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EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA Y DE LA CIRUGÍA RADICAL EN EL CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO Santiago de Compostela, mayo de 2001 INF2001/02 Informe realizado en el marco del “Convenio de colaboración entre el Ministerio de Sanidad y Consumo (Subsecretaría de Sanidad y Consumo) y el Instituto de Salud Carlos III para la evaluación y estudio de Técnicas y Procedimientos en las prestaciones del Sistema Nacional de Salud”. Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento Secretaría Xeral do Servicio Galego de Saúde (SERGAS) c/San Lázaro s/n 15781- Santiago de Compostela ( A Coruña) 2 Correo electrónico: [email protected] Este documento es un Informe Técnico de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Galicia (AVALIA-T). Subdirección Xeral de Planificación Sanitaria e Aseguramento. Secretaría Xeral do SERGAS. Dirección Estrella López-Pardo y Pardo Flor Martínez Varela Elaboración Gerardo Atienza Merino Mercedes Reza Goyanes Documentación Teresa Mejuto Martí Revisores Externos Josep María Borrás Josep Ramón Germá Instituto Catalán de Oncología. Barcelona La Axencia de Avaliación de Tecnoloxías Sanitarias de Galicia (Avalia-T) agradece a los revisores externos su colaboración desinteresada así como las sugerencias y observaciones efectuadas. El contenido del presente informe es responsabilidad exclusiva de Avalia-T, sin que la colaboración de los revisores externos presuponga por su parte la completa aceptación del mismo. 3 INDICE 1. INTRODUCCIÓN....................................................................................................................................4 2. OBJETO DEL INFORME........................................................................................................................5 3. METODOLOGÍA.....................................................................................................................................6 4. IMPORTANCIA DE LA ENFERMEDAD..............................................................................................7 5. CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES.................................................................................................8 DIAGNÓSTICO.........................................................................................................................................11 7. TRATAMIENTO ...................................................................................................................................13 7.1. EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA.....................................15 7.1.1.- Resultados en relación a la supervivencia y progresión de la enfermedad..............................16 7.1.2.- Complicaciones o efectos secundarios de la radioterapia .......................................................20 7.2.- EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA PROSTATECTOMIA RADICAL..............................21 7.2.1.- Resultados en relación a supervivencia y progresión de la enfermedad..................................23 7.2.2.- Complicaciones del tratamiento ..............................................................................................26 7.3.- ESTUDIOS COMPARATIVOS ENTRE RADIOTERAPIA Y PROSTATECTOMIA ...............29 8. CONCLUSIONES..................................................................................................................................33 9. RECOMENDACIONES ........................................................................................................................34 10. BIBLIOGRAFIA..................................................................................................................................35 11. APÉNDICES ........................................................................................................................................47 Apéndice 1: Definiciones de parámetros utilizados en la evaluación de resultados...........................47 Apéndice 2.- Calidad de la evidencia científica según Jovell y Navarro-Rubio.................................48 Apéndice 3: Ensayos clínicos concernientes a Radioterapia ..............................................................49 Apéndice 4: Ensayos clínicos concernientes a Prostatectomía...........................................................50 Apéndice 5: Ensayos clínicos comparativos de Prostatectomía frente a Radioterapia .......................51 4 1. INTRODUCCIÓN Durante la última década se ha producido, en la mayoría de los países, un aumento considerable de los casos de cáncer de próstata debido probablemente a las siguientes causas: - al envejecimiento de la población, ya que está reconocido que el cáncer de próstata se asocia con la edad avanzada. - a los adelantos técnicos, como el test del antígeno específico prostático (PSA), la ecografía transrectal o la biopsia con aguja, que han hecho que aumente el número de hombres diagnosticados1,2,3. Una característica importante de los cánceres de próstata es que la mayoría no son fatales, ya que la historia natural de la enfermedad nos muestra que la mayoría de estos tumores tienen un crecimiento muy lento a lo largo de los años, sin acompañarse de datos clínicos significativos y convirtiéndose en agresivos sólo una pequeña proporción de ellos. Así, se ha observado en autopsias que hasta un 30-40% de los hombres mayores de 50 años tienen evidencia histológica de cáncer de próstata sin que éste haya producido síntomas o signos de la enfermedad4. Por otra parte, la edad es un factor que se ha demostrado estrechamente relacionado con el cáncer de próstata5, en el sentido de que a medida que aumenta la edad, aumenta también la probabilidad de presentar la enfermedad6, realizándose el 80 % de los diagnósticos a partir de los 65 años. Es por ello que muchos autores consideran al cáncer de próstata como una patología de pacientes de edad avanzada, que sin embargo, no influye de manera importante en una muerte prematura de éstos7. Con respecto al tratamiento de esta patología, se basa en dos pilares fundamentales: la prostatectomía radical y la radioterapia, ambas con sus diferentes modalidades. Otras opciones terapéuticas son la terapia hormonal, que suele ser un tratamiento adyuvante de los anteriores en enfermedad avanzada y la vigilancia expectante que consiste en revisar periódicamente al enfermo sin tomar ninguna decisión terapéutica hasta que el paciente comienza a presentar síntomas. En los últimos años se han realizado multitud de trabajos con el fin de evaluar los distintos tratamientos de esta enfermedad. El presente informe es una revisión de la evidencia científica existente sobre la efectividad y seguridad de la radioterapia externa y de la cirugía radical en el cáncer de próstata localizado y nace fruto del Convenio de colaboración entre el Ministerio de Sanidad y Consumo (Subsecretaría de Sanidad y Consumo) y el Instituto de Salud Carlos III para la evaluación y estudio de Técnicas y Procedimientos en las prestaciones del Sistema Nacional de Salud. 5 2. OBJETO DEL INFORME • Establecer el estado de conocimiento científico actual acerca de la efectividad y seguridad de la radioterapia externa y de la cirugía radical en el cáncer de próstata localizado, analizando los resultados de supervivencia, de progresión de la enfermedad y de complicaciones o efectos secundarios. 6 3. METODOLOGÍA ¾ Búsqueda de la información Se realizó una búsqueda bibliográfica automatizada desde 1.980 hasta la actualidad, mediante una estrategia previamente establecida. Las bases de datos utilizadas fueron: HTA (Health Technology Assessment), MEDLINE, HEALTHSTAR, EMBASE, CANCERLIT, CORE BIOMEDICAL, COCHRANE DATA BASE, CINAHL, BEST EVIDENCE y TESEO. La estrategia de búsqueda aplicada fue la siguiente: #1 #2 #3 #4 #5 #6 #7 #8 Prostatic neoplasm / prostate tumor / prostate cancer Prostatectomy Radiotherapy Comparative study / comparative treatment #4 OR #5 #1 AND #2 AND #3 #6 AND #7 Del resultado de esta búsqueda se realizó una selección de trabajos siguiendo los criterios de inclusión y exclusión que se detallan a continuación, revisándose también la bibliografía de los artículos seleccionados y solicitándose aquellos más relevantes. ¾ Selección de estudios - Criterios de inclusión: revisiones sistemáticas, ensayos clínicos, estudios de cohortes, estudios de casos y controles, estudios descriptivos y artículos de consenso referentes al tratamiento del cáncer de próstata mediante cirugía radical y radioterapia externa. - Criterios de exclusión: revisiones narrativas, cartas al editor, editoriales y comentarios. La calidad de los trabajos se valoró según el diseño de los estudios, estableciéndose una jerarquía de evidencia científica de mayor a menor importancia, siguiendo la clasificación de Jovell y Navarro-Rubio (Apéndice 2). 7 4. IMPORTANCIA DE LA ENFERMEDAD El cáncer de próstata es la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada, ocupando el segundo lugar entre las causas de muerte en varones8. La incidencia ha aumentado en los últimos años en todos los países desarrollados, siendo claramente superior en el norte de América y Europa. Así, en 1.999 se diagnosticaron en EE.UU. 179.000 nuevos casos9,10, lo que supone una incidencia muy elevada, con cifras cercanas a 200 por 100.000 pacientes/año11. También se ha visto que la incidencia de la enfermedad está claramente relacionada con la edad, de manera que en los hombres de 50-54 años fue de 53 nuevos casos por 100.000 pacientes/año, en los de 60-64 años de 127 y en los de 70-74 años, de 43012. En la Unión Europea, entre 1978 y 1982, la incidencia global fue de 40 nuevos casos por 100.000 pacientes/año, encontrándose las mayores incidencias en Alemania, Francia, Bélgica y Holanda13. Al igual que en EE.UU., las tasas de incidencia se han incrementado rápidamente en los últimos años14, y por ejemplo, en Francia entre 1979 y 1990, la incidencia se incrementó de 22 a 45 casos por 100.000 hombres/año15. En los últimos años, el número de pacientes diagnosticados de cáncer en España ha sufrido un aumento importante, con 55.000 nuevos casos detectados en el quinquenio 1983-1987, 67.000 en el 1987-1992 y 85.000 en el 1993-199616. En el caso concreto del cáncer de próstata, este mismo estudio estima en 8.444 nuevos casos la incidencia en el período 1993-1996, con una tasa ajustada a la población mundial por 100.000 habitantes de 23,44. También se ha observado una clara relación con la edad de los pacientes, ya que en este período de tiempo, en los menores de 45 años la incidencia fue de 13 casos, en los de 45-64 años de 1.030, en los de 65-84 años de 6.161 y en los mayores de 85 años de 1.241 casos. Con respecto a la mortalidad, en 1.987 se produjeron en España 3.956 defunciones debido a neoplasias prostáticas, suponiendo una tasa de mortalidad ajustada por edad a la población europea de 21,71/100.000 habitantes. Diez años después, el número de defunciones por esta patología fue de 5.460 hombres, con una tasa de mortalidad ajustada 23,48/100.000 habitantes17. Es probable que el importante aumento demostrado en la incidencia del cáncer de próstata haya sido resultado del incremento en la detección de los tumores debido a la generalización de las pruebas de determinación de PSA y de ecografía transrectal. Sin embargo, a pesar del aumento registrado en la detección, la mortalidad por cáncer de próstata no ha seguido la misma tendencia. Esto podría ser debido a que muchos de los nuevos tumores son diagnosticados en estadios iniciales, sin presentar por ello características de agresividad, por lo que muchos pacientes no morirán a causa del cáncer sino con él. A este respecto, estudios de cribaje de cáncer de próstata han mostrado que, en el momento del diagnóstico, un 55 % de los tumores son de estadios iniciales (T1-T2), un 30% lo son de estadio T3 (tumores con extensión extracapsular pero todavía clínicamente localizados) y un 15% de estadio T4 (tumor con invasión a otras estructuras), existiendo una correlación entre la supervivencia y el estadio del tumor18. 