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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Año 2011 - Revisión: 0 Página 1 de 18 Dra. Nora Márquez Introducción Las primeras descripciones de la asociación entre diversas situaciones clínicas como la diabetes mellitus (DM), la hipertensión arterial (HTA) y las dislipidemias (DLP) datan de la década de 1920. Sin embargo, fue Reaven quien sugirió en su conferencia de Banting, en 1988, que estos factores tendían a ocurrir en un mismo individuo en la forma de un síndrome que denominó "X", en el que la resistencia a la insulina constituía el mecanismo fisiopatológico básico. Propuso 5 consecuencias para la resistencia a la insulina, todos ellos relacionados con un mayor riesgo de enfermedad coronaria. Los componentes del síndrome X original propuesto por Reaven eran: • • • • • • resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina. intolerancia a la glucosa. hiperinsulinemia. mayo contenido de triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). disminución del contenido de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). hipertensión arterial. A través de los años se han agregado nuevos componentes a la definición inicial del síndrome X; éste a su vez recibe diversas denominaciones, como por ejemplo: síndrome X plus, cuarteto mortífero, síndrome plurimetabólico, síndrome de resistencia a la insulina, entre otros. En 1998, un grupo consultor de la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso que se denominara síndrome metabólico (SM). Definición y Prevalencia La definición del SM varía según los distintos consensos internacionales. Cuatro grupos han planteado criterios diagnósticos: la OMS, el Grupo de Estudio para la Resistencia a la Insulina (EGIR), el consenso del National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) y el consenso de la Federación Internacional de Diabetes (IDF). En general, mantienen los criterios, pero discrepan en su medición y umbrales (puntos de corte). Los consensos de la IDF y del NCEP ATP III son los más utilizados y difundidos. Este último requiere la presencia de al menos 3 de los siguientes 5 criterios para el diagnóstico: obesidad central, elevación de triglicéridos, HDLc bajo, hipertensión arterial y alteración de la glucemia de ayunas (mayor a 110 mg/dl), sin establecer categorías entre los factores. Copia N° : Nombre Representante de la Dirección: Revisó Dr. Leonardo Gilardi Fecha: Aprobó Dra. Inés Morend Firma Fecha 27/02 14/03 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 2 de 18 Dra. N. Márquez Posteriormente, la American Heart Association/NationalHeart, Lung and Blood Institute (AHA/NHLBI) sugirió considerar 100 mg/dl como umbral para la glucemia de ayunas. La Federación Internacional de Diabetes (IDF) establece como requisito básico la presencia de obesidad central y la medición de la circunferencia abdominal (Tabla 1). Dependiendo del criterio empleado, la edad, el género y la raza, la prevalencia del SM varía marcadamente. Así, aumenta con la edad independientemente del criterio utilizado, GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 3 de 18 Dra. N. Márquez y es más alta en varones cuando se utilizan los criterios de la OMS y del EGIR. Con los criterios de la OMS, la prevalencia para varones y mujeres menores de 55 años es de 14% y 4%, respectivamente, y de 31% y 20% en los mayores de esa edad. En EEUU, utilizando los criterios NCEP ATP III, la prevalencia general es 24%, y aumenta directamente con la edad y el índice de masa corporal. En jóvenes norteamericanos entre 12 y 19 años la prevalencia es 4.2% y supera el 40% en la población de 65 a 69 años. El SM como Factor de Riesgo Cardiovascular Se ha demostrado la asociación del SM con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular. El estudio DECODE, en pacientes con SM no diabéticos, mostró riesgos ajustados (odds ratio [OR]) mayores de enfermedad cardiovascular (OR = 2.26 para hombres y 2.78 para mujeres) y de mortalidad (OR = 1.44 para hombres y 1.38 para mujeres). En el estudio INTERHEART, distintos componentes del SM (dislipidemia aterogénica, hipertensión arterial, DM y obesidad abdominal) se reconocieron como factores