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© de la presente edición, GENERALITAT VALENCIANA © Los autores Prohibida la reproducción total o parcial de la presente publicación por cualquier procedimiento mecánico o electrónico, incluyendo fotocopia, sin la autorización expresa de la Generalitat Valenciana. Edita: Generalitat Valenciana. Conselleria de Sanitat. EVES. ISBN: 84-482-3936-9 Depósito legal: V-4956-2004 Imprime: Industrias Gráficas ECIR, S. A. - Teléfono 96 132 36 25 Pol. Ind. Fuente del Jarro - 46988 Paterna (Valencia) Estudios para la salud 14 Administración de sangre y hemoderivados. Compendio de medicina transfusional Dirección y coordinación Elias Aguilar Ligorit ESCUELA VALENCIANA DE ESTUDIOS DE LA SALUD 2004 PRESENTACIÓN Es para mi un orgullo y una satisfacción el poder presentar el libro “Administración de sangre y hemoderivados. Compendio de Medicina Transfusional”; y lo es por un doble motivo. El primero de ellos se debe a que todos sus autores desempeñan su actividad profesional en distintos centros asistenciales de la Conselleria de Sanitat, siendo la segunda razón, el que nuestra Comunidad haya sido pionera, en el territorio español, en el desarrollo en los sistemas de Hemovigilancia. Los avances científicos en el campo de la medicina y la creación de nuevos centros hospitalarios, han supuesto un incremento significativo en las necesidades de hemoderivados. Si a ello unimos el carácter altruista y colaborador de los donantes de sangre, que son en definitiva los que permiten disponer de los mismos, podemos deducir, sin duda alguna, que nos encontramos ante una situación de gran sensibilidad e impacto social en donde hay que hacer compatible la solidaridad de las personas con la seguridad. Por ello iniciativas que posibiliten adecuar y mejorar su uso, o la utilización de distintas medidas alternativas, como vienen reflejadas en este libro, deben ejercer su impacto sobre la calidad asistencial. En la Consellería de Sanitat tenemos como uno de los principales objetivos irrenunciables el ofertar servicios sanitarios de calidad, es decir, la mejor asistencia al mejor coste posible. En todo acto médico se unen por un lado los conocimientos científicos y técnicos del profesional acerca del estado de salud del paciente, y por otro las opciones terapéuticas disponibles; es entonces y tras el diálogo entre médico y paciente cuando se acuerda la mejor alternativa posible de intervención. La sangre y los hemoderivados son un recurso terapéutico valioso, ya que su administración depende del altruismo de los donantes de sangre, de su procesamiento en los Centros Regionales de Transfusión y de su adecuada utilización por parte de los facultativos, al tratarse de un recurso escaso y con una caducidad relativamente corta. Toda acción encaminada a gestionar un uso racional y adecuado de la sangre y sus derivados supondrá un impacto en la calidad asistencial y una mejora del escaso recurso sanitario que representa. 7 Quisiera, por último, felicitar a todos los profesionales que han participado en la elaboración de este libro por el magnifico trabajo que han realizado, de la misma manera que nunca nos cansaremos de agradecer la nobleza y generosidad de los que, verdaderamente, son los protagonistas anónimos de esta actividad: los donantes de sangre de la Comunidad Valenciana. A todos ellos quiero hacer llegar el agradecimiento sincero de miles y miles de valencianos. Vicente Rambla Monplet Conseller de Sanitat 8 PRÓLOGO Es difícil una proyección de la imagen de la Conselleria de Sanidad de la Generalitat Valenciana al resto de sistemas sanitarios, sin el compromiso de difundir los trabajos realizados por los profesionales del sistema de salud valenciano; es por ello que a través de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud se está realizando un gran esfuerzo en la publicación y difusión de los mismos. El libro “Administración de sangre y hemoderivados. Compendio de Medicina Transfusional”, lo podemos dividir en cuatro grandes bloques interrelacionados entre sí, pero con connotaciones diferentes. Una primera parte, aborda los pilares de la Medicina Transfusional actual, basados en la Biología, Inmunología y Genética; para después pormenorizar los métodos de obtención, procesamiento y fraccionamiento de la donación de una unidad de sangre, con especial mención a los requisitos para ser candidato a donar sangre, así como todas las pruebas a las que es sometida antes de poder ser utilizada y administrada a los pacientes subsidiarios de la misma; mención especial merecen los capítulos dedicados a la descripción de los distintos tipos de hemoderivados, los estudios que se realizan para su completa compatibilidad con los receptores, y las normas de su correcta administración, sin olvidar el apartado dedicado al consentimiento informado y las distintas consideraciones éticas sobre su utilización. La segunda parte del libro trata de las indicaciones de los distintos tipos de hemoderivados así como de sus diferentes normas de administración, y sus efectos tanto beneficiosos como adversos; con especial mención a la etapa neonatal y pediátrica con sus peculiaridades propias que la hacen una subespecialidad dentro de la Hemoterapia. Un tercer bloque lo representa el estudio sistemático de los distintos efectos adversos y no deseables provocados por la administración de sangre y/o hemoderivados, tanto desde el punto de vista inmunológico, infeccioso, como por otros mecanismos más complejos, incluyendo los provocados por la administración masiva de hemoderivados ante situaciones vitales provocadas por hemorragias masivas. 