8 5. CLASIFICACIÓN DE LOS TUMORES Se considera que el 95 % de los cánceres de próstata son adenocarcinomas que se originan en los acinos prostáticos19. Estos adenocarcinomas pueden iniciarse en cualquier punto de la próstata, aunque tienen predilección por las porciones periféricas de la glándula, atravesando frecuentemente la cápsula e invadiendo los tejidos circundantes. Es obvio que para evaluar resultados, determinar estrategias de tratamientos y poder proceder a sus comparación, se necesita una clasificación lo más precisa posible del cáncer de próstata. Los dos sistemas más importantes son el denominado ABCD (modificado por Whitmore20 y Jewett21) y el TNM, que es el sistema más aceptado en Europa. La principal desventaja del sistema ABCD es su incapacidad para el estadiaje de los ganglios linfáticos regionales (N+) y de las metástasis a distancia (M+), ya que los clasifica conjuntamente como estadio D. En las siguientes tablas se muestra la descripción del sistema TNM, la clasificación de las etapas o estadios del cáncer de próstata según The American Joint Committee on Cancer (AJCC) y el sistema de clasificación ABCD o de Jewett (estas descripciones están disponibles en: http//cancernet.nci.nih.gov/index.html [última revisión, mayo de 2.001]) . Descripción de la clasificación TNM según The American Joint Committee on Cancer (AJCC) Tumor primario (T) Tx: El tumor primario no puede ser evaluado T0: No hay evidencia de tumor primario T1: Tumor clínicamente no aparente, no palpable ni visible mediante imágenes T1a: Descubrimiento histológico incidental del tumor en 5% o menos del tejido resecado. T1b: Descubrimiento histológico incidental del tumor en más del 5% del tejido resecado. T1c: Tumor identificado por biopsia de aguja (p.ej., a causa de PSA elevada) T2: Tumor confinado dentro de la próstata* T2a: El tumor afecta un lóbulo T2b: El tumor afecta ambos lóbulos T3: El tumor se extiende a través de la cápsula prostática** T3a: Extensión extracapsular (unilateral o bilateral) T3b: El tumor invade la(s) vesícula(s) seminal(es) T4: El tumor está fijo o invade estructuras adyacentes distintas a las vesículas seminales: cuello de la vejiga, esfínter externo, recto, músculos elevadores y/o está fijo a la pared de la pelvis. *Tumor encontrado en uno o ambos lóbulos por palpable o visible por imágenes, es clasificado como T1c. medio de una biopsia, pero no ** Invasión dentro del ápice de la próstata o dentro (pero no más allá) de la cápsula prostática no es clasificada como T3, sino como T2. 9 Ganglios linfáticos regionales (N) Los ganglios linfáticos regionales son los ganglios de la pelvis misma, que esencialmente son los ganglios pélvicos debajo de la bifurcación de las arterias ilíacas comunes. Incluyen los siguientes grupos (la lateralidad no afecta la clasificación N): Pélvico (NOS), hipogástrico, obturador, ilíaco (NOS, interno y externo), periprostático y sacro (lateral, presacral, promontorio (Gerota), o NOS). Los ganglios linfáticos distantes están fuera de los confines de la pelvis verdadera y su complicación constituye metástasis distante. Pueden visualizarse con imágenes usando ultrasonidos, tomografía computarizada, resonancia magnética o linfangiografía e incluyen: ganglios aórticos (paraaórticos, periaórticos, lumbares), ilíaco común, inguinal, inguinal superficial (femoral), supraclavicular, cervical, escaleno y retroperitoneal (NOS). Nx: Los ganglios linfáticos regionales no pueden ser evaluados N0: No existen metástasis linfáticas regionales N1: Metástasis en ganglio (s) linfático(s) regional(es) Abreviación NOS: no otherwise specified (no especificado en alguna otra forma) Metástasis a distancia (M)*** Mx: Presencia de metástasis que no puede ser evaluada M0: No hay metástasis distante M1: Metástasis a distancia M1a: Gánglio(s) linfático(s) no regional(es) M1b: Hueso(s) M1c: Otro(s) sitio(s) ***Nota: Cuando hay más de un lugar de metástasis, se usa la categoría más adelantada (pM1c) Grado histopatológico (G) Gx: El grado no puede ser evaluado G1: Bien diferenciado (anaplasia leve) G2: Moderadamente diferenciado (anaplasia moderada) G3-4: Pobremente diferenciado o no diferenciado (marcada anaplasia) Clasificación de las etapas o estadios del cáncer de próstata, según The American Joint Committee on Cancer (AJCC) Etapa I T1a, N0, M0, G1 Etapa II T1a, N0, M0, G2, G3-4 T1b, N0, M0, cualquier G T1c, N0, M0, cualquier G T1, N0, M0, cualquier G T2, N0, M0, cualquier G Etapa III T3, N0, M0, cualquier G Etapa iv T4, N0, M0, cualquier G Cualquier T, N1, M0, cualquier G Cualquier T, cualquier N, M1, cualquier G 10 Sistema de Clasificación ABCD o de Jewett Etapa A La etapa A es es tumor que nopuede detectarse clínicamente, limitado a la glándula prostática y que se presenta como un resultado incidental en la cirugía prostática. - Subetapa A1: bien diferenciado y focal que generalmente no se trata. - Subetapa A2: moderadamente o mal diferenciado o que presenta múltiples focos en la glándula. Etapa B La etapa B es el tumor confinado a la glándula prostática - Subetapa B0: tumor no palpable, detectado por PSA. - Subetapa B1: un solo nódulo en un lóbulo prostático. - Subetapa B2: afectación más extensa de un lóbulo o de ambos lóbulos. Etapa C La etapa C supone un tumor localizado clínicamente en el área periprostática pero que se extiende a través de la glándula prostática, pudiendo estar afectadas las vesículas seminales. - Subetapa C1: extensión clínica extracapsular. - Subetapa C2: tumor extracapsular que produce obstrucción vesical o ureteral. Etapa D La etapa D es la enfermedad metastásica. Subetapa D0: enfermedad clínicamente localizada a la próstata, pero con niveles persistentemente elevados de fosfatasa ácida sérica.. - Subetapa D1: afectación única de ganglios linfáticos regionales. - Subetapa D2: afectación de ganglios linfáticos distantes, metástasis óseas o visceras orgánicas. - Subetapa D3: pacientes del estadio D2 con recaídas después de una adecuada terapia hormonal. ¾ Clasificación histológica de Gleason Habitualmente, la clasificación histológica de las muestras de tumor prostático se realiza según su diferenciación celular22, habiéndose demostrado éste, a pesar de su imperfección, un método de predicción de metástasis ganglionares. El sistema histológico más utilizado es el de Gleason23, en el que las muestras de tumor se puntúan desde el 1 (bien diferenciadas) hasta 5 (pobremente diferenciadas). Debido a que con frecuencia los cánceres de próstata tienen distintos patrones histológicos, se asignan grados a las dos áreas que constituyen la mayor parte del cáncer, realizando una suma final que da una puntuación de 2 a 10 para cada tumor. Este sistema de gradación es reproducible y se correlaciona con la evolución del proceso. Así, en un estudio realizado en 504 pacientes a los que se les realizó una prostatectomía radical debido a cáncer de próstata, se vio que sólo un 13 % de los que tenían un índice de Gleason menor a 7 presentaron progresión de la enfermedad a los 5 años, en contraposición a los que tenían un índice de Gleason superior a 7 que progresaron en una proporción del 59 %24. 11 6. DIAGNÓSTICO El diagnóstico del cáncer de próstata se realiza habitualmente en varias etapas, siendo pruebas de primera línea, el tacto rectal y la determinación del PSA. Si éstas hacen sospechar la enfermedad, el siguiente paso es la utilización de técnicas más sofisticadas como la ecografía transrectal o la biopsia prostática con aguja. ¾ Tacto rectal Consiste en la introducción del dedo del examinador en el recto del paciente para palpar cualquier área irregular o anormalmente dura de la próstata que pudiera representar un cáncer. Tradicionalmente se ha propuesto que el tacto rectal sea incluido de forma rutinaria en el examen físico del hombre sano, siendo un método que requiere experiencia previa por parte del examinador y un continuo adiestramiento. El potencial de este método para la detección del cáncer de próstata es limitado ya que el examinador sólo puede palpar las caras posterior y lateral de la glándula, existiendo estudios que sugieren que entre un 20-35 % de los cánceres de próstata se presentan en porciones prostáticas no accesibles al dedo25,26. ¾ Antígeno específico prostático o PSA Es una glicoproteína descrita por Wang en 1979, con un peso molecular de 33.000 daltons y una composición similar a la de las proteasas séricas de la familia de las calicreínas glandulares. Ultraestructuralmente se localiza en las células acinares y en el epitelio ductal, tanto del tejido prostático normal como del maligno27,28. Aunque su función exacta se desconoce, se ha sugerido que el PSA puede estar involucrado en la licuefacción del coágulo seminal29. Su concentración sérica se mide en el laboratorio por técnicas de hibridación con anticuerpos y, a diferencia de la fosfatasa ácida, el PSA tiene especificidad prostática y no se detecta en otros tejidos. Sin embargo, no es un marcador tumoral específico de cáncer ya que se detectan incrementos séricos de PSA en la hipertrofia prostática benigna, en la prostatitis, en el infarto prostático y en la instrumentación por biopsia, cistoscopia o cirugía de próstata. Así, hasta un 30-50% de los pacientes con hipertrofia prostática benigna tienen concentraciones séricas elevadas de PSA, incrementándose esas concentraciones hasta en el 92% de los pacientes con cáncer de próstata30-33. A pesar de lo anterior, los niveles de PSA se consideran como el marcador más importante de esta enfermedad31,34-43 y su introducción como técnica diagnóstica es responsable en gran medida del incremento en la detección del cáncer de próstata en los últimos años. Sin embargo, los niveles sanguíneos que deben considerarse normales no se han determinado con exactitud, y así, cuando el PSA normal se considera 4 ng/ml, se detectan el 80 % de los cánceres de próstata. Sin embargo, si disminuimos la cifra límite de PSA a 2-3 ng/ml, es posible diagnosticar muchos más tumores aunque también a costa de incrementar el número de falsos positivos, lo que nos llevaría a una sobreutilización de ecografías y biopsias. En la actualidad, son frecuentemente utilizados los nomogramas o tablas de Partin, que se basan en la combinación del valor de PSA, del nivel de diferenciación del tumor prostático según la escala de Gleason y del estadiaje clínico según la clasificación TNM. 12 En función de estos tres parámetros se puede predecir con bastante exactitud si el tumor está o no confinado en la glándula y si hay o no afectación ganglionar, de las vesículas seminales o de la cápsula prostática44. ¾ Ecografía transrectal La ecografía transrectal de la próstata se realiza introduciendo un transductor de ultrasonidos en el recto del paciente. Proporciona imágenes detalladas del contorno de la glándula, de su arquitectura y de las estructuras adyacentes y se utiliza habitualmente para determinar el tamaño de la próstata, para el diagnóstico y estadiaje del cáncer y como ayuda para dirigir la biopsia con aguja. Esta técnica tiene el inconveniente de que depende de la habilidad del operador y de que no es capaz de valorar los ganglios linfáticos pélvicos, siendo su efectividad muy variable45-48. ¾ Biopsia con aguja La biopsia por aspiración de la próstata se realiza generalmente por vía transrectal y, cuando se tiene experiencia en esta técnica y se logra una muestra adecuada para su análisis, presenta una exactitud diagnóstica igual que la biopsia tradicional de aspiración central49. La biopsia por aspiración es menos dolorosa que la biopsia central y por lo tanto puede realizarse en pacientes ambulatorios y a intervalos periódicos durante el seguimiento controlado. El riesgo de complicaciones con esta técnica es bajo, ya que en una serie de 670 hombres que se sometieron a biopsia con aguja de calibre 18, sólo un 2 % tuvieron complicaciones y de ellos, solamente 4 pacientes requirieron hospitalización50. 