Download Cli-08 Resistencia a la insulina- Enfermedades

GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Año 2011 - Revisión: 0
Página 1 de 18
Dra. Nora Márquez
Introducción
Las primeras descripciones de la asociación entre diversas situaciones clínicas como la
diabetes mellitus (DM), la hipertensión arterial (HTA) y las dislipidemias (DLP) datan de la
década de 1920. Sin embargo, fue Reaven quien sugirió en su conferencia de Banting, en
1988, que estos factores tendían a ocurrir en un mismo individuo en la forma de un
síndrome que denominó "X", en el que la resistencia a la insulina constituía el mecanismo
fisiopatológico básico. Propuso 5 consecuencias para la resistencia a la insulina, todos
ellos relacionados con un mayor riesgo de enfermedad coronaria.
Los componentes del síndrome X original propuesto por Reaven eran:
•
•
•
•
•
•
resistencia a la captación de glucosa mediada por insulina.
intolerancia a la glucosa.
hiperinsulinemia.
mayo contenido de triglicéridos de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
disminución del contenido de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL).
hipertensión arterial.
A través de los años se han agregado nuevos componentes a la definición inicial del
síndrome X; éste a su vez recibe diversas denominaciones, como por ejemplo: síndrome
X plus, cuarteto mortífero, síndrome plurimetabólico, síndrome de resistencia a la insulina,
entre otros. En 1998, un grupo consultor de la Organización Mundial de la Salud (OMS)
propuso que se denominara síndrome metabólico (SM).
Definición y Prevalencia
La definición del SM varía según los distintos consensos internacionales. Cuatro grupos
han planteado criterios diagnósticos: la OMS, el Grupo de Estudio para la Resistencia a la
Insulina (EGIR), el consenso del National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III (NCEP ATP III) y el consenso de la Federación Internacional de Diabetes (IDF).
En general, mantienen los criterios, pero discrepan en su medición y umbrales (puntos de
corte).
Los consensos de la IDF y del NCEP ATP III son los más utilizados y difundidos. Este
último requiere la presencia de al menos 3 de los siguientes 5 criterios para el diagnóstico:
obesidad central, elevación de triglicéridos, HDLc bajo, hipertensión arterial y alteración
de la glucemia de ayunas (mayor a 110 mg/dl), sin establecer categorías entre los
factores.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
27/02
14/03
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 2 de 18
Dra. N. Márquez
Posteriormente, la American Heart Association/NationalHeart, Lung and Blood Institute
(AHA/NHLBI) sugirió considerar 100 mg/dl como umbral para la glucemia de ayunas. La
Federación Internacional de Diabetes (IDF) establece como requisito básico la presencia
de obesidad central y la medición de la circunferencia abdominal (Tabla 1).
Dependiendo del criterio empleado, la edad, el género y la raza, la prevalencia del SM
varía marcadamente. Así, aumenta con la edad independientemente del criterio utilizado,
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 3 de 18
Dra. N. Márquez
y es más alta en varones cuando se utilizan los criterios de la OMS y del EGIR. Con los
criterios de la OMS, la prevalencia para varones y mujeres menores de 55 años es de
14% y 4%, respectivamente, y de 31% y 20% en los mayores de esa edad. En EEUU,
utilizando los criterios NCEP ATP III, la prevalencia general es 24%, y aumenta
directamente con la edad y el índice de masa corporal. En jóvenes norteamericanos entre
12 y 19 años la prevalencia es 4.2% y supera el 40% en la población de 65 a 69 años.
El SM como Factor de Riesgo Cardiovascular
Se ha demostrado la asociación del SM con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad
cardiovascular. El estudio DECODE, en pacientes con SM no diabéticos, mostró riesgos
ajustados (odds ratio [OR]) mayores de enfermedad cardiovascular (OR = 2.26 para
hombres y 2.78 para mujeres) y de mortalidad (OR = 1.44 para hombres y 1.38 para
mujeres). En el estudio INTERHEART, distintos componentes del SM (dislipidemia
aterogénica, hipertensión arterial, DM y obesidad abdominal) se reconocieron como
factores de riesgo cardiovascular (FRCV) independientes a nivel poblacional, y su
asociación determinó un riesgo mucho mayor.
La Asociación Americana de Diabetes admite que algunos FRCV tienden a asociarse,
pero plantea la falta de evidencia respecto a si en el SM "el total es más que la suma de
las partes". Gerald Reaven ha planteado dudas acerca de la utilidad y la capacidad
predictiva del diagnóstico de SM. Considera la medida de la circunferencia abdominal
como una forma inadecuada para evaluar grasa visceral y cuestiona la utilidad de hacer el
diagnóstico de SM, ya que cree que no tiene implicancias terapéuticas.