de riesgo cardiovascular (FRCV) independientes a nivel poblacional, y su asociación determinó un riesgo mucho mayor. La Asociación Americana de Diabetes admite que algunos FRCV tienden a asociarse, pero plantea la falta de evidencia respecto a si en el SM "el total es más que la suma de las partes". Gerald Reaven ha planteado dudas acerca de la utilidad y la capacidad predictiva del diagnóstico de SM. Considera la medida de la circunferencia abdominal como una forma inadecuada para evaluar grasa visceral y cuestiona la utilidad de hacer el diagnóstico de SM, ya que cree que no tiene implicancias terapéuticas. Independientemente de la utilidad del diagnóstico del SM, un enfoque global del paciente, considerando a la obesidad como un factor esencial y orientado a intervenciones sistémicas que logren identificar y reducir en conjunto estos FRCV, representa un acercamiento racional y necesario para alcanzar el objetivo de una prevención cardiovascular adecuada. La Resistencia a la Insulina en el SM Tradicionalmente, se ha considerado a la resistencia a la insulina como hipótesis fisiopatológica subyacente del SM. Se la definió como “el compromiso en la respuesta fisiológica de los órganos blanco a los efectos de la insulina, incluyendo aquellos sobre la glucosa, lípidos, metabolismo proteico y la función del endotelio vascular“ (Consensus Development Conference. Anual Meeting, 1997) GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 4 de 18 Dra. N. Márquez Fisiopatogenia La resistencia a la insulina es un disturbio metabólico que se caracteriza por hiposensibilidad de los tejidos del organismo a la acción de la insulina. La resistencia a la acción de esta hormona anabólica se compensa con un aumento en su secreción por parte de la célula beta pancreática, de lo cual resulta hiperinsulinemia, que prolonga el estado de resistencia a la insulina. La resistencia insulínica es una anormalidad celular compleja que afecta múltiples sistemas orgánicos y predispone a la aparición de varias alteraciones metabólicas. Existen evidencias que indican la asociación entre resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y morbimortalidad cardiovascular. La resistencia a la acción de la insulina (respuesta menor a la hormona) en el músculo esquelético es uno de los primeros defectos detectables en los humanos con DM tipo 2. La obesidad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de esta patología y concretamente los depósitos centrales de grasa (obesidad visceral) se han asociado con estas patologías. El órgano adiposo está formado por varios depósitos de grasa que ejercen diferentes funciones fisiológicas e implicaciones fisiopatológicas. Actualmente está totalmente aceptado que el tejido adiposo blanco no es un mero almacén de energía y es considerado un órgano endocrino. Este tejido produce una gran variedad de adipoquinas y citoquinas que pueden actuar modulando la sensibilidad a insulina. La resistencia a la acción de la insulina en el músculo esquelético (tejido responsable del 80% del transporte de glucosa dependiente de la insulina) es uno de los primeros defectos detectables en los humanos con DM2, siendo la obesidad, concretamente la visceral, el factor de riesgo más importante para su desarrollo. La obesidad se considera como un estado crónico de inflamación de baja intensidad, ya que en estas circunstancias, el perfil secretor de este tejido se encuentra alterado, con incremento de citoquinas con actividad inflamatoria. Estas moléculas pueden ejercer efectos locales en la fisiología del propio tejido adiposo, así como efectos potenciales sistémicos en otros órganos como el músculo esquelético, que culminarían en la aparición de resistencia a la insulina. Una de las principales funciones de la insulina es la regulación de los niveles plasmáticos de glucosa, controlando la captación de esta molécula por los tejidos periféricos dependientes de la insulina, fundamentalmente el músculo y el tejido adiposo, e inhibiendo su producción en el hígado. Estos tejidos captan la glucosa por transporte facilitado a través del transportador GLUT4, que en respuesta a la insulina se trasloca a la membrana plasmática. De la compleja red de señalización