13 7. TRATAMIENTO La elección del tratamiento del cáncer de próstata es un tema controvertido y debería ser individualizado, teniendo en cuenta múltiples aspectos, como el estadio del tumor, las complicaciones del tratamiento y la edad, esperanza de vida y preferencias del propio paciente. A este respecto hay que tener en cuenta que éste podría tener motivos para decidirse por una u otra opción, por lo que es importante el proporcionarle una información completa acerca de las distintas alternativas y las ventajas y desventajas de cada método, para que pueda elegir la opción que más se adapte a sus condiciones particulares. ¾ Finalidad El objetivo del tratamiento del cáncer en general es que logre la curación de la enfermedad, con unos niveles aceptables de tolerabilidad y de efectos secundarios. Sin embargo, el cáncer de próstata tiene una serie de peculiaridades que conviene señalar. Así, en algunos pacientes presenta una forma agresiva que los puede llevar rápidamente a la muerte, mientras que en otros, el tumor crece tan lentamente que causa poca o ninguna sintomatología. Ahora bien, no hay ningún método preciso para determinar si un cáncer prostático será agresivo o de lento crecimiento. Es por ello que el tratamiento ideal del cáncer de próstata debería detener o curar la enfermedad de forma efectiva, particularmente en la forma agresiva, causando pocos o ningún efecto indeseable en los pacientes con formas de crecimiento lento. Además, es importante el considerar que muchos pacientes son personas de edad avanzada o tienen otras patologías asociadas que les hace no ser candidatos idóneos a terapias agresivas como la cirugía radical. ¾ Opciones de tratamiento En estadios iniciales del cáncer de próstata, las tres opciones principales de tratamiento son la prostatectomía radical, la radioterapia, en sus diferentes modalidades y la denominada vigilancia expectante. En estadios avanzados son utilizadas también la terapia hormonal y con menor frecuencia, la quimioterapia. En este apartado no nos referiremos a la cirugía radical y la radioterapia externa, ya que son objeto de un detallado análisis más adelante. - Braquiterapia, radioterapia interna o intersticial Es una técnica terapéutica que consiste en la irradiación de un tumor mediante la utilización de fuentes radioactivas implantadas localmente, lo que permite que la distribución de la radiación sea fundamentalmente a nivel de la glándula prostática, siendo posible la administración de dosis más elevadas con una menor afectación de otros tejidos radiosensibles. Los implantes consisten en pequeñas cápsulas de titanio, generalmente de 5 milímetros de longitud por 1 mm de diámetro, que contienen en su interior el elemento radioactivo. Se clasifican en temporales o permanentes, dependiendo del tiempo que permanecen en la glándula prostática, siendo el iridio el más utilizado en el primer caso y el iodo, paladio y oro en el segundo. Los isótopos permanentes son usados generalmente como 14 monoterapia y en tumores de bajo estadio clínico, bien o moderadamente diferenciados y con bajos niveles de PSA previos al tratamiento. Previamente a la implantación se realiza una ecografía transrectal que proporciona imágenes transversales y seriadas de la glándula, lo que permite dibujar el contorno y calcular el volumen prostático. Mediante el tratamiento informático de las imágenes ecográficas se construye un modelo tridimensional de la próstata, permitiendo diseñar previamente al implante, una distribución ideal de las semillas en su volumen. De esta manera se confecciona una distribución de radiación definida por las curvas de isodosis, que permite obtener una tasa muy alta dentro de la glándula y muy baja fuera de la misma, protegiendo así a los órganos vecinos, particularmente la vejiga, la uretra y el recto51. En la actualidad, el método más habitual de implante es por vía perineal guiada con ecografía transrectal y radioscopia y realizada en quirófano mediante anestesia general o epidural con el paciente en posición de litotomía. De acuerdo con las coordenadas y la profundidad de la planificación dosimétrica, se introducen entre 18 y 24 agujas cargadas cada una con 5-6 semillas radioactivas. Posteriormente al implante se realiza una cistoscopia para descartar la presencia de semillas en vejiga y uretra y un estudio radiográfico ortogonal o una tomografía axial computarizada (TAC) pélvica para verificar la posición de los implantes. Habitualmente, el paciente es dado de alta el mismo día de la intervención. - Radioterapia Tridimensional Conformada La incorporación de las técnicas de imagen y de la informática a la radioterapia externa ha dado lugar a la aparición de la Radioterapia Tridimensional Conformada, modalidad en la que se lleva a cabo la irradiación de una estructura diana de forma precisa, permitiendo maximizar la dosis de radiación que llega al blanco, minimizando la recibida por los tejidos sanos adyacentes (recto y vejiga). En la actualidad, las dosis utilizadas habitualmente en radioterapia tridimensional se aproximan a los 80 grays (Gy), existiendo estudios experimentales en los que se utilizan dosis aún más altas. Estos incrementos en la dosis total entregada podrían traducirse en un mejor control local y secundariamente en una mejor supervivencia del enfermo. Sin embargo, la utilización de esta técnica radioterápica se inició a principios de los años 90, por lo que aún es prematuro para extraer conclusiones definitivas acerca de su mayor o menor efectividad en términos de supervivencia a largo plazo. - Terapia hormonal La terapia hormonal tiene por objetivo la disminución de los niveles de andrógenos, ya que éstos son factores clave en el control de la función y crecimiento de la próstata. Es una terapia paliativa, ya que consigue mejorar la sintomatología clínica por reducción del volumen tumoral, pero que sin embargo, no logra la curación del cáncer. Como monoterapia está indicada tan sólo en los pacientes con enfermedad avanzada y con esperanza de vida corta, ya que se trata de un arma terapéutica de limitada duración en el tiempo. Su utilización como tratamiento adyuvante de la prostatectomía radical o de la radioterapia es más controvertida, sin existir una evidencia científica sólida que le dé soporte. 15 La supresión de la actividad androgénica puede hacerse de varias formas: - - Orquiectomía: consiste en la extirpación de los testículos, eliminando de esta manera el 95 % de los andrógenos circulantes. - Análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH): disminuyen el nivel de testosterona de forma tan eficaz como la orquiectomía, siendo los más utilizados, el leuprolide, la goserelina y la buserelina. - Antiandrógenos: son sustancias que inhiben la actividad androgénica mediante el bloqueo de sus receptores o actuando sobre el proceso de síntesis de los andrógenos. Pueden ser de tipo esteroideo (ciproterona y megestrol) o no esteroideo (flutamida y bicalutamida). Quimioterapia Es una opción terapéutica que podría ser apropiada en pacientes seleccionados, como por ejemplo, aquellos con enfermedad avanzada en los que ha fallado la terapia hormonal. Su objetivo es hacer más lento el crecimiento del tumor y reducir el dolor. Sin embargo, hasta la fecha no hay evidencia que indique que la quimioterapia prolongue la supervivencia de los pacientes. - Vigilancia expectante Es una alternativa de tratamiento que consiste en vigilar al enfermo hasta que comienza a presentar síntomas como, por ejemplo, retención urinaria. Generalmente, los pacientes son revisados de forma periódica mediante tacto rectal, determinación de PSA y técnicas de imagen para evaluar si existe progresión de la enfermedad y discutir, llegado el momento, las diferentes alternativas de tratamiento52,53. Los resultados de estudios observacionales54-57 sugieren que el manejo conservador del cáncer de próstata podría ser el apropiado para aquellos pacientes de edad avanzada, con bajo grado de enfermedad y asintomáticos, que habitualmente fallecen por otras causas diferentes y en los que los efectos secundarios de tratamientos más agresivos superan los beneficios que se esperan lograr. Así, Chodak54, en un análisis retrospectivo acumulado de 828 pacientes con cáncer de próstata, encontró que los pacientes con tumores de estadios iniciales presentaban una supervivencia específica del 87% a los 10 años y que la supervivencia global se acercaba aproximadamente a la esperada para hombres de edades similares de la población general. La vigilancia expectante también se preconiza para aquellos pacientes de edad avanzada en los que el hallazgo del cáncer es incidental, como por ejemplo, tras el examen histológico de muestras provenientes de resección transuretral de próstata debido a hiperplasia. Sin embargo, debe de considerarse el tratamiento en aquellos pacientes más jóvenes (50-60 años de edad) en los que se espera una supervivencia más larga58. 7.1. EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA RADIOTERAPIA EXTERNA La radioterapia externa consiste en someter al organismo a un haz de radiación de alta energía, cuyas dosis habituales oscilan entre 50 y 70 Gy, dependiendo del volumen y del estadio del tumor. 16 También existen variaciones en lo que respecta a los campos sometidos a irradiación, ya que en ocasiones se incluyen los ganglios linfáticos pélvicos, otras veces se incluyen las vesículas seminales pero no los ganglios linfáticos y, a veces, dependiendo de la localización y estadio, sólo se irradia la glándula prostática. La radiación se administra habitualmente en sesiones cortas, cinco veces a la semana y durante un período variable de tiempo, generalmente unos dos meses. 7.1.1.- Resultados de la radioterapia externa en relación a la supervivencia y progresión de la enfermedad A principios de los años 80, el Uro-Oncology Group presentó los datos de un pequeño ensayo clínico en el que se demostraba una clara superioridad de la cirugía radical frente a la radioterapia en tumores T1b-T259, poniéndose en duda entre médicos e investigadores la eficacia de la radioterapia externa. Esto dio pie a la puesta en marcha de numerosos trabajos, algunos de ellos con diseño de ensayo clínico, si bien la mayoría fueron de tipo observacional. Es de destacar que, en la mayoría de los casos, la presentación de los resultados varía considerablemente de unos estudios a otros, encontrándonos con diferentes acepciones del término supervivencia (supervivencia global, libre de progresión, libre de metástasis y causa-específica de la enfermedad) o del de progresión (progresión local, a distancia o recurrencia metastásica, bioquímica y global), por lo que la comparación entre ellos es difícil. En el apéndice 1 se encuentran las definiciones de los conceptos anteriores. Los ensayos clínicos puestos en marcha para valuar la radioterapia se exponen en el apéndice 3 (excluyendo los que la compara con la prostatectomía), encontrándose algunos de ellos ya cerrados y otros aún en fase de reclutamiento de pacientes. El resto de la literatura científica está compuesta, mayoritariamente, por series de casos de carácter retrospectivo, que en ocasiones presentan errores metodológicos como selección de los grupos de pacientes, ausencia de especificación del estadio clínico e imprecisión en la presentación de los resultados o en el seguimiento de los pacientes. En la tabla 1 se reflejan las tasas globales de supervivencia aparecidas en diferentes trabajos después de 5 y 10 años de recibir radioterapia externa, siendo difícil la comparación de resultados debido a la inclusión de pacientes con diferentes grados y estadios de cáncer de próstata. Sin embargo, en términos globales, la supervivencia a 5 años es del 70-80 % para pacientes con estadios T1-T2, siendo mucho menor en los pacientes que presentan enfermedad más avanzada. A los 10 años del tratamiento, la supervivencia global es del 60 %, siendo también menor a medida que los estadios son más avanzados. En la tabla 2 se muestran diferentes resultados de supervivencia y de progresión de la enfermedad en pacientes tratados con radioterapia externa. Los porcentajes de supervivencia libre de enfermedad presentan cifras cercanas al 80 % a los 5 años, con tasas pequeñas de progresión o recurrencia local (entre un 10-20 %) y tasas de aparición de metástasis a distancia del 20 %. Al igual que en los datos de supervivencia global, la probabilidad de recurrencia local y a distancia está claramente incrementada en los tumores con estadios avanzados y pobre diferenciación. 