a los alimentos. Niños que nacen por cesárea tienen 4 veces más de riesgo a hacer alergias a alimentos como el huevo que los hijos que nacen por parto vaginal. Si no hay contraindicación para la vía vaginal, se recomienda que sea así. Madres de edad avanzada: niños que tienen alergias a alimentos, sus madres tienen tres veces más posibilidad de ser madres mayores de los 30 años que los niños que no tienen alergia a alimentos. En la actualidad las madres posponen el embarazo por estudio o trabajo y por eso han aumentado las alergias. Aumento del uso de alimentos procesados: esto porque no se conoce el efecto que los químicos que tienen estos alimentos puedan tener en el feto. En frascos de vidrio, con colorantes. Uso de antiácidos: la acidez del aparato digestivo va a alterar las proteínas de algunos alimentos que hacen que no sean alergizantes pero si usamos antiácidos vamos a estar evitando esta prevención fisiológica de que haya más enfermedad alérgica. Ingesta excesiva de vitaminas: niños que están alimentados con leche de vaca exclusivamente van a tener mayor riesgo de presentar alergias si se les dan vitaminas simultáneamente y esto no es infrecuente ya que como están dando este tipo de leche el medico se preocupa y receta vitaminas. Mayor conciencia del problema: Padres y personal de salud están más pendientes y se reportan más casos. Consultan más, se diagnostica más. Reacciones adversas a los alimentos: diferencia entre alergia e intolerancia Reacción adversa es un término muy amplio es cuando nos referimos a las condiciones clínicas con efecto indeseable que se presentan los pacientes después de ingerir un alimento, puede ser una alergia o una intolerancia y con muchísima frecuencia estos términos se confunden. ALERGIA (Minoría de la gente) se da incluso con ingerir pequeñas cantidades de alimento. Es mediada por reacción inmunológica y se divide en 3 tipos: 1. Mediada por IgE, hipersensibilidad tipo 1 o inmediata Síntomas: Angiodema Náuseas y vomito Rinoconjuntivitis Edema laríngeo Anafilaxia síntoma mas peligroso SAO: síndrome de alergia oral 2. Mixta Síntomas: Enterocolitis por proteínas ERGE Cólicos Hemosiderosis pulmonar (tarea) Uticaria Prurito Dolor abdominal Diarrea Sibilancias Asma y Dermatitis atópica Esofagitis eosinofilica 3. No mediada por IgE, hipersensibilidad de tipo celular, tipo 4 o retardada. Sindrome Heinel (Tarea leer sobre este síndrome) Enteropatía perdedora de proteínas. Proctocolitis por proteínas Constipación INTOLERANCIA No media reacción inmunológica. Respuesta fisiológica anormal en la que no median mecanismos inmunológicos. 1. Contaminantes tóxicos como la toxina de shiguella y salmonella en los alimentos, o como en el arroz con pollo que si no se refrigera bien podría tener contaminantes tóxicos. 2. Propiedades farmacológicas del alimento: cafeínapersonas que ingieren café y presentan taquicardia, diuresis aumentada o ansiadas y esto en realidad no es alergia sino que es una intolerancia a propiedades farmacológicas del alimento. Más comunes que las alergias. 3. Trastornos metabólicos o deficiencias enzimáticas: deficiencia de lactasa en los pacientes que tienen intolerancia a la lactosa. Lo cual es muy diferente a una alergia a la proteína de vaca, donde si median mecanismos inmunológicos, por eso no tiene sentido dar leche deslactosada a un niño con alergia a la proteína de la leche, ya que esto sirve solo para la intolerancia a la lactosa. 4. Problemas psicológicos: bulimia o anorexia. 5. Idiosincráticos que no hay explicación o un caso previo reportado pero el paciente presenta sintomatología cuando se ingiere un alimento. Entonces existe una gran diferencia entre alergia e intolerancia pero un paciente puede tener ambas, no son mutuamente excluyentes. Manifestaciones de la alergia a alimentos: Cutáneas: son las más comunes, pero no siempre tienen que estar. Por ejemplo: prurito, rubor, urticaria, angiodema, eccema, dermatitis atópica, eritema ocular y otico. Respiratorias: son las más temidas, ya que como todo problema en medicina lo más importante es asegurarse que la vía aérea este bien. Por ejemplo: opresión en el