por la que la insulina media sus acciones biológicas tras la unión a su receptor de membrana (IR) y activación por fosforilación en los residuos de tirosina de los sustratos de los receptores (IRS), parece GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 5 de 18 Dra. N. Márquez haber un amplio consenso sobre la implicación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y por debajo de ésta, de la serina-treonina AKT en la traslocación de GLUT4. La regulación negativa de la cascada de señalización de la insulina es necesaria para terminar la transmisión de la señal y puede involucrar varios niveles, como degradación vía proteosomas de los IRS, desfosforilación mediada por fosfatasas, así como fosforilación en los residuos serina-treonina de los IRS. Una de las principales hipótesis que conectan obesidad con resistencia a insulina y DM2 se centra en el papel endocrino del tejido adiposo. En este sentido, el perfil de secreción proinflamatorio característico de la obesidad favorecería la inhibición de la cascada de señalización de la insulina. En concreto, se ha propuesto al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleuquina 6 (IL-6) como los nexos de unión entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina. Se ha observado además un aumento de otras moléculas, como el inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) y la leptina, con disminución de la adiponectina. Una de las principales hipótesis que conectan a la obesidad con la resistencia a insulina y la DM2 se centra en el papel endocrino del tejido adiposo. El TNF-a induce resistencia a insulina tanto en adipocitos como en miocitos por diversos mecanismos que impiden la señalización de la insulina a nivel de los IRS por medio de la activación de quinasas proinflamatorias y de estrés, la producción de ceramidas, la activación de fosfatasas como la PTP1B o el incremento en la expresión de la proteína SOCS3 (suppressor of cytokine signalling 3), capaz de interferir con la fosforilación normal del receptor de la insulina. La hiperinsulinemia compensatoria característica de los estadios iniciales de la DM2 altera la función secretora del adipocito, produciendo resistencia a insulina no sólo en la propia célula adiposa sino también en otros tejidos como el músculo esquelético. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 6 de 18 Dra. N. Márquez Vía de transducción de señales de la insulina en el músculo esquelético GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 7 de 18 Dra. N. Márquez Actualmente, la visión fisiopatológica del SM ha cambiado, racionalizando y justificando nuevas intervenciones terapéuticas. Los principales conceptos en la patogenia del SM son: A. Considerar a la obesidad como el eje central patogénico del SM y a la resistencia a la insulina como su consecuencia. B. Reconocer al adipocito como una célula inflamatoria y directamente contribuyente a la génesis del SM. C. Considerar los efectos biológicos no clásicos de la insulina, que explican muchas de las alteraciones observadas en el SM. El tejido adiposo en los obesos es insulinorresistente, lo que eleva los ácidos grasos libres (AGL) en el plasma. Los AGL tienen un efecto directo en los órganos diana de la insulina, como hígado y músculo, mediante acciones específicas que bloquean la señalización intracelular del receptor de insulina. Este fenómeno, conocido como lipotoxicidad, sería responsable de la resistencia a la insulina en estos órganos y la falta de regulación pancreática a la glucemia elevada. Además, los AGL serían capaces de aumentar el estrés oxidativo, el ambiente proinflamatorio sistémico y disminuir la reactividad vascular. Los AGL, mediante la inhibición de la acción insulínica, determinan una supresión insuficiente de la lipasa hormonosensible del adipocito, mayor incremento de AGL y autoperpetuación del ciclo. Neoglucog énesis Hígado ígado C Céélula ß Disfunción Disfunció n Céélula lula ß MM ús cu lo Depósitos Depó sitos Grasos Depó Depósitos Grasos Grasos Lipólisis Elevada Acidos Grasos Libres Elevados TNFαα IL-- 6 IL Leptina Resistina Tejido Adiposo Transporte de Glucosa Transporte Glucos a disminuido dism inuido Menor Actividad Actividad de