Independientemente de la utilidad del diagnóstico del SM, un enfoque global del paciente,
considerando a la obesidad como un factor esencial y orientado a intervenciones
sistémicas que logren identificar y reducir en conjunto estos FRCV, representa un
acercamiento racional y necesario para alcanzar el objetivo de una prevención
cardiovascular adecuada.
La Resistencia a la Insulina en el SM
Tradicionalmente, se ha considerado a la resistencia a la insulina como hipótesis
fisiopatológica subyacente del SM. Se la definió como “el compromiso en la respuesta
fisiológica de los órganos blanco a los efectos de la insulina, incluyendo aquellos sobre la
glucosa, lípidos, metabolismo proteico y la función del endotelio vascular“ (Consensus
Development Conference. Anual Meeting, 1997)
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 4 de 18
Dra. N. Márquez
Fisiopatogenia
La resistencia a la insulina es un disturbio metabólico que se caracteriza por
hiposensibilidad de los tejidos del organismo a la acción de la insulina. La resistencia a la
acción de esta hormona anabólica se compensa con un aumento en su secreción por
parte de la célula beta pancreática, de lo cual resulta hiperinsulinemia, que prolonga el
estado de resistencia a la insulina. La resistencia insulínica es una anormalidad celular
compleja que afecta múltiples sistemas orgánicos y predispone a la aparición de varias
alteraciones metabólicas. Existen evidencias que indican la asociación entre resistencia a
la insulina, hiperinsulinemia y morbimortalidad cardiovascular.
La resistencia a la acción de la insulina (respuesta menor a la hormona) en el músculo
esquelético es uno de los primeros defectos detectables en los humanos con DM tipo 2.
La obesidad es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de esta patología y
concretamente los depósitos centrales de grasa (obesidad visceral) se han asociado con
estas patologías. El órgano adiposo está formado por varios depósitos de grasa que
ejercen diferentes funciones fisiológicas e implicaciones fisiopatológicas. Actualmente
está totalmente aceptado que el tejido adiposo blanco no es un mero almacén de energía
y es considerado un órgano endocrino. Este tejido produce una gran variedad de
adipoquinas y citoquinas que pueden actuar modulando la sensibilidad a insulina. La
resistencia a la acción de la insulina en el músculo esquelético (tejido responsable del
80% del transporte de glucosa dependiente de la insulina) es uno de los primeros
defectos detectables en los humanos con DM2, siendo la obesidad, concretamente la
visceral, el factor de riesgo más importante para su desarrollo. La obesidad se considera
como un estado crónico de inflamación de baja intensidad, ya que en estas
circunstancias, el perfil secretor de este tejido se encuentra alterado, con incremento de
citoquinas con actividad inflamatoria. Estas moléculas pueden ejercer efectos locales en
la fisiología del propio tejido adiposo, así como efectos potenciales sistémicos en otros
órganos como el músculo esquelético, que culminarían en la aparición de resistencia a la
insulina.
Una de las principales funciones de la insulina es la regulación de los niveles plasmáticos
de glucosa, controlando la captación de esta molécula por los tejidos periféricos
dependientes de la insulina, fundamentalmente el músculo y el tejido adiposo, e
inhibiendo su producción en el hígado. Estos tejidos captan la glucosa por transporte
facilitado a través del transportador GLUT4, que en respuesta a la insulina se trasloca a la
membrana plasmática. De la compleja red de señalización por la que la insulina media
sus acciones biológicas tras la unión a su receptor de membrana (IR) y activación por
fosforilación en los residuos de tirosina de los sustratos de los receptores (IRS), parece
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 5 de 18
Dra. N. Márquez
haber un amplio consenso sobre la implicación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y
por debajo de ésta, de la serina-treonina AKT en la traslocación de GLUT4.
La regulación negativa de la cascada de señalización de la insulina es necesaria para
terminar la transmisión de la señal y puede involucrar varios niveles, como degradación
vía proteosomas de los IRS, desfosforilación mediada por fosfatasas, así como
fosforilación en los residuos serina-treonina de los IRS. Una de las principales hipótesis
que conectan obesidad con resistencia a insulina y DM2 se centra en el papel endocrino
del tejido adiposo. En este sentido, el perfil de secreción proinflamatorio característico de
la obesidad favorecería la inhibición de la cascada de señalización de la insulina. En
concreto, se ha propuesto al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleuquina 6
(IL-6) como los nexos de unión entre adiposidad y desarrollo de resistencia a insulina. Se
ha observado además un aumento de otras moléculas, como el inhibidor del activador del
plasminógeno 1 (PAI-1) y la leptina, con disminución de la adiponectina.