9 Finalmente una cuarta parte del libro aborda temas de especial interés en la actualidad; desde la utilidad e indicaciones de la transfusión autóloga en sus distintas vertientes y modalidades, las distintas alternativas farmacológicas a la utilización de hemoderivados, los mecanismos de Hemovigilancia para poder detectar los posibles efectos adversos debido a su utilización, hasta las nuevas tecnologías que tienen como fin disminuir al máximo el potencial riesgo infeccioso, sin olvidar las indicaciones para poder gestionar adecuadamente los productos sanguíneos almacenados. Los apéndices tienen el mérito de aportar en escasas páginas un resumen muy conciso de las indicaciones de los hemoderivados, así como recopilar toda la legislación vigente relativa a la Medicina transfusional tanto a nivel nacional, como autonómico y Europeo. En definitiva la obra que tienen en sus manos, es un enorme trabajo promovido desde las instituciones sanitarias de la red pública de la Comunidad Valenciana, cuyo objetivo se ha guiado únicamente por la vocación de servicio a los profesionales de la salud y consecuentemente a todos los ciudadanos que utilizan los servicios sanitarios. Finalmente deseo expresar mi reconocimiento a todos y cada uno de los autores de este libro conocedor de su dedicación, profesionalidad, y de las muchas horas de trabajo que han robado a su vida familiar para que los lectores tengan en su mano una valiosísima arma de trabajo en su quehacer cotidiano. Rafael Peset Pérez Director General de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud 10 DIRECCIÓN Y COORDINACIÓN: Elías Aguilar Ligorit Servicio de Hematología. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. AUTORES: Elías Aguilar Ligorit Servicio de Hematología. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Iluminada Ample Guillén Centro de Transfusiones de la Comunidad Valenciana. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Juan Aragó Domingo Servicio de Pediatría. Hospital La Fe. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Cristina Arbona Castaño Servicio de Hematología y Oncología Médica. Hospital Clínico Universitario. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Alfonso Aranda Arrufat Servicio de Hematología. Hospital Marina Alta. Denia. Alicante. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Guillermo Cañigral Ferrando Servicio de Hematología. Hospital General de Castellón. Castellón. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Josefina Chirivella López ATS-DUE. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Inmaculada García Navarro Servicio de Hematología. Hospital de la Plana. Villarreal, Castellón. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Cecilia García-Peñuela Pons ATS-DUE. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana 11 Fernando Gómez Pajares Unidad de Medicina Preventiva. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. María Guinot Martínez Servicio de Hematología. Hospital General de Castellón. Castellón. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. José Guix García Unidad de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clínico Universitario. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Cristina Hernández Solanot ATS-DUE. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Miguel Juantegui Azpilizcueta Servicio de Otorrinolaringología. Hospital General de Requena. Requena. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Begoña Laiz Marro Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Antonia Llorens Ortells ATS-DUE. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. María Antonia Marco Artal Unidad de Inspección. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. José Luis Marco Garbayo Servicio de Farmacia. Hospital General de Requena. Requena. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Dolores Mirabet García Servicio de Hematología. Hospital de Vinaroz. Vinaroz. Castellón. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Mario Montagud Porta Servicio de Hematología. Hospital de Vinaroz. Vinaroz. Castellón. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. 12 José A. Montoro Alberola Centro de Transfusiones de la Comunidad Valenciana. Valencia Desamparados Moral Baltuille FEA de Análisis Clínicos. Hospital de Sagunto. Sagunto. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Rafael Peset Pérez Director General de la Escuela Valenciana de Estudios de la Salud. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Guillermo Pou Santonja Servicio de Cirugía. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Roberto Roig Oltra Director del Centro de Transfusiones de la Comunidad Valenciana. Valencia Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Eva Romero García Servicio de Anestesia. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. José Sanchis Cervera Servicio de Hematología. Hospital de la Plana. Villarreal, Castellón. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. Juan Silla Criado Servicio de Anestesia. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Carlos Tejerina Botella Servicio de Cirugía Plástica y Reoaradora. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Eugenio Tejerina Botella Servicio de Cirugía. Hospital Malva-rosa. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Raúl Varas Lerma Servicio de Pediatría. Hospital La Fe. Valencia. Conselleria de Sanitat. Generalitat Valenciana. Rafael Villamón Fort Servicio de Urología. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana. 13 ÍNDICE INTRODUCCIÓN ...................................................................................... 17 CAPITULO 1. FUNDAMENTOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUÍNEA ............................................................................................... 19 CAPITULO 2. LA DONACIÓN DE SANGRE ....................................... 