GLUTG LUT-4 ADIPONECTINA GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 8 de 18 Dra. N. Márquez En los pacientes con SM el tejido adiposo es de predominio central, asociado a mayor cantidad de grasa visceral comparado con la distribución periférica de ésta. Los adipocitos de la grasa visceral son metabólicamente más activos, liberando mayor cantidad de AGL y citoquinas inflamatorias que drenan directamente al hígado a través de la circulación portal. La adiponectina es una citoquina antiinflamatoria producida exclusivamente por los adipocitos. Es capaz de aumentar la sensibilidad a la insulina e inhibir varios pasos en el proceso inflamatorio. También disminuiría la producción hepática de glucosa y la lipólisis. La disminución de adiponectina se asocia, en modelos experimentales y clínicos, con SM y progresión de enfermedad cardiovascular. Efectos no Clásicos de la Insulina La insulina posee efectos vasodilatadores, antitrombóticos, antiinflamatorios, antioxidantes y natriuréticos, los que se verían alterados en caso de resistencia a la insulina. Estos efectos explican algunas de las alteraciones observadas en el SM, especialmente en cuanto al mayor riesgo aterotrombótico. Así, la resistencia a la insulina se transforma en un estado capaz de determinar un mayor riesgo de eventos cardiovasculares per se y no sólo asociado a los FRCV independientes. Las consecuencias sistémicas de la resistencia a la insulina determinan un aumento de las especies reactivas de oxígeno y disminución de la actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS). Esto se acompaña de aumentos a nivel local y sistémico de endotelinas y angiotensina, potentes moléculas vasoconstrictoras e inflamatorias, que también están involucradas en la generación de estrés oxidativo. Lo anterior conduce a un estado inflamatorio crónico en la pared vascular y a disfunción endotelial, que finalmente determinará la ateromatosis y el eventual episodio agudo de la placa. Rol de los PPAR (Receptor del Proliferador Peroxosimal Activado) Los PPAR son receptores intracelulares capaces de modular el funcionamiento de los órganos metabólicamente activos. Existen 3 tipos de PPAR: alfa, beta y gamma. Los PPAR gamma son esenciales para la diferenciación y proliferación normal de los adipocitos, como también para el almacenamiento de los ácidos grasos en ellos. Son capaces de aumentar la síntesis de adiponectina y de evitar la salida de AGL a la circulación. No está clara la regulación endógena de los PPAR gamma, pero su modulación mediante agonistas puede determinar una disminución de la resistencia a la insulina y, con esto, una mejoría en el SM. Las tiazolidindionas (TZD) son drogas antidiabéticas que mejoran la sensibilidad a la insulina: son ligandos de los PPAR gamma que inducen la diferenciación de adipocitos (los que expresan más GLUT4 y generan GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 9 de 18 Dra. N. Márquez menos AGL) y parecen redistribuir los triglicéridos hacia el tejido adiposo, donde se expresa menos TNF-a. Las mutaciones de los PPAR gamma pueden causar HTA y resistencia a la insulina. Dislipidemia La dislipidemia del SM se caracteriza fundamentalmente por aumento de los triglicéridos, disminución del HDLc y preponderancia de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) pequeñas y densas, defectos que contribuyen de manera significativa al incremento de riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos con resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora conducen a la sobreproducción de partículas VLDL. La deficiencia relativa de lipasa lipoproteínica, enzima sensible a la insulina, es parcialmente responsable de la disminución del aclaramiento de triglicéridos posprandiales y en ayunas y de la disminución en la producción de partículas HDL. El incremento de las LDL pequeñas y densas y la disminución de las partículas mayores son procesos consiguientes. El predominio de las LDL pequeñas y densas caracteriza al denominado fenotipo lipoproteínico aterogénico (patrón B), el cual desempeña una función importante en el proceso aterosclerótico y ha emergido como importante factor de riesgo en la enfermedad coronaria. Entre las