cuello, sibilancias, asma, dificultad para respirar, tos persistente, cianosis, congestión nasal, rinorrea. Gastrointestinales: prurito oral (Hormigueo), edema de los labios, edema de la lengua y garganta, angiodema, nauseas, vómito, diarrea, dolor abdominal, calambres, cólico, reflujo. Las segundas más temidas son estas, ya que pueden llevar a deshidratación. Cardiovasculares: hipotensión, shock, sincope, desmayo, arritmia, dolor torácico. Generalizada (Anafilaxia). Hay alimentos que si se asocian con ejercicio dan una reacción anafiláctica. Otros: problemas de aprendizaje, mareos, vértigo, otitis media. El alimento culpable generalmente es el trigo pero también cualquier cereal, apio, frutas, legumbres y mariscos. Pueden darse a cualquier edad. Síndromes entéricos inducidos por alimentos Proctitis benigna: Se inicia desde los 4 días hasta los 6 meses de edad. Duración: 6-9 meses. Alimento responsable: leche materna. A través de la leche materna el niño puede estar recibiendo proteína de leche o de huevo. No presentan falla para progresar. Son niños que lucen bien. Pero pueden presentar: estrías sanguinolentas en las deposiciones. Diarrea si existe es mínima. Colitis moderada. Enterocolitis alérgica: Se presenta de 1 día a 9 meses de edad. Duración: 9-18 meses. Alimento responsable: leche materna o soya. Podría haber falla para progresar moderada. Puede haber diarrea o colitis grave. Lesión del intestino moderada. Se puede confundir con intolerancia a la lactosa o diarreas virales. Enteropatía por alergia: Alimento responsable: proteínas de leche de soya, leche de vaca, huevo, pollo, arroz, pescado, gluten. Puede haber diarrea modera y mínima colitis. Tarea: revisar la semiología de la diarrea originada del intestino delgado vs intestino grueso. A veces se confunde alergia a la leche de vaca e intolerancia al gluten. La diferencia esta en que la alergia a la leche de vaca es un problema de desarrollo e inmadurez intestinal y generalmente se resuelve con el tiempo. La intolerancia al gluten es un problema genético y es de por vida, que si no se trata puede tener complicaciones, como un linfoma y problemas metabólicos importantes. Anatómicamente las biopsias de estas dos patologías son muy parecidas. Revisar la intolerancia al gluten. Esofagitis eosinofilica Marcado aumento a nivel mundial. Se ha cuadruplicado en los últimos años. Más común en hombres, atópicos. Se presenta con edema del esófago debido a los eosinofilos que se depositan. Clinica: dolor retroesternal, disfagia, impactación de alimentos, nauseas, vómitos, pérdida de peso. Es común que haya historia clínica en familia de alergias. Causantes: Leche, huevos, trigo, carne de res, centeno (rye). Diagnóstico: 20 EOSINOFILOS POR CAMPO de alto poder en biopsia por endoscopia. (Si es menos de 20, es ERGE) Tratamiento: glucocorticoides inhalados, el más utilizado es fluticasone (sin enjuagarse la boca, hay que deglutirlo) y eliminación del alérgeno en la dieta e inmunoterapia. 1 Imagen: depósitos eosinofilos como gránulos. 2 Imagen: anillos de schatzki = traqueolizacion (el esófago se ve como una tráquea), se debe al depósito de eosinofilos. 3 Imagen: impactación de alimento. Barrera gastrointestinal Durante la vida comemos mucha cantidad de alimentos con químicos y la mayoría de la población no presenta alergias esto se debe a la barrera del TGI, y esta barrera puede tener: Componentes fisiológicos: (No inmunológicos) Capa de moco que cubre la mucosa gastrointestinal Enzimas digestivas que desnaturalizan proteínas y las hace irreconocibles al sistema inmune. Sales biliares que ayudan a la digestión Extremos de pH Peristaltismo Epitelio intestinal: células muy unidas, por lo que es muy difícil el paso de macromoléculas. Componentes inmunológicos 4 compartimientos linfáticos: o Placas de Peyer y apéndice o Células plasmáticas y linfocitos en lámina propia o Linfocitos entre los enterocitos o Ganglios linfáticos mesentéricos 80% los linfocitos B que van a producir Ig están en TGI trabajando en barrera mucosa IgA secretora que se encuentra en el lumen del intestino, se va a ligar con los Ags de los alimentos, esto