97 CAPITULO 3. HEMODERIVADOS. TIPOS. DESCRIPCIÓN. INDICACIONES. CONTRAINDICACIONES. EFECTOS SECUNDARIOS. ADMINISTRACIÓN. EFECTOS TERAPÉUTICOS ....................................................................................... 147 CAPITULO 4. CONSENTIMIENTO INFORMADO. ETICA Y TRANSFUSIÓN .......................................................................................... 213 CAPITULO 5. ESTUDIOS PRE-TRANSFUSIONALES ....................... 225 CAPITULO 6. ADMINISTRACIÓN DE HEMODERIVADOS ............ 267 CAPITULO 7. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LOS CONCENTRADOS DE HEMATÍES ........................................................ 309 CAPITULO 8. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LOS CONCENTRADOS DE PLAQUETAS ..................................................... 355 CAPITULO 9. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LOS CONCENTRADOS DE GRANULOCITOS ............................................ 377 CAPITULO 10. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DEL PLASMA FRESCO CONGELADO ........................................................................... 385 CAPITULO 11. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LOS CRIOPRECIPITADOS .............................................................................. 399 CAPITULO 12. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LA ALBÚMINA HUMANA ............................................................................. 413 CAPITULO 13. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LAS INMUNOGLOBULINAS INTRAVENOSAS Y ANTI-Rh ..................... 423 CAPITULO 14. CRITERIOS TRANSFUSIONALES DE LOS CONCENTRADOS FARMACÉUTICOS DE FACTORES DE LA COAGULACION ................................................................................. 465 15 CAPITULO 15. MEDICINA TRANSFUSIONAL NEONATAL Y PEDIATRICA .............................................................................................. 489 CAPITULO 16. REACCIONES TRANSFUSIONALES. CONCEPTO. CLASIFICACION. SINTOMATOLOGÍA. NORMAS DE ACTUACIÓN .............................................................................................. 575 CAPITULO 17. REACCIONES TRANSFUSIONALES INMUNOLÓGICAS ................................................................................... 591 CAPITULO 18. REACCIONES TRANSFUSIONALES NO INMUNOLÓGICAS ................................................................................... 639 CAPITULO 19. ENFERMEDADES TRANSMITIDAS POR LA TRANSFUSIÓN DE SANGRE Y HEMODERIVADOS ......................... 667 CAPITULO 20. TRANSFUSIÓN MASIVA ............................................. 737 CAPITULO 21. TRANSFUSIÓN AUTOLOGA PROGRAMADA ....... 753 CAPITULO 22. ALTERNATIVAS FARMACOLÓGICAS A LA TRANSFUSIÓN DE SANGRE Y HEMODERIVADOS ......................... 801 CAPITULO 23. SUPLENTES Y SUSTITUTOS DE LA SANGRE ...... 845 CAPITULO 24. REDUCCIÓN DEL RIESGO RESIDUAL INFECCIOSO EN MEDICINA TRANSFUSIONAL .............................. 867 CAPITULO 25. HEMOVIGILANCIA ..................................................... 907 CAPTIULO 26. RESERVAS DE UNIDADES DE CONCENTRADO DE HEMATÍES EN CIRUGÍA PROGRAMADA ................................... 927 APÉNDICE I. REVISIÓN RAPIDA DE LOS HEMODERIVADOS .... 939 APÉNDICE II. LEGISLACIÓN ACTUAL EN ESPAÑA SOBRE TRANSFUSIÓN Y HEMODERIVADOS ................................................. 959 16 INTRODUCCIÓN “Yo creo que para ser escritor basta con tener algo que decir en frases propias o ajenas”. Pío Baroja. “Los que escriben con claridad tienen lectores, los que escriben oscuramente tienen comentaristas”. Albert Camus Los avances científicos de las últimas décadas, han cambiado de forma radical las actitudes de los profesionales sanitarios en distintas especialidades tanto médicas como quirúrgicas, así como en gran número de enfermedades. La Medicina Transfusional, no ha sido ajena a ellos y se ha beneficiado en distintas parcelas tales como: el fraccionamiento de la donación de sangre, la obtención de los distintos productos sanguíneos lábiles y su mejor disponibilidad, la detección precoz de enfermedades infecciosas potencialmente transmisibles en los donantes de sangre, y la aplicación de técnicas de inactivación de patógenos en los distintos productos sanguíneos. No obstante, la obtención de sangre humana para su administración sigue dependiendo de la generosidad y altruismo de los donantes de sangre, por lo que se tiene que ser muy estricto en su adecuada utilización ya que no disponemos de “una fuente inagotable”. De ahí que todos los profesionales que cuidamos la salud y bienestar de nuestros enfermos, tengamos que realizar un esfuerzo en no sólo transfundir cuando es necesario, sino en transfundir mejor y sólo aquel producto que se necesita. Existen en la literatura médica excelentes y extensos tratados sobre la Hemoterapia o Medicina Transfusional, que son “gigantes” ante este pequeño manual; si bien más enfocados al médico especialista en Hematología y Hemoterapia que al resto de facultativos; de ahí que el principal objetivo de este libro haya sido acercar la Medicina Transfusional a las distintas especialidades médicas y quirúrgicas. Hemos tratado de poner al alcance de los profesionales sanitarios un manual que sea sobre todo práctico, esquemático, didáctico, de fácil lectura y herramienta útil a la hora de tomar decisiones sobre la administración de productos sanguíneos; y son ellos los que tienen que valorar si los objetivos que nos marcamos han sido alcanzados. Finalmente agradecer a todos los autores, compañeros y amigos, el esfuerzo realizado no sólo en aunar criterios, sino en las muchas horas dedicadas a este ilusionante proyecto. Elías Aguilar Ligorit Valencia, Junio 2004 17 1. FUNDAMENTOS DE LA TRANSFUSIÓN SANGUINEA Elías Aguilar Ligorit*, Begoña Laiz Marro#. *Servicio de Hematología. #Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Malva-rosa. Valencia. Consellería