17 Estudio Nº pacientes Estadio clínico Arcangeli60 199 T1-T4 Bagshaw61 900 T1-T2 Davies62 105 T1-T4 T2 70 % T3 51 % Duncan63 411 T1 –T2 T1 T2 93 % 92 % T1 T2 79 % 66 % El-Galley64 191 T1-T4 Ennis65 289 T2-T3 Hanks66 104 T1b-T2 96 % 63 % Hanks67 444 T2 85 % 64 % Lai68 191 T2 66-85 % 37-60 % 69 500 T1-T4 738 T1-T2-T3, M, N T2 76 % T2 62 % 285 T2-T3 T2 T3 63 % 40 % T2 T3 33 % 22 % Lee Perez70 71 Rosenzweig Supervivencia global (a los 5 años) T1-T2 T3 T4 76 % 66 % 28% Supervivencia global (a los 10 años) T1-T2 T3 T4 58 % 42 % 27 % 79 % 58 % 63 % 35 % T2 T3 66 % 59 % T1 (n=15) T2 (n=17) T3 (n=6) T4 (n=0) T2 T3 38 % 21 % 85 % 82 % 66 % 25 % - Tabla 1: Supervivencia global a los 5 y 10 años, en pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia externa. Estudio Arcangeli60 Nº pacientes Estadio clínico 199 T1-T4 Media de seguimiento (meses) 60 Supervivencia libre de enfermedad (%) Progresión local (%) Metástasis a distancia (%) Muertes por cáncer próstata (%) 81 % 59 % 17% 7 16 28 (T1-T2) (a 5 años) (a 10 años) - - - (1-160) T1-T2 T3 T4 (5 años) Bagshaw61 900 T1-T2 - Davies 62 105 T1-T4 168 - 4 36 30 El-Galley 191 T1-T4 40 - 41 37 - Hanks66 104 T1b-T2 7.6 Kuban72 647 T2-T3 65 (3-180) 135 T2-T3 61 (1-180) 63 % 45 % 64 Prada 73 67 % 47 % 85 67 (a 5 años) (a 10 años) 61 7 (5años) 10 (5 años) 13 (10 años) 21 (10 años) 10 (a 5 años) 23 (5 años) (a 15 años) 27 (15 años) Tabla 2: Resultados de la radioterapia externa en pacientes con cáncer de próstata. 9 20 - 20 - 18 ¾ Resultados de la radioterapia en relación al estadio y grado de diferenciación del tumor Diversos estudios demuestran que los porcentajes de supervivencia o de ausencia de recurrencia en pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia externa dependen directamente del estadio de la enfermedad. - Así, Leibel et al74 estudiaron 324 pacientes sometidos a radioterapia, encontrando que a los 3 años, la tasa de supervivencia con PSA normal fue del 97 % para tumores T1c-T2a, del 86 % para los T2b, del 60 % para los T2c y del 43 % para los T3. - Duncan et al75, en una revisión retrospectiva de 999 pacientes tratados con irradiación encontraron que las tasas de supervivencia causa-específica a los 10 años fueron significativamente diferentes según el estadio del tumor: del 79% para tumores T1, del 66% para T2, del 55 % para T3 y del 22% para T4. - Por su parte, Roach et al76 estudiaron 1.157 pacientes provenientes de ensayos clínicos llevados a cabo por el Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) entre 1975 y 1992, encontrando que la tasa de supervivencia causa-específica a los 10 años para pacientes con índice de Gleason de 2-5 fue mayor (87 %), que para los de índice Gleason 6-7 (75 %), o para lo de índice 8-10 (44 %). - Por último, Hanks et al66 mostraron que, a los 5 años del tratamiento, la recurrencia se encuentra asociada con el estadio y así, los pacientes con tumores T2 presentaron una más alta probabilidad de presentarla que los de estadio T1. Sin embargo, los autores de este trabajo incluyeron pacientes que podrían haber sido candidatos a la cirugía, por lo que estos resultados son más comparables con los de la prostatectomía radical que con otras series de radioterapia en las que habitualmente, los pacientes son de más edad y con más patología asociada. La relación encontrada entre supervivencia o ausencia de recurrencia y estadio de la enfermedad explicaría que los pacientes con tumores extracapsulares y pobremente diferenciados presentan mayores tasas de progresión de la enfermedad y menor supervivencia que los pacientes con tumores confinados a la glándula prostática y bien diferenciados62,70,77. Incluir aquí la revisión de la literatura llevada a cabo por Vicini et al.78 en la que estudiaron la evidencia científica existente sobre el tratamiento mediante radioterapia del cáncer de próstata. Su objetivo era determinar el manejo radioterapéutico óptimo de esta enfermedad, dependiendo del nivel previo de antígeno específico prostático. Seleccionaron 110 artículos en los que se estudiaba a 4.682 enfermos, observando que los porcentajes de control bioquímico de la enfermedad utilizando radioterapia externa convencional variaban desde un 0 %, en aquellos enfermos con nivel de PSA pretratamiento mayor de 50 ng/ml, hasta un 93 % si ese nivel de PSA era menor a 4 ng/ml. Con respecto a la utilización de radioterapia tridimensional conformada, los porcentajes de control bioquímico de la enfermedad variaron desde un 20 % (en aquellos con nivel previo de PSA >20 ng/ml), hasta un 90 % (nivel previo de PSA < 4 ng/ml). Por último, y con respecto a la braquiterapia, los porcentajes de control bioquímico de la enfermedad variaron desde un 32 % (en aquellos con nivel previo de PSA >10 ng/ml), hasta un 100 % (nivel previo de PSA < 4 ng/ml). 19 ¾ Resultados de la radioterapia en relación a la dosis de radiación recibida La relación entre la dosis de radiación recibida y la probabilidad de control tumoral es el eje central de la radioterapia moderna, habiéndose demostrado mejores resultados con dosis altas de radioterapia que con dosis convencionales. En la tabla 3 se exponen diferentes estudios en los que se relaciona la dosis de radioterapia con diversos parámetros evaluados. - Zelefsky et al79 estudiaron 743 pacientes con cáncer de próstata que recibieron dosis de radiación entre 65 y 81 Gy (mediante radioterapia tridimensional conformada). Los resultados de las rebiopsias realizadas a los dos años y medio mostraron una relación dosis-respuesta, siendo positivas en el 57 % de los pacientes que recibieron 65 Gy, en el 44 % de los que recibieron 70 Gy y sólo en el 7 % de los que recibieron 81 Gy. - Por su parte, Roach et al.80 estudiaron la relación entre la dosis de radiación y el porcentaje de progresión de la enfermedad, encontrando también mejores resultados para dosis altas de radiación. Sin embargo, este estudio fue realizado con un pequeño número de pacientes (50) y con un corto periodo de seguimiento (4 años). - Pollack et al.81 estudiaron 1.127 pacientes con cáncer de próstata en estadios T1-T4 sometidos a radioterapia externa y compararon la dosis de radiación y el porcentaje de recurrencia bioquímica a los 4 años. Los pacientes fueron divididos en tres grupos de tratamiento: ≤ 67 Gy (n=500), entre 67-77 Gy (n=495) y> 77 Gy (n=132), encontrando que a los 4 años, las tasas de no recurrencia bioquímica fueron del 54 %, 71 % y 77 %, respectivamente. Los autores concluyen que para pacientes con niveles de PSA bajos (< 10 ng/ml), dosis intermedias de radiación producen los mismos efectos que dosis elevadas. - Por último, Lyons et al.82 estudiaron 738 pacientes con cáncer de próstata localizado tratados con radioterapia externa entre 1986 y 1999, con dosis entre 57.6 y 78 Gy. Definieron dos grupos de riesgo de presentar recurrencia de la enfermedad: a) bajo riesgo (estadio T1-T2, PSA pretratamiento ≤ 10 ng/ml y Gleason ≤ 6) y b) alto riesgo (estadio T3, PSA pretratamiento >10 ng/ml y Gleason igual o superior a 7). Para los tumores de bajo riesgo, las tasas de ausencia de recurrencia bioquímica a los 5 años fueron del 98 % para los pacientes que recibieron dosis de 72 Gy o más y del 81 % para los que recibieron dosis de 72 Gy o menos. Para los tumores del grupo de alto riesgo, las tasas de ausencia de recurrencia bioquímica a los 5 años fueron del 75 % para los pacientes que recibieron dosis de 72 Gy o más y del 41 % para los que recibieron dosis de 72 Gy o menos. Los autores concluyen que los resultados de la radioterapia difieren no sólo según el estadio, nivel de PSA e índice de Gleason previo, sino también según la dosis de radioterapia recibida. De esta manera, los que recibieron 72 Gy o más presentaron mejores resultados que el resto, por lo que, según los autores, estas dosis deberían ser las recomendadas. 20 Estudio Dosis de radioterapia (Gy) % de biopsias positivas No recurrencia bioquímica (4 años) No recurrencia bioquímica (5 años) No progresión enfermedad (4 años) 65 70 81 57 40 7 - - - Roach80 > 71 ≤ 71 - - - 83 % 0% Pollack81 ≤ 67 67-77 > 77 - 54 % 71 % 77 % - - Lyons82 ≤ 72 > 72 - - Bajo riesgo: 81 % 98 % - ≤ 72 > 72 - - Alto riesgo: 41% 75% - Zelefsky79 Tabla 3.- Porcentajes de biopsias positivas, de ausencia de recurrencia bioquímica y de no progresión de enfermedad, dependiendo de la dosis de radiación recibida. ¾ Otros factores que afectan a los resultados de la radioterapia externa La evaluación de la afectación linfática es de extraordinaria importancia de cara a un pronóstico a largo plazo de la enfermedad. Sin embargo, se ha demostrado que la realizada mediante linfografía es claramente inferior a la realizada mediante linfadenectomía, reflejándose este hecho en una menor supervivencia de los pacientes. Así, Asbell et al83 estudiaron 449 hombres con cáncer de próstata sometidos a radioterapia, en uno de los ensayos clínicos llevados a cabo por el RTOG entre 1978 y 1983. Los pacientes presentaban estadios T1b-T2 y no tenían cirugía previa ni afectación de ganglios linfáticos. La evaluación linfática se realizó mediante linfografía o linfadenectomía, siendo la supervivencia global a los 12 años, mayor para el grupo de linfadenectomía (48 %) que para el de linfografía (38 %), así como la supervivencia libre de enfermedad (38 % para el primer grupo y 26 % para el segundo). 7.1.2.- Complicaciones o efectos secundarios de la radioterapia Los diferentes estudios muestran que la incidencia de aparición de complicaciones tras la radioterapia es muy variable, con cifras que oscilan entre un 15-94 %62,84,85. Habitualmente se dividen en agudas y en tardías, denominándose agudas las que aparecen a los pocos días/semanas de iniciar el tratamiento y son debidas a una respuesta inflamatoria de los tejidos al ser atravesados por el haz de irradiación. Esta reacción inflamatoria se manifiesta fundamentalmente en la superficie de la piel (radiodermitis) y en las mucosas (mucositis) que quedan englobadas dentro del campo de tratamiento, no afectando a las partes del organismo que no reciben directamente la radiación. Las manifestaciones clínicas incluyen enrojecimiento de la piel, cistitis, diarrea, proctitis y hematuria, siendo su incidencia variable según los diferentes autores62,85. Las complicaciones tardías son aquellas que aparecen después de los tres meses de haber recibido un tratamiento con radioterapia, y su aparición se puede entender como un proceso de cicatrización de los tejidos que fueron expuestos al haz de radiación. Las 21 manifestaciones más habituales son la cistitis crónica, la incontinencia urinaria, la fibrosis uretral y recto-anal, la proctitis y la ulceración vesical (ver tabla 4). Con respecto a la proctitis, presenta una frecuencia reconocida de entre un 5% y un 20%61,86,87 y se manifiesta por tenesmo, diarrea, sangrado rectal e incontinencia fecal88,89. La impotencia sexual, viene definida de diferentes maneras en los estudios publicados y en muchos casos no es evaluada la potencia previa al tratamiento. La incidencia varía entre el 25-50 % de los pacientes tratados y generalmente se desarrolla durante los seis primeros meses desde el comienzo de la radioterapia90,91. Estudio Nº pacientes Dosis de radiación (cGy) Proctitis (%) Trastornos urinarios (%) Impotencia sexual (%) Estenosis uretral (%) 199 5000-76000 4.5 17.5 - 4 Davies 105 5100-6000 29 10 4 2 El-Galley64 191 5000-6000 - 36 - - Fowler92 Arcangeli60 62 589 - - 48 44 - 93 321 4500-6500 - 7 - - Greskovich85 289 5858-6900 2 5 - 0.3 191 6475-7420 4.7 7.3 14.6 5.2 Lim94 136 4500-7100 - - 54 - Shrader-Bogen95 142 - Diarrea: 21 Sangrado: 10 38 50 - Green Lai 68 Tabla 4: Complicaciones tardías después de radioterapia externa. 