características bioquímicas que incrementan el potencial aterogénico de las LDL pequeñas y densas se señala el menor contenido en fosfolípidos y colesterol no esterificado en su superficie, que induce cambios en la conformación de apolipoproteína B-100 y conduce a mayor afinidad de estas partículas por proteoglicanos arteriales; también se señala su mayor facilidad para el transporte dentro del espacio subendotelial y mayor susceptibilidad a la oxidación lipídica. SM y DM2 La IR se considera la anomalía clave en la diabetes tipo 2 y a menudo precede a los hallazgos clínicos de la diabetes en 5 a 6 años, resulta de gran utilidad la identificación temprana de sujetos en riesgo en sus etapas iniciales. El SM incrementa el riesgo de complicaciones crónicas de la diabetes; se asocia a una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular en general y de enfermedad coronaria en particular, con incremento unas 5 veces en la frecuencia de mortalidad cardiovascular. Se plantea que posiblemente exista una relación de enlaces moleculares entre el metabolismo lipídico, acción de la insulina, obesidad y nivel de regulación de genes. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 10 de 18 Dra. N. Márquez Los diabéticos con SM tienen mayor prevalencia de microalbuminuria o macroalbuminuria, así como de neuropatía distal respecto a diabéticos sin SM; se señala que aunque la hiperglucemia crónica se considera el factor predictivo fundamental de las complicaciones microvasculares de la diabetes, este riesgo está modificado por alguno de los componentes del SM. La dislipidemia diabética comparte características comunes con la dislipidemia de la resistencia a la insulina (aumento de los triglicéridos, preponderancia de LDL pequeñas y densas, disminución del HDLc y aumento de apolipoproteína B y VLDLc). Además, se postula que está precedida en muchos casos por la hiperinsulinemia resultante de resistencia a la insulina. La disfunción endotelial se considera estrechamente asociada con la resistencia a la insulina y desempeña un papel crucial en el desarrollo de las complicaciones crónicas de la diabetes. Existen evidencias emergentes de que el deterioro en la vasodilatación dependiente de endotelio está presente en poblaciones con futuro riesgo de diabetes y aun en niños con bajo peso al nacer, quienes podrían presentar elementos del SM más tarde en la vida. La elevación crónica de niveles sistémicos de reactantes de fase aguda y citoquinas inflamatorias encontradas en pacientes diabéticos con SM podría ser responsable del incremento de problemas cardiovasculares en esta población. SM y Enfermedad Coronaria La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son consideradas como factores de riesgo independientes para enfermedad coronaria. Se propone que los niveles de leptina plasmática y de TNF producidos por los adipocitos están asociados al desarrollo de riesgo cardiovascular. Las anomalías metabólicas presentes en los pacientes con obesidad visceral (hiperinsulinemia, hiperapoliproteinemia B y aumento de LDL pequeñas y densas) se asocian con un incremento de 20 veces en el riesgo de enfermedad coronaria. La resistencia a la insulina se asocia con aumento del riesgo de enfermedad coronaria tanto sintomática como asintomática (en pacientes asintomáticos se demuestra mediante estudios tomografía computarizada con haces de electrones y observación de altos niveles de calcio en las coronarias). La resistencia a la insulina es considerada el factor determinante principal del incremento de riesgo de enfermedad coronaria en mujeres posmenopáusicas con DM2. La elevación del colesterol total, de las apolipoproteínas A y B y de la tensión arterial sistólica se definen como factores de riesgo fundamentales; igualmente se ha reportado que la resistencia a la insulina representa el principal factor predictivo de complicaciones coronarias en ancianos diabéticos. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 11 de 18 Dra. N. Márquez Nuevas investigaciones indican que la célula endotelial puede ser resistente a la insulina, lo cual reduce el flujo sanguíneo e incrementa la resistencia periférica; todo esto puede provocar aterosclerosis y EC. Resistencia a la Insulina, Hiperinsulinemia e HTA En 1987 Reaven y Hoffman propusieron que la resistencia a la insulina y, más específicamente, la hiperinsulinemia, podrían estar involucradas en el desarrollo de la HTA. Esta correlación persiste, especialmente por la asociación de enfermedad hipertensiva esencial (EHE) con elevación de la insulina en ayunas y postprandial, en comparación con sujetos normotensos sin importar su índice de masa corporal. Se ha propuesto la intervención de varios mecanismos para explicar esta relación: 1. Hiperactividad simpática: se conoce que la infusión de insulina e ingestión de carbohidratos estimula la actividad nerviosa simpática y que este efecto simpaticoexcitatorio es mediado centralmente. 2. Defecto de vasodilatación: El oxido nítrico y la adenosina son 2 poderosos vasodilatadores que son activados por acción de la insulina. Por lo tanto, en estados de resistencia a la insulina, esta acción está comprometida, aumentando así la resistencia vascular periférica. 3. Endotelina-1: potente vasoconstrictor generado por el endotelio. En los estados de resistencia a la insulina, los receptores ETA se encuentran incrementados, por ende la respuesta vasoconstrictora se encuentra aumentada en este cuadro clínico. 4. Sistema renina-angiotensina: la angiotensina II tiene mejor respuesta presora en presencia de hiperinsulinemia. La insulina incrementa la respuesta a la angiotensina II en las células mesangiales. Otros Trastornos Ligados a la Resistencia a la Insulina Hígado Graso no Alcohólico Este cuadro clínico es uno de los últimos descriptos en el SM. Dado que el hígado es un órgano diana para la insulina, también se ve afectado por la resistencia a la insulina. Su fisiopatología no es del todo conocida y se barajan diferentes teorías. La causa de la esteatosis hepática podría estar relacionada con el aumento de la grasa abdominal y visceral, por tener estos adipocitos una gran actividad, tanto de lipólisis como de lipogénesis. En estos pacientes, la producción y liberación de ácidos grasos por los adipocitos se encuentra aumentada, con lo que se aporta gran cantidad de AGL al hígado, lo que supone, por mecanismo competitivo, una mala utilización de la glucosa hepática. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 12 de 18 Dra. N. Márquez Se ha postulado que, en sujetos con peso normal o sobrepeso moderado, el contenido graso hepático es independiente del índice de masa corporal o de la grasa subcutánea, pero que está correlacionada significativamente con la insulina en ayunas y con la concentración de triglicéridos. Por último, se argumenta que la obesidad incrementa el riesgo de presentar resistencia a la insulina, la cual es la causante del incremento del tejido graso del hígado. El hígado graso no alcohólico es debido, por tanto, a un incremento en la concentración de insulina plasmática circulante y de AGL, que llevará a aumentar la síntesis de triglicéridos hepáticos. Si el hígado es incapaz de incorporar los nuevos triglicéridos a las VLDL y secretarlos, se producirá un incremento en el contenido hepático de grasas. Los valores elevados de insulina pueden aumentar la degradación de apolipoproteína B100, que impediría el transporte y la salida de triglicéridos, con lo que se acumulan en el hígado. Síndrome de Ovarios Poliquísticos El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es la causa más frecuente de hiperandrogenismo femenino, debido a un exceso de andrógenos motivado por la síntesis ovárica y la aromatización de estrógenos en el tejido adiposo. Son fundamentales en su fisiopatología la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo circulante, tanto endógeno como exógeno. Los ovarios de las afectadas son menos sensibles a la acción de la insulina. Como consecuencia de estas alteraciones hormonales, se produce anovulación e infertilidad, además de riesgo aumentado de cáncer endometrial, mamario y de enfermedad cardiovascular. El SOP es independiente de la obesidad (aunque puede agravarla) y de la diabetes, a la que se asocia con relativa frecuencia. En estudios recientes se ha encontrado una mejoría de las alteraciones endocrinas de este síndrome tras el tratamiento con metformina. Medición