de Sanitat. Generalitat Valenciana La Inmunohematología es la parte de la hematología que estudia los sistemas de los grupos sanguíneos, así como las complicaciones inmunológicas en las que se ven implicados. Uno de los aspectos más relevantes de la inmunohematología, es el estudio y cuantificación de los llamados grupos sanguíneos eritrocitarios que poseen componentes antigénicos presentes en la superficie de los hematíes, y que están relacionados directamente con la terapia transfusional y la prevención de accidentes hemolíticos graves secundarios a la misma. El conocimiento de los grupos sanguíneos ha sido de gran importancia no sólo en el campo de la medicina transfusional, sino también en el conocimiento de la genética humana y de la fisiopatología de determinadas anemias hemolíticas producidas por anticuerpos dirigidos contra ciertos antígenos eritrocitarios. De enorme importancia ha sido el conocimiento de la sensibilización feto-materna para la profilaxis de la anemia hemolítica del recién nacido o eritroblastosis fetal. Las bases de la medicina transfusional actual radican en el conocimiento y desarrollo de la inmunología, la genética y los grupos sanguíneos, que de forma muy esquemática describimos a continuación. 19 A. Conceptos básicos en Inmunología La Inmunología es la ciencia biológica que estudia todos los mecanismos fisiológicos de defensa de la integridad biológica del organismo. Dichos mecanismos consisten esencialmente en la identificación de lo extraño y su destrucción. La inmunología también estudia los factores inespecíficos que coadyuvan a los anteriores en sus efectos finales. Existen una serie de conceptos básicos, que nos van a permitir conocer las bases de la transfusión de sangre: Afinidad: medida de la fuerza de intensidad de unión entre un determinante antigénico y su sitio de unión con el anticuerpo. Aglutinación: forma de reacción antígeno-anticuerpo en la cual son necesarios anticuerpos solubles divalentes o polivalentes y antígenos celulares o particulados. Alérgeno: cualquier agente que provoca una reacción de hipersensibilidad mediada por la IgE. Alergia: estado de reactividad inmune alterado, en un segundo contacto con un antígeno. Usualmente se refiere a la hipersensibilidad tipo I. Alogénico: relación genética de desigualdad entre dos individuos de la misma especie. Usado para describir fenotipos genéticamente diferentes presentes en individuos de la misma especie, como los antígenos de los grupos sanguíneos o los alotipos de las inmunoglobulinas. Anafilaxia: reacción de hipersensibilidad inmediata debida a la liberación de mediadores desde mastocitos sensibilizados por la IgE. Anergia: fracaso de la respuesta inmune tras la estimulación por parte de un antígeno que posee la capacidad de provocar dicha respuesta. Anticuerpo: son glucoproteínas que forma el organismo como respuesta al contacto con un antígeno, y que reaccionan específicamente con él. Antígeno: sustancia capaz de provocar una reacción o respuesta inmunitaria, tras su unión específica provoca una respuesta inmune. Apoptosis: mecanismo de autodestrucción celular por fragmentación del ADN en segmentos, debido a endonucleasas dependientes de calcio activadas por estímulos exógenos. Atopia: manifestación clínica de una reacción de hipersensibilidad de tipo I caracterizada por eczema, asma, rinitis y alergia. 20 Avidez: intensidad de la unión entre los componentes de una reacción antígeno-anticuerpo. Basófilo: pertenece a los leucocitos polimorfonucleares tiñéndose por los llamados colorantes básicos, cuya función primordial radica en la respuesta inflamatoria. β2-microglobulina: polipéptido que forma parte de diversas proteínas de membrana y que se incluye en las moléculas CMH de clase II. Célula de Langerhans: célula presentadora de antígenos situada en la piel que cuando emigra a los ganglios linfáticos se denomina célula dendrítica; son muy activas en la presentación de antígenos a los linfocitos T. Célula dendrítica: células presentes en tejidos que capturan antígenos y migran a ganglios linfáticos y bazo donde son particularmente activas en procesar y presentar antígenos a células T. Célula inmunocompetente: poblaciones celulares que hacen posible la acción del sistema inmune: son los linfocitos T, B, células K, NK, macrófagos y polimorfonucleares. Célula K: célula responsable de la citotoxicidad mediada por células, dependiente de anticuerpo, poseyendo receptores Fc. Célula NK: es la célula de la contestación innata que reconoce y provoca la muerte de las células anormales (células infectadas o células tumorales, que carecen de moléculas clase I del CMH); constituyen las células responsables de la citotoxicidad no HLA restringida. Célula presentadora de antígenos: generalmente se refiere a células que expresan moléculas HLA clase II en su superficie, que pueden procesar y presentar antígenos a los linfocitos T colaboradores. Este término es poco usado para describir células que presentan antígenos a células T citotóxicas. Citocinas: proteínas producidas por las células en respuesta a una gran variedad de estímulos y que son capaces de alterar de alguna manera el comportamiento de otras células. La naturaleza de las células sobre las que ejercen su efecto viene determinada por la presencia de receptores específicos; éstos pueden localizarse en la superficie de las células que las producen, de células vecinas o en otros órganos y tejidos (efecto semejante a las hormonas). 