7.2.- EFECTIVIDAD Y SEGURIDAD DE LA PROSTATECTOMIA RADICAL La prostatectomía radical supone la exéresis completa tanto de la glándula prostática como de las vesículas seminales, y es un tratamiento considerado habitualmente como curativo, cuando la neoplasia se localiza en la propia glándula, sin invasión de su cápsula. Esta intervención quirúrgica fue impopular durante mucho tiempo debido a que sus complicaciones se consideraron peores que la propia enfermedad96. Sin embargo, los adelantos producidos en las técnicas quirúrgicas durante los últimos quince años, (como la “nerve-sparing” en la que se conservan las bandeletas neurovasculares por donde discurre la inervación a los cuerpos cavernosos del pene) han hecho que este procedimiento haya ganado en seguridad, siendo ampliamente utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata97,98. Las técnicas de abordaje de la glándula prostática son dos: la perineal y la retropúbica. Hace años, la prostatectomía radical se realizaba generalmente mediante la técnica de abordaje perineal, sin embargo, en la actualidad se utiliza más el abordaje retropúbico precedido habitualmente de linfadenectomía. ¾ Tasas de utilización Tanto en la década de los años 80 como en la de los 90, el número de prostatectomías radicales realizadas se ha visto incrementado, a pesar de no existir datos debidamente 22 contrastados de una mayor efectividad de esta técnica frente a la radioterapia. Así, en EE.UU. entre 1984 y 1991, el porcentaje de pacientes que sufrieron prostatectomía radical se incrementó del 11 al 32 % (de 640 a 4.806 procedimientos en números absolutos), mientras que el de los pacientes que recibieron radioterapia aumentó únicamente del 27 al 29 %99. ¾ Técnicas de prostatectomía radical Como ya se ha dicho, las técnicas de abordaje de la glándula prostática son dos, la perineal y la retropúbica. La retropúbica es una técnica quirúrgica en la que la prostatectomía se realiza por vía abdominal y que, gracias al desarrollo experimentado en los últimos años, ha mejorado los resultados quirúrgicos, presentando en la actualidad un menor número de complicaciones. Por su parte, la prostatectomía de abordaje perineal realiza la exéresis de la próstata a través de una incisión en el perineo. En líneas generales, esta técnica tiene como ventaja la de proporcionar un campo operatorio más avascular y una mejor exposición para la reconstrucción de la unión uretrovesical, aunque presenta como inconvenientes una mayor dificultad para preservar las bandeletas neurovasculares por donde discurre la inervación de los cuerpos cavernosos y la imposibilidad de una linfadenectomía a través de esta incisión. No existen datos concluyentes sobre la efectividad de estas dos técnicas quirúrgicas. Así, dos estudios retrospectivos compararon directamente la seguridad, efectividad y morbilidad de la prostatectomía retropúbica y de la perineal100,101, encontrando que a los tres meses, los pacientes intervenidos por vía perineal presentaban un mayor porcentaje de impotencia y de incontinencia urinaria que los intervenidos por vía retropúbica, si bien a los seis meses no se encontraron diferencias entre los grupos. Es preciso hacer constar también en este apartado, la variabilidad de la práctica clínica existente en la cirugía radical de próstata y la curva de aprendizaje de los cirujanos en su realización, hechos que pueden incidir de forma notable en el resultado final y en la comparabilidad entre estudios102. ¾ Linfadenectomía En la mayoría de los casos, la prostatectomía radical es precedida de una linfadenectomía, cara a evaluar el grado de extensión de la enfermedad. Este hecho es de extraordinaria importancia, ya que cuando existe afectación linfática, la probabilidad de curación total del cáncer es muy baja. El abordaje perineal tiene el inconveniente de que para realizar una linfadenectomía pélvica es preciso realizar una segunda incisión103,104. Sin embargo, actualmente, lo más frecuente es asociar a la prostatectomía perineal, la linfadenectomía pélvica por vía laparoscópica. Este procedimiento ha sido analizado en dos estudios retrospectivos, aunque en ambos casos con un número pequeño de pacientes103,105. Por su parte, Parra et al.104 realizaron un estudio en el que evaluaron la cirugía retropúbica o perineal asociada a linfadenectomía laparoscópica o de tipo convencional en 76 pacientes con cáncer de próstata localizado. Sus resultados mostraron que la prostatectomía perineal asociada a linfadenectomía laparoscópica provoca menos 23 sangrado, menos necesidad de transfusiones sanguíneas y una menor estancia hospitalaria que las otras opciones terapéuticas, no encontrando diferencias significativas entre los tres grupos de pacientes, en lo que respecta a continencia urinaria o en la potencia sexual. ¾ “Nerve-sparing” o técnica de conservación de la inervación de los cuerpos cavernosos Esta técnica quirúrgica fue introducida por Walsh106 en 1983 y consiste en una modificación del procedimiento retropúbico por el cual se preserva la integridad de los haces o bandeletas nerviosas de los cuerpos cavernosos del pene. Esto permite conservar una adecuada irrigación e inervación, manteniéndose la potencia sexual en la mayoría de los pacientes mayores de 60 años y sin compromiso del objetivo básico de la intervención107. Esta técnica ha demostrado también una menor hemorragia intraoperatoria y mejores tasas de continencia urinaria en comparación con el abordaje retropúbico estándar108. Sin embargo, sus críticos sugieren que la conservación de la potencia sexual podría comprometer el control del tumor109, particularmente en el estadio T2 de la enfermedad109,110. 7.2.1.- Resultados en relación a supervivencia y progresión de la enfermedad Al igual que comentamos en el apartado de la radioterapia externa, los diferentes estudios realizados hasta la fecha para evaluar la efectividad y seguridad de la prostatectomía, varían considerablemente en lo que respecta a la presentación de los datos. Así, nos encontramos con diferentes conceptos y definiciones de supervivencia y progresión del cáncer del próstata que hace difícil una correcta comparación de resultados. En el apéndice 4 se muestran los principales ensayos clínicos realizados hasta la fecha en relación a la cirugía radical de próstata. Dejando aparte el ensayo clínico publicado por Paulson y al que nos hemos referido anteriormente59, el resto de estudios publicados son, mayoritariamente, series de casos de pacientes sometidos a prostatectomía radical97,101,109,111-131. Sus resultados se muestran en los apartados siguientes, si bien es preciso reseñar que entre los diversos estudios existen importantes diferencias metodológicas que atañen a los criterios de selección de pacientes, a las técnicas quirúrgicas, a las evaluaciones post-tratamiento, a la duración del seguimiento y al método de análisis de datos. A este respecto, Wasson et al.132 realizaron una revisión de 1.600 artículos en lengua inglesa publicados en diferentes revistas científicas entre 1966 y 1991 sobre el tratamiento del cáncer de próstata, concluyendo que los defectos metodológicos encontrados, particularmente en la precisión del seguimiento y en la ausencia de estratificación de pacientes por edad y grado de malignidad, hacían imposible una comparación válida de la efectividad de las diferentes estrategias de tratamiento. En las tablas 5 y 6 se resumen diversos trabajos en los que se estudia la supervivencia y los porcentajes de progresión de la enfermedad tras prostatectomía. En ellas se puede ver que, a los diez años, la supervivencia causa-específica varía entre el 86-91 % y que la ausencia de evidencia clínica de enfermedad oscila entre el 57-90 %. La variaciones 24 encontradas en los resultados podrían deberse a diferencias en los estadios clínicos de los pacientes y más concretamente en los diferentes grados de penetración capsular de los tumores incluidos en los estudios. Estudio Fowler133 Nº de pacientes Estadio clínico/grado/ Tamaño del tumor Supervivencia a los 10 años (%) Causa-específica Libre de metástasis Libre de enfermedad 138 A2-B 86 85 57 Norberg 19 19 12 24 12 15 Gleason= 2-5 Gleason= 6 Gleason < 7 < 2 cm 2-4 cm >4 cm 90 84 44 92 47 73 - - Petrovich135 40 T3 82 - 71 Ohori121 500 - 73 - - SBU136 - - - - > 90 Stein119 230 - 91 - 72 Walsh109 955 - 83 - 70 3170 - 90 82 83 134 97 Zincke Tabla 5: Análisis de supervivencia a los 10 años post-prostatectomía. Estudio Nº pacientes Seguimiento (, , en años) Progresión de la enfermedad (%) Muerte por cáncer de próstata (%) Muerte por otras causas (%) Epstein139 507 4 24 - - Fowler133 138 5 29 6 14 Frohmuller130 100 15 32 - - Mor114 100 1.5 6 0 0 Smith112 186 10 13 22 18 230 3 13 2 5 Trapasso122 601 3 12 2 3 Zincke97 3170 5 - 2 5 Stein 119 Tabla 6: Progresión de la enfermedad después de cirugía radical de cáncer de próstata. ¾ Resultados de la prostatectomía en relación al estadio, tamaño y extensión del tumor Cuando se evalúan los resultados de la prostatectomía de acuerdo al estadio del cáncer nos encontramos que la supervivencia varía significativamente entre los diferentes grupos, siendo menor para los tumores más avanzados119. Con respecto al riesgo de progresión de la enfermedad tras la cirugía, también se ha demostrado una relación con el estadio de la enfermedad, siendo más elevado en los tumores avanzados111,112,134,137,138. 25 El tamaño del tumor también es un factor a tener en cuenta en los resultados de la prostatectomía y así, la probabilidad de progresión permanece constante para pacientes con tumores no palpables, mientras que aumenta de manera importante para los tumores palpables108,140. Con respecto a las tasas de supervivencia, son mayores para aquellos pacientes con cánceres más pequeños134. Sin embargo, el grado de diferenciación tumoral se ha demostrado más seguro como predictor de la progresión que el simple estadio del tumor. Así, en varios estudios se ha observado como un grado superior a 7 en la escala de Gleason supone un alto riesgo de progresión de la enfermedad112,119,126,134,138. A la misma conclusión llegaron Gerber et al.141 tras analizar los resultados de 2.758 pacientes sometidos a prostatectomía radical debido a cánceres con estadios T1-T2, ya que encontraron que la supervivencia causaespecífica a los diez años fue del 94 % para los tumores bien diferenciados, del 80 % para los moderadamente diferenciados y del 77 % para los pobremente diferenciados. La explicación a este hecho podría estar en que los tumores pobremente diferenciados generalmente se extienden por fuera de la próstata ya en el momento de ser detectados121. Por último, un factor determinante en la aparición de recurrencia local va a ser una exéresis incompleta de todas las células neoplásicas142, habiéndose demostrado que la probabilidad de existir bordes quirúrgicos positivos en una muestra de prostatectomía radical se incrementa con el estadio del tumor y es indicativa de penetración capsular143. Debido a esto, la extensión del tumor se considera un factor de gran importancia en relación a las tasas de progresión de la enfermedad119,121,131,144. ¾ El PSA como parámetro de control evolutivo tras la cirugía radical Dentro del manejo del cáncer de próstata ya diagnosticado, la principal aplicación del PSA estriba en el control evolutivo de la enfermedad, siendo sus niveles de gran utilidad en la monitorización de pacientes después de cirugía radical. Con la extracción teórica de todo el tejido prostático, los valores de PSA deben descender hasta valores mínimos, por lo que un nivel elevado después de una prostatectomía radical puede ser premonitorio de recidiva tumoral, incluso meses antes de que los métodos estándar sean diagnósticos31,32,40. Sin embargo, una proporción importante de pacientes con niveles elevados de PSA después de la cirugía pueden permanecer clínicamente libres de síntomas por periodos largos de tiempo. Así, Trapasso et al122 encontraron que después de una prostatectomía radical, sólo un 36 % de los pacientes presentaron una elevación del PSA por encima de 4 ng/ml, y de éstos, sólo el 22 % presentaron progresión clínica de la enfermedad. También Pound et al.145, en un análisis retrospectivo de cerca de 2.000 pacientes sometidos a prostatectomía radical y con un seguimiento promedio de 5 años, encontraron que tan sólo 315 (16 %) presentaban un PSA elevado tras la cirugía, y de éstos, sólo 103 (5 %) desarrollaron evidencia clínica de recurrencia. Por lo tanto, no es posible determinar si los pacientes seguirán sin progresión clínica a pesar de tener el PSA elevado o si el PSA elevado es el determinante de la progresión clínica, por lo que la evidencia de fracaso basada sólo en una elevación de su nivel no debe ser suficiente para alterar las pautas de tratamiento. 