Una de las principales hipótesis que conectan a la obesidad con la resistencia a insulina y
la DM2 se centra en el papel endocrino del tejido adiposo. El TNF-a induce resistencia a
insulina tanto en adipocitos como en miocitos por diversos mecanismos que impiden la
señalización de la insulina a nivel de los IRS por medio de la activación de quinasas
proinflamatorias y de estrés, la producción de ceramidas, la activación de fosfatasas como
la PTP1B o el incremento en la expresión de la proteína SOCS3 (suppressor of cytokine
signalling 3), capaz de interferir con la fosforilación normal del receptor de la insulina. La
hiperinsulinemia compensatoria característica de los estadios iniciales de la DM2 altera la
función secretora del adipocito, produciendo resistencia a insulina no sólo en la propia
célula adiposa sino también en otros tejidos como el músculo esquelético.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 6 de 18
Dra. N. Márquez
Vía de transducción de señales de la insulina en el músculo esquelético
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 7 de 18
Dra. N. Márquez
Actualmente, la visión fisiopatológica del SM ha cambiado, racionalizando y justificando
nuevas intervenciones terapéuticas. Los principales conceptos en la patogenia del SM
son:
A. Considerar a la obesidad como el eje central patogénico del SM y a la resistencia a la
insulina como su consecuencia.
B. Reconocer al adipocito como una célula inflamatoria y directamente contribuyente a la
génesis del SM.
C. Considerar los efectos biológicos no clásicos de la insulina, que explican muchas de
las alteraciones observadas en el SM.
El tejido adiposo en los obesos es insulinorresistente, lo que eleva los ácidos grasos libres
(AGL) en el plasma. Los AGL tienen un efecto directo en los órganos diana de la insulina,
como hígado y músculo, mediante acciones específicas que bloquean la señalización
intracelular del receptor de insulina. Este fenómeno, conocido como lipotoxicidad, sería
responsable de la resistencia a la insulina en estos órganos y la falta de regulación
pancreática a la glucemia elevada. Además, los AGL serían capaces de aumentar el
estrés oxidativo, el ambiente proinflamatorio sistémico y disminuir la reactividad vascular.
Los AGL, mediante la inhibición de la acción insulínica, determinan una supresión
insuficiente de la lipasa hormonosensible del adipocito, mayor incremento de AGL y
autoperpetuación del ciclo.
Neoglucog énesis
Hígado
ígado
C
Céélula ß
Disfunción
Disfunció
n
Céélula
lula ß
MM
ús
cu
lo
Depósitos
Depó
sitos
Grasos
Depó
Depósitos
Grasos
Grasos
Lipólisis
Elevada
Acidos
Grasos
Libres
Elevados
TNFαα
IL-- 6
IL
Leptina
Resistina
Tejido
Adiposo
Transporte de Glucosa
Transporte
Glucos a disminuido
dism inuido
Menor Actividad
Actividad de GLUTG LUT-4
ADIPONECTINA
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 8 de 18
Dra. N. Márquez
En los pacientes con SM el tejido adiposo es de predominio central, asociado a mayor
cantidad de grasa visceral comparado con la distribución periférica de ésta. Los adipocitos
de la grasa visceral son metabólicamente más activos, liberando mayor cantidad de AGL
y citoquinas inflamatorias que drenan directamente al hígado a través de la circulación
portal.
La adiponectina es una citoquina antiinflamatoria producida exclusivamente por los
adipocitos. Es capaz de aumentar la sensibilidad a la insulina e inhibir varios pasos en el
proceso inflamatorio. También disminuiría la producción hepática de glucosa y la lipólisis.
La disminución de adiponectina se asocia, en modelos experimentales y clínicos, con SM
y progresión de enfermedad cardiovascular.
Efectos no Clásicos de la Insulina
La insulina posee efectos vasodilatadores, antitrombóticos, antiinflamatorios,
antioxidantes y natriuréticos, los que se verían alterados en caso de resistencia a la
insulina. Estos efectos explican algunas de las alteraciones observadas en el SM,
especialmente en cuanto al mayor riesgo aterotrombótico. Así, la resistencia a la insulina
se transforma en un estado capaz de determinar un mayor riesgo de eventos
cardiovasculares per se y no sólo asociado a los FRCV independientes. Las
consecuencias sistémicas de la resistencia a la insulina determinan un aumento de las
especies reactivas de oxígeno y disminución de la actividad de la óxido nítrico sintetasa
endotelial (eNOS). Esto se acompaña de aumentos a nivel local y sistémico de
endotelinas y angiotensina, potentes moléculas vasoconstrictoras e inflamatorias, que
también están involucradas en la generación de estrés oxidativo. Lo anterior conduce a un
estado inflamatorio crónico en la pared vascular y a disfunción endotelial, que finalmente
determinará la ateromatosis y el eventual episodio agudo de la placa.