va a producir complejos de Ag-Ig secretora y esto va a facilitar la expulsión de estos complejos que no se van a absorber y no se va a desarrollar una reacción Antígeno anticuerpo. Defensa hepática: hay alimentos que pueden pasar la barrera de la mucosa llegan al torrente sanguíneo, pero entonces el sistema inmune del hígado saca de la circulación esos antígenos y los pasa al sistema biliar y son excretados, entonces no logran hacer una reacción alérgica. Esta barrera no es óptima en lactantes y niños pequeños lo que explica que esta sea la población que con mayor frecuencia presenta alergia a alimentos. Entonces los prematuras van a tener más deficiencia y por lo tanto más riesgo. Cualquier lesión que suceda en esta barrera va facilitar las enfermedades alérgicas como por ejemplo; la ingesta de alcohol o la diarrea. Tolerancia oral Es la norma, lo fisiológico. Es decir, lo normal es que al consumir un alimento no genere reacción alérgica. La alergia sucede cuando una persona no logra hacer tolerancia oral a un alimento o que hubo tolerancia oral pero por alguna razón la pierde. Importante: edad de inicio y tiempo de exposición mejor comenzar después de 6 meses la exposición a alimentos. Porque cuanto más temprano se de la exposición a alimentos hay mayores posibilidades de no tener tolerancia oral. Puede ser que la exposición intermitente a un alimento sea causa también de alergia a alimentos. Si se está ingiriendo un alimento por primera vez y simultáneamente se le da otro alimento, la posibilidad de que haga tolerancia al segundo es MENOR consejo: introducir los alimentos uno a uno. La tolerancia oral depende de: 1. Propiedades del antígeno Solubilidad Sensibilidad al calor Dosis de alérgeno Presencia de IgE específicas para los epitopos conformacionales o secuenciales 2. Propiedades del huésped Ruta de exposición Genética del huésped: favorecer la respuesta Th2. Edad de exposición: Integridad de la barrera intestinal Persistencia de alergia a los alimentos Depende del alérgeno específico del alimento, hay ciertos alimentos que tienden a dar alergia de por vida como el maní y las nueces no así el huevo y la leche. Teóricamente cualquier alimento puede dar alergia, pero el número de alimentos que dan alergias son pocos. En la actualidad en la literatura se reporta que se está tomando más tiempo para desarrollar tolerancia a la leche y al huevo, personas que nacen alérgicas a estos alimentos se esperaría que a los 3 años ya los toleren pero se han visto casos que lo hacen hasta la adolescencia. Solo el 20% desarrollan tolerancia al maní y 9% a las nueces Alimentos que causan alergia en el > 85% de los pacientes: Desarrolla tolerancia más fácilmente (niños) Leche y Huevos más frecuentes. No duran toda la vida. Trigo Nueces Pescado Soya Maní no hacen tolerancia, por lo que se perpetua en la vida adulta. Persisten en la edad adulta Maní da alergia grave. No confiar en nueces, porque puede ser que contenga maní. Un solo grano es suficiente para reaccionar. Revisar que alimentos no tengan maní para espesar. Nueces Pescados Mariscos La alergia a la leche de vaca es una de las más comunes, ya que es uno de los alimentos que se introduce más tempranamente. Reacciones cruzadas: persona es alérgica a un alimento puede hacer alergia a otro alimento, como trigo y otros granos, soya y otras leguminosas, leche de vaca, oveja, yegua y cabra (De yegua no tanto, 4% de los que son alérgicos a la leche de vaca son alérgicos a la leche de yegua. Por el contrario 80-90% de personas alérgicas a la leche de vaca son alérgicas a la leche de cabra). Entre las nueces entre sí podría haber alergia, entre nueces y maní. Alergia al polen y algunas frutas, hay gente que es alérgico a los 2. Por ejemplo ser alérgico a un tipo de zacate puede hacer a alguien más propenso a ser alérgico a la fruta. Los alérgicos al látex pueden también ser alérgicos al aguacate, kiwi y a banano. Alérgenos ocultos Huevos, se encuentra en: o Albúmina, globulina, lecitina, lisocima, livetina, merengue, vitelina. o Alimentos horneados, aderezos, confituras, postres, salsa, pastas, sopas, mayonesa. o Prefijo ovo