26 7.2.2.- Complicaciones del tratamiento Las tasas de complicaciones tras el tratamiento quirúrgico del cáncer de próstata se han reducido de manera importante en los últimos años debido a las mejoras introducidas en las técnicas operatorias, al menor tiempo en la duración de las intervenciones y a la instauración de medidas profilácticas como, por ejemplo, la prevención de fenómenos tromboembólicos146. Se ha demostrado que el riesgo de complicaciones quirúrgicas se incrementa con la edad, particularmente para hombres mayores de 75 años126, existiendo autores que indican que los beneficios esperados para la cirugía descienden rápidamente con el paso de los años, por lo que sólo los hombres comprendidos entre los 60-65 años se beneficiarían de esta modalidad terapéutica126, 147. Con respecto a la mortalidad operatoria, las variaciones según los diferentes estudios oscilan entre un 0.2 y un 1.2 %101,111,113,117,118,125,127,128 siendo la causa más frecuente, de origen cardiopulmonar. Es de destacar un análisis de los archivos de Medicare de EE.UU. realizado por Yao148, de 101.604 prostatectomías radicales realizadas entre 1991 y 1994, en el que se muestra una tasa de mortalidad del 0.54%, una tasa de rehospitalizacion del 4.5%, y una tasa de complicaciones graves del 28.6%. Las tasas de complicaciones se pueden dividir en tempranas (< de 30 días desde la intervención) y de aparición tardía (30 días o más). Con respecto a las primeras, su frecuencia varía entre un 4-16 % e incluyen complicaciones embólicas y cardiovasculares, lesiones traumáticas, afectación rectal y otras diversas101,111,113,114,117119,125,127,128 . Por lo que respecta a las complicaciones tardías, las más importantes son la impotencia sexual y la incontinencia urinaria de las que hablaremos en los siguientes apartados. Otras complicaciones que pueden aparecer son: estenosis de la anastomosis uretrovesical (7-8 %), hernia de pared postquirúrgica (0.3 %), hidrocele (0.5 %), hipertonía del esfínter vesical (0.5 %) y fístula uretrorectal (0.6 %)101,113,114,119,128,149. Una última complicación importante es la incontinencia fecal con una incidencia variable del 17-32 %, dependiendo del método quirúrgico empleado150. ¾ Función sexual La tasa de impotencia sexual después de una prostatectomía radical ha sido estudiada en diversos estudios (ver tabla 7). Sin embargo, es difícil una comparación entre ellos debido a que no siempre se evaluó la potencia sexual previa a la cirugía y a que las definiciones de potencia e impotencia, así como los métodos de evaluación no fueron homogéneos. La incidencia de impotencia sexual post-prostatectomía es variable, con cifras que oscilan entre un 40-60 %. Así, en un estudio realizado por Catalona115 con 295 pacientes sometidos a prostatectomía radical, se encontraron tasas de impotencia sexual del 40 %. Por otra parte, en una encuesta realizada a pacientes del Medicare americano sometidos a prostatectomía radical entre 1988 y 1990, un 60% contestaron no tener erecciones desde la cirugía y cerca del 90% dijeron no tener la suficiente erección para mantener una relación sexual151. En otras series de casos de 93, 459 y 89 pacientes respectivamente94,120,152, se encontraron tasas similares de impotencia a las registradas 27 por la encuesta de Medicare, a pesar de que los pacientes eran por término medio más jóvenes. Existen diversos factores que influyen en la función sexual postquirúrgica, tales como la potencia sexual previa, la edad, el estadio de la enfermedad y la técnica quirúrgica empleada (con o sin excisión del paquete vasculonervioso)115,127,153,154. Con respecto a la edad, Stanford154 la considera un factor determinante en la preservación de la función sexual. Así, en su estudio de 1.291 pacientes sometidos a prostatectomía radical vio que, al cabo de 18 meses, continuaban potentes un 39 % de los menores de 60 años, frente a sólo un 15-22 % de los mayores de esa edad. En ese mismo estudio, Stanford encontró que los porcentajes de impotencia variaban según si se había conservado o no la inervación de los cuerpos cavernosos. De esta manera, referían impotencia un 66 % de los pacientes con prostatectomía retropúbica exclusiva, un 59 % de los que se les había conservado una bandeleta de inervación y un 56 % de los que se les había conservado las dos. Con respecto al estadio de la enfermedad, se ha visto que la potencia sexual postquirúrgica está relacionada inversamente con la extensión del tumor118, y esto podría deberse a que a medida que aumenta el estadio, los porcentajes de aplicación de la técnica de conservación del paquete vasculonervioso son menores. Estudio Nº de pacientes Técnica quirúrgica Impotencia a los 6 meses de la intervención (%) Impotencia a los 18 meses de la intervención (%) 1) 2) 3) 1) 2) 3) Catalona115 295 Retropúbica + conservación inervación - - - 41 - 59 Jonler120 86 Retropúbica - - - 51 38 9 Leandri149 620 Retropúbica 32 38 30 28 16 56 Mor114 100 Retropúbica 80 - 20 - - - Pedersen113 182 Retropúbica + conservación inervación - - - 81 - 19 Rossignol127 85 Retropúbica + conservación inervación 27 - 73 15 - 85 Stanford154 1291 - - - 66 56 - 34 44 Retropúbica Con conservación inervación 1) Impotencia total; 2) Impotencia parcial; 3) Potencia sexual completa. Tabla 7: Porcentajes de impotencia sexual post-prostatectomía. ¾ Incontinencia urinaria La incidencia de incontinencia urinaria postquirúrgica descrita en los diferentes trabajos varía también ampliamente, siendo, tras 18 meses desde la intervención, del 4-20 % para la incontinencia moderada o de estrés y del 0-9 % para la incontinencia total (ver tabla 8). Las causas pueden ser diversas: daños del esfínter urinario, infecciones, alteraciones del cuello vesical, lesiones nerviosas, etc155, siendo importante reseñar que 28 la incontinencia provoca también problemas sociales y psicológicos en el paciente que, en ocasiones, son muy difíciles de tratar110. Existen grandes variaciones en lo que respecta a la definición y evaluación de la incontinencia urinaria. Así, Wei156 realizó un estudio en el que envió un cuestionario a 145 pacientes un año después de realizada la prostatectomía, encontrando tasas de incontinencia urinaria variables entre un 13-65% dependiendo de la definición aplicada. Por otra parte, la denominada incontinencia urinaria de estrés, que hace que la orina se escape con la tos, la risa o al hacer ejercicios, suele ser evaluada siempre en los estudios, mientras que el “goteo de orina”, a pesar de provocar importantes trastornos al paciente, muchas veces no se considera. La tasa de incontinencia urinaria desciende con el paso del tiempo y así lo demuestra Benoit157 en su trabajo realizado sobre más de 25.000 pacientes de Medicare, en los que encontró tasas del 22 % de incontinencia inmediatamente tras la cirugía y de sólo un 8 % al año de la intervención. La edad parece ser también un factor a tener en cuenta en la preservación de la continencia urinaria ya que en el estudio realizado por Stanford154, sólo un 1-4 % de los menores de 75 años presentaban incontinencia, frente al 14 % de los mayores de esa edad. Sin embargo, el estadio de la enfermedad o la técnica quirúrgica empleada no parecen tener relación con la continencia urinaria115. Estudio Benoit157 Nº de pacientes Técnica quirúrgica Grado de continencia urinaria a los 6 meses de la intervención (%) Grado de continencia urinaria a los 18 meses de la intervención (%) 1) 2) 3) 1) 2) 3) 25.651 Retropúbica 22 0 78 8 0 92 435 Retropúbica - - - 6 0 94 418 Retropúbica - - - 1 - 81 Huland129 214 NE 15 0 85 7 0 93 117 Igel 692 Retropúbica - - - 2 21 75 Kao158 1069 NE 3 0 97 - - - Leandri149 620 Retropúbica 22 8 70 - 4 60 114 100 Retropúbica 1 8 87 - - - 172 Retropúbica 13 - - 6 0 94 182 Retropúbica - - - 1 19 79 Petrovich135 40 Retropúbica - - - 4 9 26 Ramon110 484 Retropúbica 0 10 90 0 5 95 118 100 Retropúbica - - - 0 72 27 429 Retropúbica 0 14 86 0 7 93 Stanford 1291 Retropúbica - - - 8 0 92 Stein119 230 Retropúbica - - - 2 10 88 Zincke111 148 Retropúbica - - - 9 0 91 Catalona140 Hautmann 128 Mor Myers116 Pedersen 113 Ritchie Rossignol127 154 1) Incontinencia total; 2) Incontinencia parcial;. 3) No incontinencia urinaria; NE: no especificada. Tabla 8: Tasas de continencia urinaria post-prostatectomía 29 Por último, se ha descrito un método, en un intento de mejorar la incontinencia urinaria de estrés secundaria a prostatectomía, que consiste en la inyección de una pasta de politetrafluoroetileno alrededor de la uretra, si bien los resultados no han sido los esperados159. 7.3.ESTUDIOS COMPARATIVOS PROSTATECTOMIA RADICAL ENTRE RADIOTERAPIA Y Ya nos hemos referido anteriormente al ensayo clínico aleatorizado publicado por Paulson59 en 1.982 y en el que se evaluaba la eficacia de la prostatectomía radical frente a la radioterapia en hombres con cáncer de próstata en estadios T1-T2. Sus resultados mostraron que un 10 % de los pacientes sometidos a cirugía y un 30 % de los sometidos a radioterapia presentaron recurrencia de la enfermedad, por lo que llegó a la conclusión de que la cirugía proporcionaba mejores resultados. Sin embargo, este trabajo ha sido muy cuestionado debido fundamentalmente al pequeño tamaño muestral (97 pacientes), a la aleatorización efectuada y al corto período de evaluación. También hay que tener en cuenta que el ensayo fue realizado antes de la introducción del test de PSA como método de seguimiento y que en éste tampoco fue empleado el tacto rectal, por lo que no fueron detectados los pacientes con recurrencias locales. Además de este ensayo clínico, existen otros que se describen en el apéndice 5 y que se pusieron en marcha con el objetivo de evaluar la eficacia del tratamiento quirúrgico frente al radioterápico en el cáncer de próstata. En la mayoría de los casos, y debido a ser estudios a largo plazo, aún no están disponibles los resultados completos. También existen dos proyectos de revisiones sistemáticas de la literatura concernientes al tratamiento del cáncer de próstata mediante cirugía radical o radioterapia, uno promovido por la Agence d’Evaluation des Technologies et des Modes d’Intervention en Santé (AETMIS) de Canadá y que llevará por título “Prostate cancer treatment: comparative assesment of radical prostatectomy, external-beam radiotherapy and brachytherapy, a systematic review” y el otro es promovido por la Agence Nationale d’Accreditation d’Evaluation en Santé (ANAES) de Francia y que se denominará “Radical prostatectomy and radiotherapy in localized prostate cancer treatment”. Adolfsson et al160 realizaron una revisión de la literatura científica publicada desde 1.980 sobre series de casos de pacientes con cáncer de próstata clínicamente localizado, sometidos bien a prostatectomía radical o bien a radioterapia externa, observando unas tasas de supervivencia específicas para la enfermedad a los 10 años del 93 % para la prostatectomía radical y del 75 % para las series de radioterapia. Sin embargo, los resultados de esta revisión, claramente favorecedores hacia la cirugía, no se ven corroborados por una serie de trabajos publicados en los últimos años, en los que se compara la supervivencia libre de enfermedad (definida como ausencia de recurrencia bioquímica, o dicho de otro modo, como ausencia de aumento del nivel de PSA con posterioridad al tratamiento) en pacientes tratados con radioterapia externa o con prostatectomía radical161-167. En estos estudios se realiza además, una estratificación de los pacientes en diversos grupos de riesgo según una serie de factores predictivos de recurrencia, comparándose aquellos que están dentro del mismo rango. 