Rol de los PPAR (Receptor del Proliferador Peroxosimal Activado)
Los PPAR son receptores intracelulares capaces de modular el funcionamiento de los
órganos metabólicamente activos. Existen 3 tipos de PPAR: alfa, beta y gamma. Los
PPAR gamma son esenciales para la diferenciación y proliferación normal de los
adipocitos, como también para el almacenamiento de los ácidos grasos en ellos. Son
capaces de aumentar la síntesis de adiponectina y de evitar la salida de AGL a la
circulación. No está clara la regulación endógena de los PPAR gamma, pero su
modulación mediante agonistas puede determinar una disminución de la resistencia a la
insulina y, con esto, una mejoría en el SM. Las tiazolidindionas (TZD) son drogas
antidiabéticas que mejoran la sensibilidad a la insulina: son ligandos de los PPAR gamma
que inducen la diferenciación de adipocitos (los que expresan más GLUT4 y generan
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 9 de 18
Dra. N. Márquez
menos AGL) y parecen redistribuir los triglicéridos hacia el tejido adiposo, donde se
expresa menos TNF-a. Las mutaciones de los PPAR gamma pueden causar HTA y
resistencia a la insulina.
Dislipidemia
La dislipidemia del SM se caracteriza fundamentalmente por aumento de los triglicéridos,
disminución del HDLc y preponderancia de las lipoproteínas de baja densidad (LDL)
pequeñas y densas, defectos que contribuyen de manera significativa al incremento de
riesgo de enfermedad cardiovascular en individuos con resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora conducen a la
sobreproducción de partículas VLDL. La deficiencia relativa de lipasa lipoproteínica,
enzima sensible a la insulina, es parcialmente responsable de la disminución del
aclaramiento de triglicéridos posprandiales y en ayunas y de la disminución en la
producción de partículas HDL. El incremento de las LDL pequeñas y densas y la
disminución de las partículas mayores son procesos consiguientes.
El predominio de las LDL pequeñas y densas caracteriza al denominado fenotipo
lipoproteínico aterogénico (patrón B), el cual desempeña una función importante en el
proceso aterosclerótico y ha emergido como importante factor de riesgo en la enfermedad
coronaria. Entre las características bioquímicas que incrementan el potencial aterogénico
de las LDL pequeñas y densas se señala el menor contenido en fosfolípidos y colesterol
no esterificado en su superficie, que induce cambios en la conformación de
apolipoproteína B-100 y conduce a mayor afinidad de estas partículas por proteoglicanos
arteriales; también se señala su mayor facilidad para el transporte dentro del espacio
subendotelial y mayor susceptibilidad a la oxidación lipídica.
SM y DM2
La IR se considera la anomalía clave en la diabetes tipo 2 y a menudo precede a los
hallazgos clínicos de la diabetes en 5 a 6 años, resulta de gran utilidad la identificación
temprana de sujetos en riesgo en sus etapas iniciales.
El SM incrementa el riesgo de complicaciones crónicas de la diabetes; se asocia a una
mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular en general y de enfermedad coronaria
en particular, con incremento unas 5 veces en la frecuencia de mortalidad cardiovascular.
Se plantea que posiblemente exista una relación de enlaces moleculares entre el
metabolismo lipídico, acción de la insulina, obesidad y nivel de regulación de genes.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 10 de 18
Dra. N. Márquez
Los diabéticos con SM tienen mayor prevalencia de microalbuminuria o macroalbuminuria,
así como de neuropatía distal respecto a diabéticos sin SM; se señala que aunque la
hiperglucemia crónica se considera el factor predictivo fundamental de las complicaciones
microvasculares de la diabetes, este riesgo está modificado por alguno de los
componentes del SM.
La dislipidemia diabética comparte características comunes con la dislipidemia de la
resistencia a la insulina (aumento de los triglicéridos, preponderancia de LDL pequeñas y
densas, disminución del HDLc y aumento de apolipoproteína B y VLDLc). Además, se
postula que está precedida en muchos casos por la hiperinsulinemia resultante de
resistencia a la insulina.
La disfunción endotelial se considera estrechamente asociada con la resistencia a la
insulina y desempeña un papel crucial en el desarrollo de las complicaciones crónicas de
la diabetes. Existen evidencias emergentes de que el deterioro en la vasodilatación
dependiente de endotelio está presente en poblaciones con futuro riesgo de diabetes y
aun en niños con bajo peso al nacer, quienes podrían presentar elementos del SM más
tarde en la vida. La elevación crónica de niveles sistémicos de reactantes de fase aguda y
citoquinas inflamatorias encontradas en pacientes diabéticos con SM podría ser
responsable del incremento de problemas cardiovasculares en esta población.
SM y Enfermedad Coronaria
La hiperinsulinemia y la resistencia a la insulina son consideradas como factores de riesgo
independientes para enfermedad coronaria. Se propone que los niveles de leptina
plasmática y de TNF producidos por los adipocitos están asociados al desarrollo de riesgo
cardiovascular. Las anomalías metabólicas presentes en los pacientes con obesidad
visceral (hiperinsulinemia, hiperapoliproteinemia B y aumento de LDL pequeñas y densas)
se asocian con un incremento de 20 veces en el riesgo de enfermedad coronaria.