se refiere a huevo. Leche, se encuentra en: o Queso, mantequilla, helado, yogurt o Caseína, caseinato, sabor de queso, suero, lactosa, lactato. o o o Sabor artificia, grasa y aceite de mantequilla, margarina, color y sabor de caramelo, alimentos congelados, chocolates, cereales, sopas, salchichas. Hidrolizado de lactoalbumina, ron El prefijo lacto se refiere a leche. Diagnostico Historia detallada y examen físico completo Diario de alimentos: que la familia anote todos los alimentos que le dan para que el médico pueda hacer una relación. Tener en cuenta que la alergia puede durar hasta 48 horas en aparecer, por lo que a veces familia no asocia el alimento correcto porque como no se lo dieron ese mismo día. Dieta de eliminación: eliminar alimento sospechoso de causar alergia. O se puede hacer alterno, durante 6 semanas, una semana usa el alimento y otra semana no. Si la semana que lo usa aumentan los síntomas, entonces se sospecha que si es ese alimento. Pruebas cutáneas (Son las mejores) Pruebas cutáneas Pinchazo Parche Detecta en poco tiempo: 15-20 min.--> Detecta en 72 h, para detectar hipersensibilidad hipersensibilidad inmediata. Se mide el habon celular 3 cm o más es positiva. RAST: Radio alergo absorción. Ahora es una prueba de ELISA pero el término se mantuvo. Es la determinación de sangre de los anticuerpos IgE. Entonces se usa la prueba de RAST para los pacientes que tienen contraindicación para la prueba cutánea (Paciente con dermatitis extensa, paciente con antihistamínico que no puede suspenderlo). RAST más cara, menos sensible, menos especifica. Es preferible hacer la prueba cutánea mientras se pueda. Biopsia RDCCP (reto doble ciego controlado con placebo), este es el Gold estándar y que generalmente se hace dentro del hospital por riesgo de Shock anafiláctico. Reto o desafío: se le da el alimento que se sospecha que le da alergia. Cuidado con anafilaxia, se debe realizar en un hospital. Tener lista epinefrina y equipo de resucitación. Dar alimento diluido. Manejo de los niños con alergia a alimentos Evitar los alimentos cuidadosamente (No dar de a poquitos el alimento al que es alérgico porque más bien sensibiliza más y es muy peligroso NO SIRVE LA ELIMINACION PARCIAL). Pero ser muy puntual, evitar específicamente el alimento al que no es alérgico pero no toda la familia de esos alimentos. Una vez eliminado el alimento, se puede tardar de días hasta 2-3 semanas para ver mejoría de los síntomas, la respuesta no es inmediata. Dar Inmunoterapia cada vez se usa más. Se puede realizar con sustancias reactivas compradas o el alimento puro, pero los reactivos comprados pueden tener anafilaxia muy frecuentemente. La inmunoterapia oral no se usa tanto. Dar tratamiento específico para cada uno de estos síntomas: Si paciente tiene síntomas en otros sistemas como edema laríngeo. Si le da por ejemplo asma, darle tratamiento del asma. Evitar cuchillos, tablas, batidoras que han sido usados con otros alimentos. Revisar las etiquetas de los alimentos. No ingerir un alimento si dice que puede contener el producto que da alergia. Antihistamínicos pueden aliviar síntomas. Utilizar cromoglicato de sodio (No se usa tanto porque es muy caro 70 000 por mes). Dar tratamiento de emergencias de ser necesario, la droga primordial es la EPINEFRINA (Para anafilaxia. Dosis: 0,01 ml/kg, en pediatría no más de 3 décimas. Se aplica intramuscular en la mitad de distancia entre la cadera y la rodilla, cada 15 minutos, si el problema es muy grave se podría repetir incluso cada 5 minutos). Todo médico que pone medicamentos parenterales debe tener epinefrina. La epinefrina es de venta libre. Ante una sospecha de anafilaxia es mejor dar tratamiento, historia de médico general al cual le llego: paciente con diarrea, mal estado general y tos, el doctor le aplico epinefrina y después de esto ya hizo el interrogatorio bien y reviso al paciente. Siempre tener un plan de acción por si llega un paciente con anafilaxia. La reacción vaso-vagal de la ansiedad causa síntomas similares a la anafilaxia. Evaluar el desarrollo de tolerancia. Evitar alimentos muy procesados. Optar más por alimentos frescos