30 La definición de los grupos de riesgo viene dada por los siguientes parámetros: Riesgo de recidiva tumoral Clasificación TNM Grado de Gleason PSA previo T1a-T2a ≤6 ≤ 10 ng/ml Riesgo intermedio T2b ≤7 10-20 ng/ml Alto riesgo T2c ≥8 > 20 ng/ml Bajo riesgo Tabla 9.- Grupos de riesgo de recidiva tumoral en pacientes con cáncer de próstata localizado Keyser et al.161 estudiaron 1.467 pacientes con cáncer de próstata tratados con radioterapia externa (n=747) o prostatectomía radical (n=720) y analizaron la supervivencia libre de recurrencia bioquímica a los cinco años, no encontrando diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento (76 % en la prostatectomía radical y 75 % en radioterapia). Sin embargo, en este estudio los parámetros clínicos pretratamiento y las edades de los pacientes diferían algo entre los dos grupos, siendo más favorables en el de prostatectomía radical. D’Amico et al.162 compararon la tasa de supervivencia libre de recurrencia bioquímica en pacientes sin factores predictivos de recurrencia antes del tratamiento y tratados con radioterapia (818 pacientes) o con prostatectomía radical (749 pacientes). No se observaron diferencias significativas entre las tasas de supervivencia de ambos tratamientos, siendo a los 3 años del 89% en los dos grupos y a los 5 años del 89% en el grupo de radioterapia y del 84% en el de prostatectomía. En otro estudio de D’Amico et al.163 se compararon los resultados del tratamiento con radioterapia externa (766 pacientes), prostatectomía radical (888 pacientes) o braquiterapia con o sin terapia hormonal adyuvante (218 pacientes), determinándose el riesgo relativo de recurrencia bioquímica en los 3 grupos. En los pacientes con bajo riesgo no hubo diferencias significativas entre los diferentes tratamientos. En los de riesgo intermedio se obtuvieron peores resultados en el grupo de braquiterapia sola que en el de prostatectomía radical, radioterapia o braquiterapia con terapia hormonal. Por último, en pacientes con riesgo elevado de recurrencia se obtuvieron mejores resultados en los tratamientos con radioterapia o prostatectomía radical que con braquiterapia con o sin terapia hormonal. Sin embargo este estudio se realizó con un pequeño número de pacientes y con un seguimiento corto para alcanzar una significación estadística, particularmente en el grupo que reciben terapia hormonal adyuvante. Los propios autores concluyen que se deben considerar estos resultados como preliminares. Stokes164 comparó los resultados del tratamiento con braquiterapia (n=186), radioterapia externa (n=132) o prostatectomía radical (n=222) en pacientes estratificados en grupos de riesgo según los factores predictivos pretratamiento reseñados anteriormente. En los de bajo riesgo no hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamiento (85 % de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años en el grupo radioterapia, 80 % en el de prostatectomía y 80 % en el de braquiterapia). En pacientes de riesgo intermedio, las tasas de supervivencia libre de enfermedad a los 5 años fueron menores, siendo de un 50 % para el grupo radioterapia, del 70 % para el de prostatectomía y del 70 % para el de braquiterapia. Por último, en pacientes de riesgo elevado la supervivencia libre de 31 enfermedad fue mayor en el grupo prostatectomía (60 %) que en los otros dos (radioterapia: 30 % y braquiterapia: 35 %). En otro estudio, Kupelian et al.165 publicaron sus resultados del Cleveland Clinic en los que compararon el tratamiento con radioterapia externa (n=253) y prostatectomía radical (n=298) en pacientes con cáncer de próstata en estadios T1-T2. En aquellos con bajo riesgo no hubo diferencias significativas entre los dos tratamientos (81 % de ausencia de recurrencia bioquímica a los 5 años en el grupo radioterapia y 80 % en el de prostatectomía). Sin embargo, en pacientes con riesgo elevado, las tasas de ausencia de recurrencia bioquímica fueron mucho menores, sin obtenerse diferencias entre los dos grupos (26 % para el grupo de radioterapia y 37% para el grupo prostatectomía). Otro estudio166 analizó 382 pacientes con cáncer de próstata, de los cuales 157 fueron sometidos a prostatectomía radical y 225 a radioterapia externa. Todos los pacientes tenían una PSA pretratamiento ≤ 10 y un grado de Gleason ≤ 6. Se estudiaron las tasas de control bioquímico y de supervivencia causa-específica a los cinco años, no encontrándose diferencias entre los dos grupos (67 % de control bioquímico para el grupo prostatectomía, con un 99 % de supervivencia causa-específica y 69 % y 97 %, respectivamente, para el grupo de radioterapia). Tras la realización de un análisis multivariante se observó que sólo el nivel de PSA pretratamiento y el grado de Gleason estaban relacionados con los resultados. Los autores concluyeron que para pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo, las dos técnicas empleadas consiguen resultados similares en lo que respecta a control bioquímico y supervivencia causa-específica. Por último, Ziade et al.167 estudiaron 105 pacientes con cáncer de próstata en estadio T1-T2N0M0, 60 de los cuales fueron sometidos a prostatectomía radical y 45 a radioterapia externa. Tras cinco años, la tasa de control bioquímico fue del 60 % para el grupo de prostatectomía y del 62 % para el de radioterapia. A los 5 años Estudio Nº de pacientes Control bioquímico Prostatectomía Control bioquímico Radioterapia Supervivencia causa-específica Keyser161 Prostatectomía: Radioterapia: 720 76 % 747 75 % - D’Amico162 Prostatectomía: Radioterapia: 749 84 % 818 89 % - Stokes164 Prostatectomía: Radioterapia: 222 Bajo riesgo: 80% 132 Riesgo intermedio: 70 % % Alto riesgo: 60%, Bajo riesgo: 85 % Riesgo intermedio: 50 % Alto riesgo: 30% - Kupelian165 Prostatectomía: Radioterapia: 298 Bajo riesgo: 80%, 253 Alto riesgo: 37%, Bajo riesgo: 81 % Alto riesgo: 26% - Martinez166 Prostatectomía: Radioterapia: 157 67 % 225 69 % Prostatectomía: 99 % Radioterapia: 97 % Ziade167 Prostatectomía: Radioterapia: 60 60 % 45 62 % - Tabla 10: Resultados a los 5 años de tratamiento. P= prostatectomía; RT= radioterapia 32 Como puede verse en la tabla 9, no existen diferencias en el control bioquímico de la enfermedad tras 5 años del tratamiento mediante cirugía radical o radioterapia externa, con la única excepción del estudio de Stokes164, en donde, para los pacientes con alto riesgo de aparición de recurrencia, los mejores resultados se encuentran en el grupo de prostatectomía. Al igual que en otras series de casos en las que se evaluaban exclusivamente la prostatectomía o la radioterapia, el estadio de la enfermedad interviene directamente en el resultado final, de manera que los tumores con PSA < 10 y/o Gleason ≤ 6 tienen mayores tasas de supervivencia. Por último, indicar que en estos estudios no se utilizaron diferentes dosis de radiación, a pesar de que, como hemos visto anteriormente, los resultados de la radioterapia están en relación con la dosis de radiación recibida. Por último, y en el aspecto evaluativo de la seguridad, cabe citar dos estudios en los que se compara la cirugía radical de próstata y la radioterapia externa. El primero es el realizado por Potosky et al.168 en el que se compararon dos cohortes, la primera formada por 1.156 pacientes que recibieron prostatectomía radical y la segunda formada por 435 que recibieron radioterapia externa. Después de dos años de tratamiento, el grupo sometido a prostatectomía radical presentó un 9.6 % de incontinencia urinaria y un 79.6 % de impotencia sexual, mientras que el grupo de pacientes que recibieron radioterapia externa presentaron un 3.5 % de incontinencia y un 61.5 % de impotencia. Sin embargo, este último grupo presentó unos mayores porcentajes de afectación de la función intestinal que los pacientes sometidos a cirugía radical. Por su parte, Talcott et al.169 realizaron un estudio prospectivo sobre una cohorte de 279 hombres sometidos a prostatectomía o radioterapia externa, encontrando que los pacientes que recibieron prostatectomía presentaban un 11 % de incontinencia urinaria y un 35 % necesitaban llevar pañales absorbentes, mientras que en los pacientes sometidos a radioterapia, la aparición de incontinencia urinaria fue infrecuente y sólo en pacientes mayores de 65 años. Erecciones inadecuadas, presentes en una tercera parte de los hombres antes del tratamiento, fueron prácticamente universales después de tres meses de la cirugía, mientras que esta función no se vio tan alterada después de la radioterapia externa. 33 8. CONCLUSIONES • La evidencia científica relativa a la efectividad y seguridad de la radioterapia externa frente a la cirugía radical en el tratamiento del cáncer de próstata localizado no es concluyente respecto a cual de las dos opciones terapéuticas ofrece mejores resultados, debido a la ausencia de estudios de calidad metodológica. Por otra parte, es frecuente que, en las series de casos analizadas, la medida de los resultados sea incompleta, imprecisa, no uniforme y con importantes diferencias en las características de los pacientes, lo que hace que la comparación e interpretación de los estudios sea difícil. • En lo que respecta a los estudios comparativos de ambos tratamientos, el único ensayo clínico aleatorizado publicado ha sido muy cuestionado debido a la metodología seguida, no estando disponibles aún, los resultados a largo plazo de los que se están llevando a cabo en la actualidad. El resto de estudios son escasos y de tipo observacional, no existiendo diferencias significativas entre el tratamiento radioterápico y el quirúrgico, con excepción de los pacientes con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad, en los que la prostatectomía parece tener una cierta evidencia de mayor efectividad. • Los estudios de evaluación de la radioterapia nos muestran unos porcentajes de supervivencia global para los tumores T1-T2 del 70-80 % a los 5 años y del 60-70 % a los 10 años. Estos porcentajes están claramente relacionados con el estadio de la enfermedad y con el grado de diferenciación histológica, de manera que la supervivencia es menor cuanto mayor es el estadio o menor la diferenciación histológica del tumor. Los resultados de la radioterapia están también en relación con la dosis de radiación recibida, habiéndose demostrado mejores resultados con dosis de radioterapia más altas que las dosis convencionales. Con respecto a las complicaciones, las cifras de incidencia son extremadamente variables, siendo las más importantes, la proctitis, la impotencia sexual y los trastornos urinarios. • Por último, la prostatectomía radical nos muestra unos porcentajes globales de supervivencia causa-específica cercanos al 90 %, estando también estrechamente relacionados con el estadio, tamaño y grado de diferenciación histológica del tumor, siendo este último parámetro el que se ha mostrado como predictor más seguro del riesgo de progresión del cáncer. En el seguimiento de estos enfermos, la monitorización de los niveles de PSA ha demostrado gran utilidad a pesar de que un PSA elevado no es determinante de progresión de la enfermedad. Con respecto a la incidencia de complicaciones, aumenta con la edad del paciente, sobre todo para los mayores de 75 años, siendo las más importantes, la impotencia sexual y la incontinencia urinaria. Con respecto a la primera, su incidencia oscila entre un 40-60 %, existiendo factores influyentes como la potencia sexual previa a la intervención, la edad del paciente, la técnica utilizada y el estadio de la enfermedad. Con respecto a la incontinencia, su incidencia es menor, con cifras del 4 al 20 %, si bien existen grandes variaciones en lo que respecta a su definición y evaluación. 