La resistencia a la insulina se asocia con aumento del riesgo de enfermedad coronaria
tanto sintomática como asintomática (en pacientes asintomáticos se demuestra mediante
estudios tomografía computarizada con haces de electrones y observación de altos
niveles de calcio en las coronarias). La resistencia a la insulina es considerada el factor
determinante principal del incremento de riesgo de enfermedad coronaria en mujeres
posmenopáusicas con DM2. La elevación del colesterol total, de las apolipoproteínas A y
B y de la tensión arterial sistólica se definen como factores de riesgo fundamentales;
igualmente se ha reportado que la resistencia a la insulina representa el principal factor
predictivo de complicaciones coronarias en ancianos diabéticos.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 11 de 18
Dra. N. Márquez
Nuevas investigaciones indican que la célula endotelial puede ser resistente a la insulina,
lo cual reduce el flujo sanguíneo e incrementa la resistencia periférica; todo esto puede
provocar aterosclerosis y EC.
Resistencia a la Insulina, Hiperinsulinemia e HTA
En 1987 Reaven y Hoffman propusieron que la resistencia a la insulina y, más
específicamente, la hiperinsulinemia, podrían estar involucradas en el desarrollo de la
HTA. Esta correlación persiste, especialmente por la asociación de enfermedad
hipertensiva esencial (EHE) con elevación de la insulina en ayunas y postprandial, en
comparación con sujetos normotensos sin importar su índice de masa corporal. Se ha
propuesto la intervención de varios mecanismos para explicar esta relación:
1. Hiperactividad simpática: se conoce que la infusión de insulina e ingestión de
carbohidratos estimula la actividad nerviosa simpática y que este efecto
simpaticoexcitatorio es mediado centralmente.
2. Defecto de vasodilatación: El oxido nítrico y la adenosina son 2 poderosos
vasodilatadores que son activados por acción de la insulina. Por lo tanto, en estados
de resistencia a la insulina, esta acción está comprometida, aumentando así la
resistencia vascular periférica.
3. Endotelina-1: potente vasoconstrictor generado por el endotelio. En los estados de
resistencia a la insulina, los receptores ETA se encuentran incrementados, por ende la
respuesta vasoconstrictora se encuentra aumentada en este cuadro clínico.
4. Sistema renina-angiotensina: la angiotensina II tiene mejor respuesta presora en
presencia de hiperinsulinemia. La insulina incrementa la respuesta a la angiotensina II
en las células mesangiales.
Otros Trastornos Ligados a la Resistencia a la Insulina
Hígado Graso no Alcohólico
Este cuadro clínico es uno de los últimos descriptos en el SM. Dado que el hígado es un
órgano diana para la insulina, también se ve afectado por la resistencia a la insulina.
Su fisiopatología no es del todo conocida y se barajan diferentes teorías. La causa de la
esteatosis hepática podría estar relacionada con el aumento de la grasa abdominal y
visceral, por tener estos adipocitos una gran actividad, tanto de lipólisis como de
lipogénesis. En estos pacientes, la producción y liberación de ácidos grasos por los
adipocitos se encuentra aumentada, con lo que se aporta gran cantidad de AGL al hígado,
lo que supone, por mecanismo competitivo, una mala utilización de la glucosa hepática.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 12 de 18
Dra. N. Márquez
Se ha postulado que, en sujetos con peso normal o sobrepeso moderado, el contenido
graso hepático es independiente del índice de masa corporal o de la grasa subcutánea,
pero que está correlacionada significativamente con la insulina en ayunas y con la
concentración de triglicéridos.
Por último, se argumenta que la obesidad incrementa el riesgo de presentar resistencia a
la insulina, la cual es la causante del incremento del tejido graso del hígado. El hígado
graso no alcohólico es debido, por tanto, a un incremento en la concentración de insulina
plasmática circulante y de AGL, que llevará a aumentar la síntesis de triglicéridos
hepáticos. Si el hígado es incapaz de incorporar los nuevos triglicéridos a las VLDL y
secretarlos, se producirá un incremento en el contenido hepático de grasas.
Los valores elevados de insulina pueden aumentar la degradación de apolipoproteína
B100, que impediría el transporte y la salida de triglicéridos, con lo que se acumulan en el
hígado.
Síndrome de Ovarios Poliquísticos
El síndrome de ovarios poliquísticos (SOP) es la causa más frecuente de
hiperandrogenismo femenino, debido a un exceso de andrógenos motivado por la síntesis
ovárica y la aromatización de estrógenos en el tejido adiposo. Son fundamentales en su
fisiopatología la resistencia a la insulina y el hiperinsulinismo circulante, tanto endógeno
como exógeno.