de la Resistencia a la Insulina En los ensayos iniciales en seres humanos, la resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina se demostraba de diferentes maneras, pero la prueba más sensible era el clamp hiperinsulinémico-euglucémico, ideado por De Fronzo y otros. En esencia, la prueba consiste en que el sujeto se hace hiperinsulinémico mediante la infusión constante de insulina para obtener una concentración plasmática alrededor de 100 mU/L. En estas condiciones, la cantidad de glucosa que es necesario administrar simultáneamente para GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 13 de 18 Dra. N. Márquez mantener normoglucemia indica la captación de glucosa y es inversamente proporcional al grado de resistencia a la insulina. La prueba es muy sensible y específica en individuos con una amplia gama de tolerancia a la glucosa incluyendo diabetes, y todavía se considera como el patrón de oro, pero desafortunadamente su aplicación es complicada. La medición de la concentración de insulina en ayunas y/o 2 h después de una carga oral de glucosa se considera la forma más elemental de medir resistencia a la insulina y puede ser utilizada en estudios epidemiológicos. La insulinemia basal parece ser mejor, pero lo que más se está utilizando en los estudios más recientes es la evaluación mediante un modelo homeostático (HOMA) derivado de las concentraciones de glucemia e insulinemia en ayunas y desarrollado por Mathews y otros. Consideraciones Terapéuticas Teniendo en cuenta la difícil aplicación de las diferentes pruebas desarrolladas para medir resistencia a la insulina en estudios epidemiológicos, el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) ha recomendado el uso de la identificación clínica del SM desarrollada por el Instituto Nacional de Salud (ATP III) para la pesquisa de SM en la población en riesgo, la cual resulta de muy fácil aplicación en la práctica médica diaria. Por ello, el programa NCEP-ATP III proveyó una definición del SM y lo incluyó como una entidad independiente en su tercera versión en 2001. Los criterios del NCEP son de uso prácticos, ya que las variables que definen el SM son comúnmente evidenciables en la práctica clínica. Para el diagnóstico del SM como condición de riesgo cardiovascular se ha adoptado un algoritmo más pragmático que se resume en la siguiente tabla: Factor Obesidad de predominio abdominal Hipertrigliceridemia Colesterol HDL bajo Definición Relación cintura / cadera > 0.9 (hombres) ó > 0.85 (mujeres), ó índice de masa corporal > 30 kg/m2 Triglicéridos > 150 mg/dl HDLc < 40 mg/dl Puntaje 1 1 1 GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 14 de 18 Dra. N. Márquez Además, y esto es de gran valor práctico, hay que tener muy especialmente en cuenta que la medición de las partículas de LDL no se realiza en la clínica, ya que la presencia de hipertrigliceridemia y de HDLc en cifras bajas es un elemento altamente indicativo de la presencia de aquéllas y de un riesgo muy alto de desarrollar eventos cardiovasculares isquémicos. La mayor importancia del SM radica en que las personas que lo padecen tienen un riesgo entre un 10% y un 20% de presentar un evento coronario en un lapso de 10 años. De acuerdo a los resultados de Alexander y colaboradores, el exceso de prevalencia de cardiopatía isquémica atribuible al SM y/o diabetes fue de 37.4% en el grupo con SM sin diabetes y de 50.3% en el grupo tanto con SM como con diabetes. El SM debe considerarse como entidad que necesita ser diagnosticada y tratada con drogas específicas que actúen mejorando la sensibilidad a la insulina. El ATP III enfatiza la importancia de tratar pacientes con SM para prevenir enfermedades cardiovasculares. La atención del SM comprende 2 objetivos fundamentales: 1. Reducción de causas subyacentes: obesidad e inactividad física. 