21 CMH: Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Es un locus genético muy polimórfico que determina la expresión de los antígenos de histocompatibilidad que participan en las interacciones celulares durante la respuesta inmune. CMH clase I: molécula constituida por una cadena polipeptídica polimórfica unida no covalentemente a la β2 microglobulina. Codificado por HLA-A, B y C en humanos. Están expresadas en casi todas las células. Estas moléculas presentan antígenos a linfocitos T CD8. CMH clase II: moléculas compuestas por dos cadenas polipeptídicas (a y b). Codificadas por HLA-DR, DQ y DP en humanos. Presente sólo en algunos tipos celulares, relacionados con la presentación antigénica a linfocitos CD4. CMH clase III: moléculas codificadas por genes situados dentro del CMH, que no están involucradas en la presentación antigénica. Incluyen algunos componentes del complemento. Complemento: grupo de proteínas séricas involucradas en el control de la inflamación, activación de fagocitos y ataque lítico a membranas celulares. Determinante antigénico: estructura presente en la superficie molecular de un antígeno, capaz de combinarse con una sola molécula del anticuerpo. Epítopo: porción específica de un antígeno macromolecular al cual se une un anticuerpo. Fagocitosis: proceso mediante el cual una célula atrapa un material y lo incluye en una vacuola dentro del citoplasma. Fragmento Fab: fragmento de una molécula de inmunoglubulina que se obtiene mediante la escisión con papaína. Se obtienen siempre dos fragmentos Fab idénticos, cada uno de los cuales posee un único sitio de unión al antígeno; contienen el idiotipo. Fragmento Fc: fragmento de una molécula de inmunoglubulina que se obtiene mediante la escisión con papaína. En este fragmento residen las propiedades biológicas de la inmunoglobulina; contiene el alotipo y determina la clase de cadena pesada. Hapteno: sustancia química de pequeño tamaño capaz de unirse a un anticuerpo, pero que debe estar fijada a una macromolécula para estimular una respuesta inmunitaria adaptativa a dicha sustancia química. 22 Hemaglutinación: aglutinicación eritrocitaria causada por anticuerpos. HLA: complejo mayor de histocompatibilidad humano. Inmunidad: conjunto de mecanismos de defensa de los seres vivos frente a agentes externos extraños. Se adquiere al nacer, y va madurando y consolidándose durante los primeros años de vida. Inmunidad celular: inmunidad en la cual es predominante la participación de linfocitos y macrófagos. Inmunidad humoral: respuesta inmune mediada por anticuerpos y complemento. Inmunocomplejos: productos de la reacción antígeno-anticuerpo que además pueden contener componentes del sistema del complemento. Inmunogenicidad: capacidad de una sustancia de suscitar una respuesta inmunitaria. Inmunoglobulinas: grupo de glicoproteínas estructuralmente relacionadas que son producidas por linfocitos B y células plasmáticas y que son responsables de la inmunidad humoral. Integrinas: diversas moléculas de adhesión a las superficies celulares. Linfocito B1: son una población menor de linfocitos de B, que secretan anticuerpos poliespecíficos de baja-afinidad de tipo IgM. La mayoría expresa CD5 en su superficie celular y se encuentran en renovación constante. Linfocito B2: constituyen la población principal de linfocitos de B, derivan de las células madre de la médula ósea, no expresan CD5, y secretan anticuerpos muy específicos en los tejidos linfoides secundarios. Linfocito T helper (colaborador): linfocito T (que normalmente expresa CD4) que secreta varias citocinas necesarias para la actividad funcional de otras células del sistema inmune. Linfocito T citotóxico: linfocito T (que normalmente expresa CD8) que es la célula designada para reconocer y destruir complejos de péptidos y moléculas del CMH en la membrana celular. Linfocito Th1: es un linfocito T-helper (colaborador) que secreta citocinas: interleukina-2 e interferon-γ (pero no interleukina-4, 5, o 6), inhibe el tipo 2 de las células T-helper, y está principalmente involucrado en la 23 inmunidad mediada por células (activación de macrófagos y de las células T citotóxicas). Linfocito Th2: es un linfocito T-helper (colaborador) que secreta citocinas: interleukina-4, 5, 6, y 10 (pero no interleukina-2 e interferon-γ), inhibe el tipo 1 de las células T-helper, y está principalmente envuelto en la inmunidad humoral (en la producción de anticuerpos por las células B). Linfocito Th3: es un linfocito T-helper (colaborador) recientemente descubierto, que ejerce un mecanismo supresor de la respuesta inmune. Macrófago: leucocito mononuclear que interviene en la captación, transformación y presentación del antígeno a los linfocitos inmunocompetentes y que posee capacidad fagocítica. Mastocito: célula presente sobre todo en el tejido conectivo que posee en su citoplasma histamina, serotonina y heparina. Tras la fijación de anticuerpos tipo IgE a la membrana y subsiguiente reacción con el antígeno específico, liberan estas sustancias. Memoria: capacidad de responder tras un primer contacto con un rápido aumento en el título de anticuerpos o con una acelerada proliferación de linfocitos sensibilizados un posterior contacto con el mismo antígeno. Órganos linfoides primarios: órganos donde los linfocitos se diferencian a partir de células madres linfoides y proliferan y maduran hacia células con capacidad efectora. Son la médula ósea para linfocitos B y el timo para los T. Órganos linfoides secundarios: son aquellos donde se disponen los linfocitos ya maduros e inmunológicamente competentes y donde se producen las respuestas inmunitarias frente a los estímulos antigénicos. Incluyen los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a las mucosas del tracto respiratorio y gastrointestinal (MALT o mucosal associated lymphoid tissue). Reacción inmunitaria: actuación integrada de un gran número de mecanismos heterogéneos de defensa contra sustancias y agentes extraños. En general, a las sustancias extrañas se las denomina como antígenos, y son ellos los que desencadenan en el organismo una serie de eventos celulares que provocan la producción de los mecanismos de defensa. Respuesta primaria: respuesta inmune que se produce durante el primer contacto con un antígeno. 