Los ovarios de las afectadas son menos sensibles a la acción de la insulina. Como
consecuencia de estas alteraciones hormonales, se produce anovulación e infertilidad,
además de riesgo aumentado de cáncer endometrial, mamario y de enfermedad
cardiovascular. El SOP es independiente de la obesidad (aunque puede agravarla) y de la
diabetes, a la que se asocia con relativa frecuencia. En estudios recientes se ha
encontrado una mejoría de las alteraciones endocrinas de este síndrome tras el
tratamiento con metformina.
Medición de la Resistencia a la Insulina
En los ensayos iniciales en seres humanos, la resistencia a la captación de glucosa
mediada por insulina se demostraba de diferentes maneras, pero la prueba más sensible
era el clamp hiperinsulinémico-euglucémico, ideado por De Fronzo y otros. En esencia, la
prueba consiste en que el sujeto se hace hiperinsulinémico mediante la infusión constante
de insulina para obtener una concentración plasmática alrededor de 100 mU/L. En estas
condiciones, la cantidad de glucosa que es necesario administrar simultáneamente para
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 13 de 18
Dra. N. Márquez
mantener normoglucemia indica la captación de glucosa y es inversamente proporcional
al grado de resistencia a la insulina. La prueba es muy sensible y específica en individuos
con una amplia gama de tolerancia a la glucosa incluyendo diabetes, y todavía se
considera como el patrón de oro, pero desafortunadamente su aplicación es complicada.
La medición de la concentración de insulina en ayunas y/o 2 h después de una carga oral
de glucosa se considera la forma más elemental de medir resistencia a la insulina y puede
ser utilizada en estudios epidemiológicos.
La insulinemia basal parece ser mejor, pero lo que más se está utilizando en los estudios
más recientes es la evaluación mediante un modelo homeostático (HOMA) derivado de
las concentraciones de glucemia e insulinemia en ayunas y desarrollado por Mathews y
otros.
Consideraciones Terapéuticas
Teniendo en cuenta la difícil aplicación de las diferentes pruebas desarrolladas para medir
resistencia a la insulina en estudios epidemiológicos, el Centro para el Control y
Prevención de Enfermedades (CDC) ha recomendado el uso de la identificación clínica
del SM desarrollada por el Instituto Nacional de Salud (ATP III) para la pesquisa de SM
en la población en riesgo, la cual resulta de muy fácil aplicación en la práctica médica
diaria.
Por ello, el programa NCEP-ATP III proveyó una definición del SM y lo incluyó como una
entidad independiente en su tercera versión en 2001. Los criterios del NCEP son de uso
prácticos, ya que las variables que definen el SM son comúnmente evidenciables en la
práctica clínica.
Para el diagnóstico del SM como condición de riesgo cardiovascular se ha adoptado un
algoritmo más pragmático que se resume en la siguiente tabla:
Factor
Obesidad de predominio
abdominal
Hipertrigliceridemia
Colesterol HDL bajo
Definición
Relación cintura / cadera >
0.9 (hombres) ó > 0.85
(mujeres), ó índice de masa
corporal > 30 kg/m2
Triglicéridos > 150 mg/dl
HDLc < 40 mg/dl
Puntaje
1
1
1
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 14 de 18
Dra. N. Márquez
Además, y esto es de gran valor práctico, hay que tener muy especialmente en cuenta
que la medición de las partículas de LDL no se realiza en la clínica, ya que la presencia
de hipertrigliceridemia y de HDLc en cifras bajas es un elemento altamente indicativo de la
presencia de aquéllas y de un riesgo muy alto de desarrollar eventos cardiovasculares
isquémicos.
La mayor importancia del SM radica en que las personas que lo padecen tienen un riesgo
entre un 10% y un 20% de presentar un evento coronario en un lapso de 10 años. De
acuerdo a los resultados de Alexander y colaboradores, el exceso de prevalencia de
cardiopatía isquémica atribuible al SM y/o diabetes fue de 37.4% en el grupo con SM sin
diabetes y de 50.3% en el grupo tanto con SM como con diabetes.
El SM debe considerarse como entidad que necesita ser diagnosticada y tratada con
drogas específicas que actúen mejorando la sensibilidad a la insulina. El ATP III enfatiza
la importancia de tratar pacientes con SM para prevenir enfermedades cardiovasculares.
La atención del SM comprende 2 objetivos fundamentales:
1. Reducción de causas subyacentes: obesidad e inactividad física.
2. Tratamiento de los factores de riesgo lipídicos y no lipídicos asociados.
La reducción de peso y el incremento de la actividad física conducen a la reducción
efectiva de todos los factores de riesgo cardiovasculares al mejorar la sensibilidad a la
insulina y reducir el riesgo de enfermedad coronaria.
Entre los efectos beneficiosos de la actividad física regular se señalan el aumento del
HDLc, disminución de VLDLc y, en algunos, de LDLc, así como la disminución de la
tensión arterial y de la resistencia a la insulina, lo que influye favorablemente en la función
cardiovascular. Por otra parte, la reducción de peso, aún moderada (10% del peso inicial),
conduce a una disminución del LDLc, mejora todos los factores de riesgo y disminuye el
riesgo vascular global del paciente.