34 9. RECOMENDACIONES • Debido a la inexistencia de una evidencia científica que nos permita afirmar de forma concluyente cual de las dos opciones de tratamiento, radioterapia externa o cirugía radical, es más efectiva y segura en el tratamiento del cáncer de próstata localizado, la toma de decisión hacia una u otra forma terapéutica debería ser tomada teniendo en cuenta factores como la edad del paciente, la presencia o no de enfermedades concomitantes, el estadio clínico de la enfermedad, las ventajas y desventajas de cada método y las propias preferencias del paciente. • Sería importante una estandarización de los parámetros a evaluar en los diferentes estudios, tanto de las tasas de supervivencia y progresión del cáncer de próstata como de las diferentes complicaciones de los tratamientos, a fin de facilitar la comparación e interpretación de los resultados. • A pesar de que en el momento actual están en marcha varios ensayos encaminados a evaluar las diferentes opciones terapéuticas del cáncer de próstata, sería precisa la realización de estudios a gran escala que nos aportasen información sobre los siguientes aspectos: - sobre la historia natural de la enfermedad y más concretamente, de los factores que condicionan que unos tumores tengan un crecimiento lento a lo largo de los años y otros se conviertan en agresivos. - sobre la efectividad de los diferentes abordajes de la cirugía radical del cáncer de próstata, obteniendo información sobre las tasas de supervivencia y ausencia de progresión de enfermedad de cada uno de ellos, así como de los diferentes porcentajes de complicaciones. - sobre la efectividad de las diferentes técnicas radioterápicas, sobre cuáles son las dosis de radiación más apropiadas, así como la definición de los candidatos idóneos para este tipo de tratamiento. 35 10. 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APÉNDICES Apéndice 1: Definiciones de parámetros utilizados en la evaluación de resultados • Supervivencia cruda o global: tiempo desde que el paciente entra en el estudio hasta que fallece. • Supervivencia libre de enfermedad: tiempo durante el cual el paciente no muestra ninguna enfermedad. • Supervivencia libre de progresión: tiempo que transcurre sin que la enfermedad muestre progresión, según los criterios establecidos para ello (supervivencia global menos pacientes vivos con enfermedad progresiva o recurrente). • Supervivencia libre de metástasis: tiempo durante el cual el paciente no tiene evidencia de enfermedad metastásica (supervivencia global menos pacientes vivos con metástasis de cáncer de próstata). • Supervivencia causa-específica: tiempo que transcurre en los pacientes que no han fallecido debido a su cáncer de próstata (supervivencia global menos los pacientes que han fallecido por causas diferentes que el cáncer de próstata). • Progresión local: recurrencia neoplásica en la próstata o en el lecho prostático. • Progresión a distancia o recurrencia metastásica: evidencia de cáncer en lugares distantes del área prostática, siendo el hueso y los ganglios linfáticos, los más comunes. • Progresión o recurrencia bioquímica: se define por la determinación consecutiva de elevaciones en el PSA durante el seguimiento de la enfermedad. • Progresión o recurrencia global: cualquier evidencia de recurrencia local, a distancia o bioquímica. 48 Apéndice 2.- Calidad de la evidencia científica según Jovell y Navarro-Rubio Calidad Buena Buena – regular Regular Mala Nivel Tipo de diseño Condiciones de rigurosidad I Metaanálisis de ensayos controlados y aleatorizados No heterogeneidad, calidad de los estudios II Ensayo controlado y aleatorizado Evaluación del poder estadístico, de muestra grande multicéntrico, calidad del estudio III Ensayo controlado, aleatorizado de muestra pequeña IV Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado V Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado Controles históricos, calidad del estudio VI Estudios de cohorte Multicéntrico, apareamiento, calidad del estudio VII Estudios de casos y controles Multicéntrico, calidad del estudio VIII Series clínicas no controladas Estudios descriptivos Comités de expertos Multicéntrico IX Anécdotas o casos únicos Magnitud de la recomendación Existe adecuada evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología Evaluación del poder estadístico, calidad Existe cierta evidencia científica del estudio para recomendar o desaconsejar la Controles coincidentes en el tiempo, adopción de la multicéntrico, calidad del estudio tecnología Existe insuficiente evidencia científica para recomendar o desaconsejar la adopción de la tecnología 49 Apéndice 3: Ensayos clínicos concernientes a Radioterapia • RTOG-7706 (Prostatic Irradiation vs Pelvic Irradiation plus Prostate Boost for Stage A2/B Prostatic Adenocarcinoma). Este ensayo clínico fue realizado por el Radiation Therapy Oncology Group con el ánimo de evaluar el valor de la irradiación de la próstata sola frente a la irradiación pélvica, en pacientes con cáncer de próstata en estadios A2 y B y comparar la morbilidad y complicaciones de estas dos técnicas. • JHOC-8723 (Randomized Comparison of Extended Field (Whole Pelvis) vs Local Field (Prostate Only) Irradiation in Patients with Stage C, Gleason Grade Greater than 7 Adenocarcinoma of the Prostate). El objetivo de este ensayo es comparar las tasas de supervivencia libre de enfermedad y de recurrencia en pacientes con estadio C de cáncer de próstata, aleatorizados en grupos de irradiación regional (pelvis completa) o sólo irradiación prostática. El estudio consta de 250 pacientes que serán seguidos durante 3-5 años. • EORTC-22911 (activo) (Randomized Study of Postoperative External Radiotherapy vs No Immediate Further Treatment in Patients with pT3 pN0 Prostatic Adenocarcinoma). Este es un ensayo clínico multicéntrico que se desarrolla en varios países de la Unión Europea, siendo coordinado por el European Organization for Research and Treatment of Cancer. Los objetivos de este ensayo son comparar las tasas de recurrencia local, la morbilidad aguda y tardía, la supervivencia global, la libre de enfermedad y la relacionada con el cáncer, en pacientes con enfermedad en estadio T3N0 aleatorizados en grupos de prostatectomía radical seguida o no de irradiación pélvica. El número total de pacientes será de 1.000, reclutados en aproximadamente 7 años y medio. Sus resultados aún no están disponibles. • FRE-FNCLCC-GETUG-01 (activo) (Randomized Study of Radiotherapy to the Prostate With or Without Radiotherapy to the Pelvis in Patients With Stage I, II, or III Adenocarcinoma of the Prostate). Este estudio se realiza en pacientes con cáncer de próstata en estadios I, II y III y pretende estudiar la eficacia de la radioterapia prostática con o sin radioterapia pélvica adyuvante. El número total de pacientes será de 450, reclutados a lo largo de 4 años. 50 Apéndice 4: Ensayos clínicos concernientes a Prostatectomía • (VACURG)170: Estudio prospectivo y aleatorizado realizado por la American Veterans Administration Co-operative Urological Research Group en el cual compararon la prostatectomía radical + placebo, frente a placebo sólo, en 142 pacientes con cáncer de próstata en estadios T1-T2 sin tratamiento previo. Fueron aleatorizados en los grupos de prostatectomía radical + administración diaria de placebo y en el de placebo diario sin intervención. Después de una media de 7 años desde el comienzo del estudio, un 14 % de pacientes presentaron evidencia de progresión de la enfermedad (definida como aparición de metástasis), siete en el grupo de prostatectomía y nueve en el grupo placebo, con una supervivencia global superior para el grupo prostatectomía. • SWOG-8794 (Randomized Evaluation of Adjuvant Radiotherapy vs No Adjuvant Therapy Following Radical Prostatectomy and Pelvic Lymphadenectomy in Surgical Stage C Adenocarcinoma of the Prostate). Los objetivos de este estudio son comparar las tasas de supervivencia libre de enfermedad de pacientes con estadio C de cáncer de próstata, aleatorizados en grupos de prostatectomía radical seguida o no de radioterapia externa adyuvante. El estudio constará con 408 pacientes que serán seguidos durante 8 años. • VA-CSP-407 (activo) (Randomized Study of Prostatectomy vs Expectant Observation with Palliative Therapy for Stage I/II Prostate Cancer). Es un ensayo clínico aleatorizado dirigido por el Department of Veterans Affairs y el National Cancer Institute. El objetivo es evaluar cual de las dos estrategias, prostatectomía radical o vigilancia expectante, es superior en lo que respecta a la morbilidad y mortalidad específicas del cáncer de próstata. El reclutamiento de pacientes comenzó en 1.994 con el objetivo de llegar a 2.000 participantes, provenientes de los 80 centros médicos de la Veteran Administration y del National Cancer Institute, con edades inferiores a 75 años y cáncer de próstata clínicamente localizado (T1/T2NX-M0). Fueron excluidos todos aquellos con alto riesgo quirúrgico o con esperanza de vida inferior a 10 años. Existen ya algunos resultados parciales publicados171 a pesar de que el reclutamiento de pacientes está experimentando dificultades debido a que la revisión de los pacientes del grupo de vigilancia expectante no está permitida hasta que el PSA llega a 100, lo que es inaceptable para muchos médicos. 51 Apéndice 5: Ensayos clínicos comparativos de Prostatectomía frente a Radioterapia • SWOG-8890 (Comparison of Radical Prostatectomy vs Radiotherapy in Patients with Clinical Stages A2 and B Adenocarcinoma of the Prostate). El objetivo de este ensayo es comparar la supervivencia de pacientes con cáncer de próstata en estadios A2 y B sometidos a cirugía radical o radioterapia externa. También son objetivos de evaluación el tiempo de aparición de recurrencia local, regional o a distancia, tiempo de aparición de la primera evidencia de fallo del tratamiento y morbilidad del mismo. El número de pacientes del ensayo es de 1.128. • NPCTG-2000 (Definitive Surgery vs External Irradiation for Stage A2 Adenocarcinoma of the Prostate). El objetivo es evaluar la eficacia de la prostatectomía radical frente a la irradiación externa en pacientes con cáncer de próstata en estadio A2. La previsión es la de incluir entre 160-20 pacientes con un seguimiento de 10 años. • MRC-PR06 (Randomized Study of Radical Prostatectomy vs Radiotherapy vs No Immediate Treatment for Newly Diagnosed Prostate Cancer). El objetivo de este ensayo es evaluar la prostatectomía radical, la radioterapia y la vigilancia expectante en pacientes con cáncer de próstata localizado (T1b/T1c/T2), para determinar si la prostatectomía o la radioterapia reducen o modifican las tasas de recurrencia, la supervivencia, el tiempo de desarrollo de metástasis y diferentes parámetros de calidad de vida, en comparación con la vigilancia expectante. Después del diagnóstico, los pacientes son incluidos en uno de los tres grupos anteriores, teniendo en cuenta las preferencias del paciente y/o del médico, por lo que la aleatorización se realiza sólo entre dos de las tres ramas del estudio, lo que puede suponer un sesgo de selección. El objetivo es reclutar 1.800 pacientes en tres años y realizar seguimientos hasta la muerte del paciente.