24 Respuesta secundaria: respuesta que se produce durante el segundo contacto con un antígeno. Juega un importante papel la memoria inmunológica. Tolerancia: condición en la cual clones de células responsivas han sido eliminadas o inactivadas por un previo contacto con un antígeno dando por resultado que no se produzca respuesta inmune cuando se administra un antígeno. Vía alternativa: vía de activación del complemento en la que intervienen los factores C3, B, D, P, H, e I, originando una activación de C3. Vía clásica: vía por la que el complejo antígeno-anticuerpo, activa el sistema del complemento de forma secuencial. A.1. Componentes del sistema inmunitario El sistema inmunitario se compone de una serie de órganos y tipos celulares diferentes, que han evolucionado para reconocer a los antígenos no propios o extraños. A.1.1. Células del sistema inmune A.1.1.1. Sistema celular monocito-macrofago Es un sistema celular que tiene su origen en la célula pluripotente de la médula ósea. Los monocitos circulan por el torrente sanguíneo y emigran a los tejidos o a las zonas inflamatorias; pueden emigrar hacia los tejidos y diferenciarse en el sistema macrofágico. Los macrófagos se localizan en todo el organismo, sobre todo en el hígado, bazo, ganglios linfáticos, amígdalas, tejido linfoide gastrointestinal, y en los fluidos sinoviales, peritoneales y pleurales. Los macrófagos poseen varios receptores celulares en su superficie, entre los que se encuentra un receptor para la porción Fc de las inmunoglobulinas, y un receptor para el componente C3b del sistema del complemento. De ahí que participen activamente en la fagocitosis, la inflamación y en la inmunidad natural o inespecífica. Distinguimos los siguientes tipos celulares: • Fagocitos mononucleares: Monocitos sanguíneos y macrófagos tisulares. Los macrófagos pueden adoptar formar diversas, con citoplasma abundante y se encuentran en todos los órganos y tejidos 25 conectivos, llamándose de forma diferente según su localización (células de microglía en el sistema nervioso central, Kupffer en el hígado, macrófagos alveolares en los pulmones, osteoclastos en el hueso, etc.). Son células presentadoras de antígenos, así como buenas células efectoras de la inmunidad innata y adaptativa, fagocitadoras de microorganismos y productoras de citocinas que activan otras células inflamatorias. • Células dendríticas: Desempeñan un importante papel en la inducción de las respuestas de los linfocitos T, y la mayoría pueden derivar de los fagocitos mononucleares, y poseen proyecciones citoplasmáticas. Las células dendríticas inmaduras se localizan en los epitelios de la piel (células de Langerhans) y de los sistemas gastrointestinal y respiratorio; capturan y transportan los antígenos a los ganglios linfáticos, donde se convierten en células presentadoras de antígenos. • Células dendríticas foliculares: No derivan de las anteriores; están presentes en los centros germinales de los folículos linfoides de los ganglios linfáticos, bazo y sistema MALT; atrapan antígenos unidos a anticuerpos, o a proteínas del complemento, y se los presentan a los linfocitos B. A.1.1.2. Linfocitos T Los linfocitos T tienen su origen en la célula pluripotente de la médula ósea, de donde ésta viaja al Timo para su maduración y diferenciación, y posterior salida a la circulación sanguínea. Los linfocitos T representan el 75-80% de todos los linfocitos; se distinguen los siguientes tipos de linfocitos T: • Linfocito T helper (colaborador): linfocito T (qué normalmente expresa CD4) que secreta varias citocinas necesarias para la actividad funcional de otras células del sistema inmune. Existen varias subclases: ✓ Linfocito Th1: es un linfocito T-helper (colaborador) que secreta citocinas: interleukina-2 e interferon-γ (pero no interleukina-4, 5, o 6), inhibe el tipo 2 de las células T-helper, y está principalmente involucrado en la inmunidad mediada por células (activación de macrófagos y de las células T citotóxicas). 26 ✓ Linfocito Th2: es un linfocito T-helper (colaborador) que secreta citocinas: interleukina-4, 5, 6, y 10 (pero no interleukina-2 e interferon-γ), inhibe el tipo 1 de las células T-helper, y está principalmente envuelto en la inmunidad humoral (en la producción de anticuerpos por las células B). ✓ Linfocito Th3: es un linfocito T-helper (colaborador) recientemente descubierto, que ejerce un mecanismo supresor de la respuesta inmune. • Linfocito T citotóxico: linfocito T (que normalmente expresa CD8) que es la célula designada para reconocer y destruir complejos de péptidos y moléculas del CMH en la membrana celular. A.1.1.3. Linfocitos B Producen anticuerpos. Deben el nombre a la “Bursa de Fabricius” de las aves, donde se observó que maduraban. En mamíferos, la primera fase de maduración lo hacen en la médula ósea. Cuando se activan, aumentan mucho de tamaño, producen gran cantidad de anticuerpo y pasan a denominarse células plasmáticas. Se distinguen dos subclases de linfocitos B: • Linfocito B1: son una población menor de linfocitos de B, que secretan anticuerpos poliesfecíficos de baja-afinidad de tipo IgM. La mayoría expresa CD5 en su superficie celular y se encuentran en renovación constante. • Linfocito B2: constituyen la población principal de linfocitos de B, derivan de las células madre de la médula ósea, no expresan CD5, y secretan anticuerpos muy específicos en los tejidos linfoides secundarios. A.1.1.4. Linfocitos NK Los linfocitos NK (natural killer), carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de la inmunidad natural o inespecífica. Representan el 15-20% de los linfocitos sanguíneos, y sus marcadores distintivos son CD16 y CD57, y su maduración es extratímica. La mayoría son linfocitos granulares grandes, con una mayor proporción citoplasmática que los linfocitos T o B. Realizan dos tipos de funciones: acción citotóxica, y acción reguladora del sistema inmune a través de las citocinas que producen. 