Los beneficios de la disminución de la tensión arterial, disminución de los lípidos y control
de la glucemia sobre la morbilidad y la mortalidad han quedado bien demostrados por
ensayos clínicos controlados a largo plazo, de manera que actualmente se recomienda el
tratamiento agresivo de cada una de las comorbilidades del SM mediante regímenes de
terapia combinada.
A pesar de esto, no deben obviarse los riesgos asociados al uso de diversos fármacos,
los cuales son generalmente específicos de clase (hipoglucemia grave con el uso de
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 15 de 18
Dra. N. Márquez
insulina y sulfonilureas; miositis y disfunción hepática con estatinas, etc.), por lo que el
médico debe evaluar cuidadosamente el riesgo-beneficio asociado a tratamientos
específicos y tratar de lograr un nivel de control de las enfermedades que reduzca
óptimamente el riesgo de morbilidad y mortalidad, y al mismo tiempo minimizar la
ocurrencia de procesos adversos mediante la selección adecuada de los pacientes y el
monitoreo apropiado de las drogas.
Conclusiones
La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora se asocian con una
variedad de anormalidades, incluyendo diversos grados de intolerancia a la glucosa, un
perfil altamente aterogénico de lipoproteínas que incluye la elevación de triglicéridos, el
descenso de HDLc, las partículas pequeñas y densas de LDL y una exagerada lipidemia
posprandial, disminución en la depuración de ácido úrico, hiperuricemia,
microalbuminuria, aumento de los niveles de PAI-1 y de la actividad del sistema simpático,
sensibilidad al sodio, disfunción endotelial e incremento de la secreción ovárica de
testosterona.
Estas anormalidades pueden reunirse en un mismo paciente, con mayor riesgo para el
desarrollo de DM2, HTA, enfermedad cardiovascular, accidentes cerebrovasculares,
esteatosis hepática, ovarios poliquísticos y, tal vez, algunas formas de cáncer.
Si bien la resistencia a la insulina puede tener otros orígenes, el impacto de la obesidad y
el estilo de vida sedentario del mundo moderno, parece ser responsable de las llamadas
enfermedades de la civilización occidental. Se recuerda y se destaca que la medición de
las partículas de LDL no se realiza en la clínica, ya que la presencia de
hipertrigliceridemia y de bajos niveles de HDLc es un elemento altamente indicativo de la
presencia de aquéllas y de elevado riesgo de eventos cardiovasculares isquémicos.
El tratamiento del SM se basa en la reducción de peso y en la adquisición de un estilo de
vida saludable. Una dieta equilibrada, actividad física y suspensión del tabaquismo son
medidas fundamentales en el manejo de estos pacientes. En el estado actual del
conocimiento, los componentes del SM deben ser tratados de forma individual, buscando
alcanzar los objetivos planteados por las guías de manejo respectivas. El uso de
moléculas con efectos pleiotrópicos, que inhiban el sistema renina-angiotensinaaldosterona o actúen sobre los PPAR parece promisorio y orientan al estudio de nuevas
terapias para estos pacientes.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 16 de 18
Dra. N. Márquez
Bibliografía
1. Williams, B. “Insulin resistance: the shape of things to come”. Lancet 1994; 344:521524.
2. WHO Nutrition Data Banks Global Database on Obesity and Body Mass Index (BMI)
in Adults.http://www.who.int/nut/db_bmi.htm
3. Wajchenberg, B L. “Subcutaneos and Visceral Adipose Tissue: their relationship to
the Metabolic Syndrome”. Endocrine Reviews 2000;21(6):697-738.
4. Derpress, J P. “Abdominal obesity an important component of insulin resistance
syndrome”. Nutrition 1999; 9:452-459.
5. Koyama, K., Chen, G., Lee, Y., Unger, R. “Tissue Triglycerides, insulin resistance
and insulin production: implications for hyperinsulinemia of obesity”. Am J. Physiol
Endrocrinol Metab 1997;273:E708-E713.
6. Kahn B B., Flier, J S. “Obesity and Insulin Resistance”. J Clin Invest
2000;106(4):473-481.
7. Hotamisligil G, Spiegelman B. “Adipose expression of tumoral necrosis factor α:
direct role in obesity-linked insulin resistance”. Science 1993; 259:87-91.
8. Qi C, Pekala P. “Tumor necrosis factor-α-induced insulin resistance in adipocytes”.
P.S.E.B.M 2000; 233:128-135.
9. Kieffer TJ., Habener, JF. The adipoinsular axis; effects of leptin on pancreatic α cell.
Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000;278:E1-E14.2000.
10.Taylor S, Barr V, Reitman M. “Does leptin contribute to diabetes caused by
obesity?”. Science 1996; 274(5290):1151-0.