y simples. Estas son formas de prevenir estas alergias. ERROR: no aplicar vacuna de sarampión-rubeola-paperas, ni influenza si se es alérgico. Si es alérgico al huevo y es alérgico a vacuna SRP es porque también es alérgico a algo más que tiene la vacuna y no el huevo. Entonces: NIÑOS CON REACCION ANAFILACTICA AL HUEVO SI PUEDEN RECIBIR VACUNA DE SRP, por que la alergia no es al huevo sino a otros componentes de la vacuna. Alguien alérgico al huevo tiene derecho a hacer anafilaxia al Sarampión, pero no porque sea alérgico al huevo le va a dar anafilaxia, sino porque tenga además alergia al Sarampión Rubeola Paperas. Generalmente la vacuna SRP, contra influenza y fiebre amarilla se preparan en embrión de pollo que no es la misma proteína que la del huevo. Sin embargo si hay anafilaxia al huevo, con la vacuna de influenza hay que ser cautelosos: hay que hacer prueba cutánea y de manera escalonada, entonces es mejor referirlos. Pero si lo que hay es una pequeña alergia con brote cutáneo al comer huevo pero sin anafilaxia no hay contraindicación. “Un niño se alimenta con leche y elogios.” Resumen de cosas que venían el año pasado y que no dijo este año: Rutas de exposición: Exposición cutánea. Exposición por inhalación. Exposición oral, la más común. (Síndrome de alergia oral (SAO)). Sensibilización y alergia al huevo: Es una de las causas mas frecuentes de alergia alimentaria y el 80% tienen dermatitis atópica. Pronóstico de alergia respiratoria en niños y de asma en adultos. Hacer exámenes anuales al paciente para detectar el momento en que se da tolerancia. La tolerancia al huevo cocinado se desarrolla antes de la tolerancia al crudo, por lo que el paciente debe tener cuidado si desarrolla tolerancia al huevo cocido ya que puede ser aun alérgico al huevo crudo y esto se explica por epitopos presentes en los alimentos crudos y cocinados. 30% de las personas alérgicas al huevo presentas alergias a otros alimentos como nueces o maní por ejemplo. Generalmente las reacciones alérgicas a la vacuna SRP es por alergia a la neomicina y gelatina. EN conclusión ser alérgico al huevo NO CONTRAIDICA la vacuna contra SRP. Cólicos: Cólicos: niño con paroxismos de irritabilidad, llanto inconsolable, levantan los pies y probablemente se muestran con distención abdominal. Hay estudios que prueban que estos niños tienen intolerancia a la leche de vaca (tanto por lactancia materna como no materna), también pueden ser desencadenados por huevos y pescado. Se presenta de 2-4 semanas a 4-6 meses Dx: pruebas con fórmulas hipoalergénicas. Manejo a largo plazo: Evitar el alérgeno responsable pero se dice que los niños, aun con mucha precaución, en un plazo de 3 a 5 años van a tener ingesta accidental del alimento al cual son alérgicos por lo que hay que educar a la familia sobre este riesgo y sobre los signos de alarma. Algo importante es que cuanto más alergia a alimentos tenga mayor posibilidad de una reacción alérgica, es decir, no es lo mismo tener alergia a un alimento que a dos entre más alimentos, mayor es el riesgo de una reacción alérgica. El tratamiento triada fundamental es en primer lugar epinefrina, en segundo lugar antihistamínico de acción rápida y en tercer lugar glucocorticoide para uso parenteral. Conclusiones: Sobre el Dx: o La HC y el EF son la base no existen hallazgos patognomónicos. o Si se elimina el alimento y remiten los síntomas esto apoya el Dx. o Si se hace prueba de provocación esta debe ser en un hospital. o La prueba de punción de pies es útil cuando es mediada por IgE. o La prueba de parche es útil cuando es alergia por hipersensibilidad tipo 4, retardada o celular. Sobre tratamiento: o La formula de Soja no se usa antes de los 6 meses. o Ante la ausencia de leche materna utilice formulas extensamente hidrolizadas. o No se recomiendan formulas parcialmente hidrolizadas, ni sin lactosa (porque puede que el niño tenga problemas con las proteína de la leche de vaca y el problema no es con la lactosa) , anti-reflujo o de otros mamíferos. o Fórmulas de aminoácidos que se utilizan solo si hay desnutrición proteico calórica y si hay anafilaxia. o Inmunoterapia.