27 A.1.2. Órganos y tejidos del sistema linfoide A.1.2.1. Órganos linfoides primarios • Médula ósea: Es el lugar donde se generan todas las células sanguíneas circulantes del adulto, incluyendo a los linfocitos inmaduros, y es el lugar de maduración de los linfocitos B; están constituidos por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Las células que maduran salen a través de la densa red de senos vasculares para acceder a la circulación vascular. En caso de lesión, el hígado y el bazo podrían ser reclutados como sitios de hematopoyesis. Todas las células sanguíneas se originan a partir de una célula madre común que se va diferenciando hacia estirpes celulares específicas (eritroide, megacariocítica, granulocítica, monocítica y linfocítica). La proliferación y maduración en la médula ósea de las células precursoras es estimulada por citocinas como las denominadas factor estimulante de colonias. • Timo: Es el sitio de maduración de los linfocitos T; es un órgano bilobulado situado en el mediastino anterior. Cada lóbulo se divide en múltiples lobulillos con septos fibrosos. Cada lobulillo consta de una región cortical, adonde llegan los precursores de los linfocitos T (denominado Timocito), y una región medular con los linfocitos T ya maduros, que posteriormente pasarán a la sangre y a órganos linfoides periféricos. También se encuentran dispersas, células dendríticas y macrófagos procedentes de la médula ósea. En la médula hay unas estructuras denominadas corpúsculos de Hassall, espirales de células epiteliales que pueden ser restos de células degeneradas. A.1.2.2. Órganos linfoides secundarios o periféricos • Bazo: Es el gran ganglio que drena los antígenos de la sangre. En un adulto pesa unos 150 gramos. Está irrigado por la arteria esplénica que acaba formando pequeñas arteriolas a las que se fijan folículos linfoides. Se distinguen dos regiones: pulpa roja que participa en la destrucción de eritrocitos deteriorados así como en su nueva generación y en la fagocitosis de ciertos microorganismos, y la pulpa blanca con el tejido linfoide y macrófagos que participan en la generación de respuestas inmunes. La vena esplénica recoge la sangre y la lleva desde el bazo hasta la circulación portal. 28 • Sistema linfático y Ganglios linfáticos: Son los lugares en los que se inician las respuestas inmunitarias frente a los antígenos transportados por la linfa. Son pequeños agregados nodulares de tejido rico en linfocitos situados a lo largo de los conductos linfáticos distribuidos por todo el cuerpo; está dividido en área cortical, con agregados de células que constituyen los folículos, ricos en linfocitos B, área paracortical con los T, y médula central donde se producen todas las interacciones entre células inmunocompetentes maduras para activar la respuesta inmune. Algunos folículos contienen áreas centrales llamadas centros germinales que se desarrollan en respuesta a antígenos y que poseen alta densidad de células dendríticas. El líquido intersticial absorbido, denominado linfa, fluye a través de los conductos linfáticos pasando por los diferentes ganglios, que actúan como filtros. • Sistema MALT: Se asemejan a los ganglios linfoides, pero no están encapsulados, y suelen desencadenar respuestas inmunes del tipo IgA, que son anticuerpos que atraviesan la membrana mucosa y pueden impedir la entrada de microorganismos infecciosos. Ejemplos de este tipo de tejido son las Placas de Peyer (intestino delgado) o las amígdalas. • Sistema inmunitario cutáneo: La piel es el órgano inmune mayor del organismo. Las células de Langerhans epidérmicas constituyen el entramado del sistema inmunitario cutáneo, constituyendo un entramado casi continuo que le permiten capturar prácticamente cualquier antígeno y llevarlo a los ganglios linfáticos. También existen linfocitos intraepidérmicos que pueden reconocer específicamente al antígeno. A.2. Antígeno Se denomina así toda sustancia que, introducida en el organismo, se reconoce como no propia y es capaz, bajo condiciones apropiadas, de provocar una reacción o respuesta inmune específica. Esta respuesta o contestación inmune que es siempre específica frente al antígeno que la desencadena, puede ser de dos tipos: • Reacción de tipo humoral consistente en la formación de anticuerpos (proteínas del grupo de las globulinas) que se unen específicamente al antígeno correspondiente. Es el tipo de inmunidad más frecuente en los procesos inmunohematológicos. 29 • Reacción de tipo celular, caracterizada por la activación de linfocitos o células inmunocompetentes bajo la influencia de un antígeno. Esta inmunidad, debido a que se acompaña, de liberación de substancias vasoactivas por las células, puede dar lugar a una reacción de tipo inflamatorio. Los antígenos se caracterizan por poseer un poder inmunógeno o capacidad de estimular la producción de anticuerpos y una estructura química diferente según la naturaleza del antígeno que reacciona con el anticuerpo mediante un mecanismo de complementariedad química o estérica que reacciona con el anticuerpo. La parte del antígeno que reacciona con el anticuerpo se denomina determinante antigénico. Los antígenos los podemos clasificar atendiendo a diversos parámetros en los siguientes tipos: • En función de su origen: ✓ Xenoantígeno: un antígeno perteneciente a una especie determinada, e introducido en otra especie distinta. ✓ Aloantígeno: antígeno de la misma especie, pero de individuos de distinto genotipo, por lo que