11. Reaven G, Hoffman B. “A role for insulin in the a etiology and course of
hypertension?”. Lancet 1987;11:435-37.
12. Saad M., Rewers M, et al. “Insulin Resistance and Hypertension”. Hypertension.
2004;43:1324.
13. Reaven GM, Chang H. “Relationship between blood pressure, plasma insulin and
triglyceride concentration, and insulin action in SHR and WKY rats”. Am J
Hypertens. 1991;4:34–38.
14. Hofman P. L., Regan F., Et all. “Hypothalamic PI3K and MAPK differentially
mediate regional sympathetic activation to insulin”. J. Clin. Invest., 2004; 114(5):
652 - 658.
15. Margolis RU, Altszuler N. “Insulin in the cerebrovascular fluid”. Nature.
1967;215:1375–1376.
16. Grassi G, Seravalle G, Cattaneo BM, Bolla GB, Lanfranchi A, Colombo M,
Giannattasio C, Brunani A, Cavagnini F, Mancia G. “Sympathetic activation in
obese normotensive subjects”. Hypertension. 1995;25(part 1):560–563.
17. Verma S, Bhanot S, Yao L, McNeill J. “Defective endothelium-dependent relaxation
in fructose-fed hypertensive rats”. Am J Hypertens 1996;9:370-376.
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 17 de 18
Dra. N. Márquez
18. Campbell W, et al. “Identification os epoxyeicosatrienoic acid as endothelium
derived hyperpolarizing factors”. Circulation Research 1996; 78:415-423.
19. Capdevila J. H., Falck J. R., Harris R.C. ”Cytochrome P450 and arachidonic acid
bioactivation: molecular and functional properties of the arachidonate
monooxygenase”. J.Lipid Res. 2000;41:163-181.
20. Katakam P, Ujhelyi M, Miller A. “EDHF mediated relaxation is impaired in fructose
fed rats”. J Cardiovasc Pharmacol 1999;34:461-467.
21. Schiffrin E. “Role of Endothelin-1 in hypertension”. Hypertension, 1999; 34(part
2):876-881.
22. Irving R, et al. “Activation of the endothelin system in insulin resistance”. Q J Med.
2001;94:321-326.
23. Katakam P, Pollock J, Pollock D, Ujhelyi M, Miller A. “Enhanced endothelin-1
response and receptor expression in small mesenteric arteries of insulin-resistance
rats”. AJP - Heart Cir Physiol. 2001; 280(2):H522-H527.
24. Brands M, et al. “Insulin-induced hypertension in rats depends on an intact renninangiotensin system”. Hypertension. 1997;29:1014-1019.
25. Rocchini AP, Moorehead C, DeRemer S, Goodfriend TL, Ball DL.
“Hyperinsulinemia and the aldosterone and pressor responses to angiotensin II”.
Hypertension. 1990;15:861-866.
26. Doria A, Fiotetto P, Avogaro A. “Insulin resistance is associated with high sodiumlithium countertransport in esscential hypertension”. Am J Physiol 1991;261:E684E691.
27. Westerbacka J, et al. “Inhibition of platelet-collagen interaction. An in vivo action of
insulin abolished by insulin resistance in obesity”. Art Thromb Vasc Biol
2002;22:167.
28. Iozzo P, et al. “Independent association of type 2 diabetes and coronary artery
disease with myocardial insulin resistance”. Diabetes. 2002;51:3020-3024.
29. Diaz R, Paolasso E, et al. “Metabolic modulation of acute myocardial infarction. The
ECLA Glucose-Insulin-Potassium pilot trial”. Circulation 1998;98:2227-2234.
30.McNulty P, et al. “Hyperinsulinemia inhibits myocardial protein degradation in
patients with cardiovascular disease and insulin resistance”. Circulation
1995;92:2151-2156.
31. Reaven GM. Insulin resistance/compensatory hyperinsulinemia, essential
hypertension and cardiovascular disease. J Clin Endocrinol. Metab 2003; 83:23992403.
32. Rodríguez Porto, A. et al. “Síndrome Metabólico”. Rev.Cubana Endocrinol 2002;13
(3)
33. Laclaustra,M. et al. Síndrome metabólico.Concepto y fisiopatología.Grupo de
Investigación Cardiovascular.Inst.Aragonés de Cs.de la Salud Zaragoza. España.
Rev Esp Cardiol.2005;5(SAupl D):3-10
GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Cli-08
Resistencia a la Insulina – Enfermedades
Metabólicas
Revisión: 0 – Año 2011
Página 18 de 18
Dra. N. Márquez
34. Martínez,G. et al. Síndrome Metabólico, Bases clínicas y fiisiopatológicas para un
enfoque terapêutico racional.Rev.Méd.Chile 2009;137:685-694
35. Fernández V, S. Obesidad,inflamación y resistencia a insulina. Sociedad
Española de Bioquímica y Biología Molecular. Madrid. Nov.2010.