2. Tratamiento de los factores de riesgo lipídicos y no lipídicos asociados. La reducción de peso y el incremento de la actividad física conducen a la reducción efectiva de todos los factores de riesgo cardiovasculares al mejorar la sensibilidad a la insulina y reducir el riesgo de enfermedad coronaria. Entre los efectos beneficiosos de la actividad física regular se señalan el aumento del HDLc, disminución de VLDLc y, en algunos, de LDLc, así como la disminución de la tensión arterial y de la resistencia a la insulina, lo que influye favorablemente en la función cardiovascular. Por otra parte, la reducción de peso, aún moderada (10% del peso inicial), conduce a una disminución del LDLc, mejora todos los factores de riesgo y disminuye el riesgo vascular global del paciente. Los beneficios de la disminución de la tensión arterial, disminución de los lípidos y control de la glucemia sobre la morbilidad y la mortalidad han quedado bien demostrados por ensayos clínicos controlados a largo plazo, de manera que actualmente se recomienda el tratamiento agresivo de cada una de las comorbilidades del SM mediante regímenes de terapia combinada. A pesar de esto, no deben obviarse los riesgos asociados al uso de diversos fármacos, los cuales son generalmente específicos de clase (hipoglucemia grave con el uso de GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 15 de 18 Dra. N. Márquez insulina y sulfonilureas; miositis y disfunción hepática con estatinas, etc.), por lo que el médico debe evaluar cuidadosamente el riesgo-beneficio asociado a tratamientos específicos y tratar de lograr un nivel de control de las enfermedades que reduzca óptimamente el riesgo de morbilidad y mortalidad, y al mismo tiempo minimizar la ocurrencia de procesos adversos mediante la selección adecuada de los pacientes y el monitoreo apropiado de las drogas. Conclusiones La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora se asocian con una variedad de anormalidades, incluyendo diversos grados de intolerancia a la glucosa, un perfil altamente aterogénico de lipoproteínas que incluye la elevación de triglicéridos, el descenso de HDLc, las partículas pequeñas y densas de LDL y una exagerada lipidemia posprandial, disminución en la depuración de ácido úrico, hiperuricemia, microalbuminuria, aumento de los niveles de PAI-1 y de la actividad del sistema simpático, sensibilidad al sodio, disfunción endotelial e incremento de la secreción ovárica de testosterona. Estas anormalidades pueden reunirse en un mismo paciente, con mayor riesgo para el desarrollo de DM2, HTA, enfermedad cardiovascular, accidentes cerebrovasculares, esteatosis hepática, ovarios poliquísticos y, tal vez, algunas formas de cáncer. Si bien la resistencia a la insulina puede tener otros orígenes, el impacto de la obesidad y el estilo de vida sedentario del mundo moderno, parece ser responsable de las llamadas enfermedades de la civilización occidental. Se recuerda y se destaca que la medición de las partículas de LDL no se realiza en la clínica, ya que la presencia de hipertrigliceridemia y de bajos niveles de HDLc es un elemento altamente indicativo de la presencia de aquéllas y de elevado riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos. El tratamiento del SM se basa en la reducción de peso y en la adquisición de un estilo de vida saludable. Una dieta equilibrada, actividad física y suspensión del tabaquismo son medidas fundamentales en el manejo de estos pacientes. En el estado actual del conocimiento, los componentes del SM deben ser tratados de forma individual, buscando alcanzar los objetivos planteados por las guías de manejo respectivas. El uso de moléculas con efectos pleiotrópicos, que inhiban el sistema renina-angiotensinaaldosterona o actúen sobre los PPAR parece promisorio y orientan al estudio de nuevas terapias para estos pacientes. GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA Cli-08 Resistencia a la Insulina – Enfermedades Metabólicas Revisión: 0 – Año 2011 Página 16 de 18 Dra. N. Márquez Bibliografía 1. Williams, B. “Insulin resistance: the shape of things to come”. Lancet 1994; 344:521524. 2. WHO Nutrition Data Banks Global Database on Obesity and Body Mass Index (BMI) in Adults.http://www.who.int/nut/db_bmi.htm 3. Wajchenberg, B L. “Subcutaneos and Visceral Adipose Tissue: their relationship to the Metabolic Syndrome”. Endocrine Reviews 2000;21(6):697-738. 4. Derpress, J P. “Abdominal obesity an important component of insulin resistance syndrome”. Nutrition 1999; 9:452-459. 5. 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