es capaz de suscitar una respuesta inmunitaria. ✓ Autoantígeno: antígeno presente normalmente en algunas células, y que es capaz de originar la formación de autoanticuerpos al no ser reconocido como propio por el sistema inmune. • En función de su estructura: ✓ Antígeno parcial: algunos antígenos están constituidos por un mosaico de estructuras reactivas donde a cada una de ellas le corresponde un anticuerpo específico. Cada una de dichas estructuras, corresponde a un antígeno parcial. ✓ Antígeno compuesto: es el caso de que dos determinantes antigénicos vecinos, pueden asociarse y provocar una nueva estructura antigénica, reconocida por un “tercer” anticuerpo. • En función de su localización: ✓ Antígeno de membrana: se localiza sobre una membrana celular, y es directamente accesible al anticuerpo o a los linfocitos efectores, 30 ✓ Criptoantígeno: se localiza en la parte interna de una membrana celular y no directamente accesible por el anticuerpo. ✓ Antígeno soluble: no se localiza en ninguna parte celular. ✓ Antígeno ubicuo: es aquel que según los casos puede estar presente en numerosas especies diferentes, o presente en diversos tipos celulares dentro de una misma especie. • En función de su frecuencia en una determinada especie: ✓ Antígeno público: es un antígeno presente en la practica totalidad de los sujetos de una misma especie. ✓ Antígeno privado: es un antígeno que rara vez está presente en los sujetos de una misma especie. A.3. Anticuerpos Los anticuerpos son proteínas plasmáticas que se han generado en el organismo como respuesta a la entrada de un antígeno. Pertenecen al grupo de las globulinas, se hallan situadas en la fracción denominada gamma y debido a su relación directa con la inmunidad se conocen con el nombre de Inmunoglobulinas (Igs). Estas Igs pueden diferenciarse en los humanos en base a: su tamaño, función biológica, propiedades bioquímicas, y actividad serológica. De forma estructural, las inmunoglobulinas están constituidas por cuatro cadenas: dos de ellas llamadas ligeras (denominadas kappa y lambda) y otras dos llamadas pesadas debido a su diferente peso molecular (denominadas gamma, alfa, mu, delta y epsilon); las cadenas pesadas y las ligeras están unidas entre sí mediante puentes disulfuro y cada cadena está formada por una región constante (C) y otra variable (V). En la región constante, la composición de aminoácidos es siempre la misma, mientras que, en la región variable, el número o la disposición de los mismos puede variar según la naturaleza del antígeno. La región constante no varía mucho entre anticuerpos de la misma clase y subclase (constituye el isotipo y el alotipo). La región variable es diferente entre los diferentes anticuerpos (constituye el idiotipo). Las 4 cadenas de las Igs se unen en forma de Y con una región central bisagra. Con proteasas vegetales (pepsina, papaína) se liberan dos fragmentos proteicos: 31 El tallo se denomina Fragmento cristalizable (Fc) y es la región constante por donde el anticuerpo puede unirse a la célula con un receptor específico, siendo la región que determina las propiedades biológicas de la Igs. La parte bifurcada de la Y constituye el fragmento denominado Fragmento de unión al antígeno (Fab: fragment antigen-binding). Es la zona más variable y se une a cada determinante antigénico compatible. Las inmunoglobulinas en general, tienen las siguientes propiedades: ✓ Capacidad de unirse con el antígeno. Esta unión se realiza a nivel de las regiones variables de sus cadenas (ligeras y pesadas). ✓ Pueden unirse al complemento (C3) a nivel de una porción de las cadenas pesadas. ✓ Las inmunoglobulinas IgG pueden atravesar la barrera placentaria. Se distinguen los siguientes tipos de Igs: • IgM. Es la Igs más grande y su estructura es pentamérica (5 moléculas unidas por puentes disulfuro y por una cadena J de unión); representa el 5-10% de las mismas y es la primera inmunoglobulina que sintetiza el neonato por sí mismo, y también es la primera en aparecer durante la respuesta primaria. Debido a su gran tamaño está confinada en el torrente circulatorio por lo que no se extravasa a los tejidos y al espacio extravascular. Fija el complemento ya que para activar el componente C1q se requieren dos moléculas de inmunoglobulinas cercanas, cosa que la pentamérica IgM logra "por definición", y es mucho más eficaz que la IgG en la activación del complemento y en la aglutinación. No atraviesa la barrera placentaria. Muchos anticuerpos de grupos sanguíneos son capaces de aglutinar hematíes que poseen los antígenos correspondientes, si se realizan pruebas de compatibilidad en salina a temperatura ambiente, y se trata de anticuerpos IgM. • IgG. Es la Igs más abundante en el plasma, representando el 70-80% del total de las mismas, y debido a su peso molecular muy pequeño 32 puede difundirse por los fluidos intersticiales. Existen cuatro subclases en humanos, que se diferencian estructuralmente entre sí por el tamaño de la región bisagra y el número de puentes disulfuro entre las cadenas pesadas, y funcionalmente por sus diversas actividades biológicas (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4). Las IgG1 e IgG3 funcionan muy bien como opsoninas: se unen a receptores Fc de la superficie de células fagocíticas (sobre todo macrófagos), ayudándolas a fagocitar y destruir el microorganismo. La IgG3 más que la IgG1 y más que la IgG2 activan el complemento por la ruta clásica; cierto dominio de dos moléculas de IgG se une al componente C1q del complemento, para iniciar la activación de éste. La IgG1, IgG3 e IgG4 cruzan fácilmente la placenta, por lo que es la primera línea de defensa en los primeros meses de vida. La IgG es el anticuerpo predominante que se produce en la respuesta inmune secundaria, y por lo tanto es el de mayor importancia