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– Módulohereditarias
9 – Fascículo Nº 2 – 2013
Bases genéticas de las arritmias cardíacas
Bases genéticas de las arritmias cardíacas
hereditarias
Dra. Alejandra Guerchicoff1, Dr. Guido D. Pollevick2 y
Dra. Marianna Guerchicoff Lemcke3
Contenidos
– Canalopatías
– Genética molecular de las arritmias cardíacas
– Síndrome de QT largo
– Genes y mutaciones en el síndrome de QT largo
– Síndrome de Brugada
– Distribución de genes y mutaciones en el síndrome de Brugada
– Síndrome de QT corto
– Fibrilación auricular
– Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
– Gen de ryanodina (RYR2): TVPC tipo 1
– Gen de calsecuestrina (CASQ2): TVPC tipo 2
– Gen de ankirina B
– Gen KCNJ2
– Impacto de la genética en el manejo clínico de las arritmias cardíacas hereditarias
– Implicaciones clínicas del estudio genético
– Síndrome de QT largo
– Síndrome de Brugada
– Síndrome de QT corto
– Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
– Conclusiones
– Referencias
Abreviaturas
BRD Bloqueo de rama derecha
CDAI Cardiodesfibrilador automático implantable
DAVD Displasia arritmogénica del ventrículo
derecho
ECGElectrocardiograma
FA
Fibrilación auricular
FVI Fibrilación ventricular idiopática
MCH
MS
QTc
SB
SQTL
SQTC
TVPC
Miocardiopatía hipertrófica
Muerte súbita
Intervalo QT corregido
Síndrome de Brugada
Síndrome de QT largo
Síndrome de QT corto
Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica
PhD. Adjunct Professor. Mount Sinai School of Medicine
Clinical Laboratory Director, Cardiogenomics Program. New York University
Clinical Laboratory Director, Cardiac Research Institute. Masonic Medical Research Laboratory
Director of Clinical Trial Safety. Cardiovascular Research Foundation. New York
2
Director, Molecular Genetics. GenPath/BioReference Laboratories. New Jersey. USA
3
Médica Cardióloga Pediatra, Servicio de Cardiología Infantil, Hospital Italiano de Buenos Aires Transgenomic Argentina
1
Durante los últimos 15 años los avances en el
campo de la cardiología genética tuvieron como
resultado fundamental la posibilidad de conocer
algunos de los genes involucrados en la génesis de
muchos trastornos cardíacos hereditarios. Desde
entonces se ha podido identificar el origen genético de más del 50% de las afecciones cardíacas
hereditarias capaces de producir muerte súbita
(MS) (Figura 1).
La mayoría de estas afecciones se consideran
monogénicas (producidas por mutaciones en un
único gen) y con patrones de herencia mendelianos, de los cuales el autosómico dominante es el
más común, es decir que el 50% de los descendientes del caso índice tienen riesgo de heredar
la enfermedad, sin importar el sexo.
Sin embargo, las enfermedades cardiovasculares “mendelianas” presentan enormes desafíos
para el cardiólogo clínico porque, casi siempre, tienen manifestaciones clínicas o “manifestaciones
fenotípicas” sumamente variables y casi impredecibles, lo que en términos genéticos se describe
como la gran variabilidad de la penetrancia y la
expresividad de las enfermedades monogénicas.
Esta heterogeneidad clínica se acompaña de
una gran heterogeneidad genética con muchos
– Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013
genes y miles de mutaciones encontradas hasta
el presente en cada uno de los genes estudiados.
Un gran número de dichas mutaciones son reconocidas actualmente como causa de enfermedad,
mientras que otras aún conllevan un significado
clínico incierto.
Un aspecto crítico de estas afecciones es que
varias de ellas pueden ser mortales y debutar con
MS cardíaca. Por ello, la pronta y correcta identificación de los individuos en riesgo es de gran
importancia, no solo para su manejo, sino también
para el de los familiares potencialmente afectados.
Es en este grupo de enfermedades en donde
la genética clásica permite reconocer su patrón
de herencia mendeliano y en el que las nuevas
técnicas de identificación genética a través de los
estudios genéticos suman una nueva herramienta
diagnóstica. Por lo tanto, los cardiólogos deben
afrontar y conocer dichas patologías y las técnicas
diagnósticas disponibles en este nuevo “milenio
orientado cada vez más hacia la medicina genética
y molecular”.
A través de este capítulo y de los siguientes
intentaremos acercar al cardiólogo, que habitualmente no está familiarizado con la terminología
molecular, a los más importantes conceptos de la

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Fig. 1. Variación electrocardiográfica-genética. El 33%
de los individuos portadores
de mutaciones genéticas, presentaron un intervalo QT que
se superpone con el intervalo
QT de individuos sanos y sin
mutaciones genéticas. Adaptado de: Taggart NW, et al.
Diagnostic miscues in congenital long-QT syndrome. Circulation. 2007;115:2613-20. Cell.
2001;104:569-80.
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
cardiología genética y su aplicación concreta a la
clínica desde una perspectiva práctica en términos de cómo todos estos progresos en un campo
tan complejo pueden afectar el manejo diario de
nuestros pacientes.
Las afecciones cardíacas a las que nos referiremos se dividen en dos grandes grupos: las “canalopatías” y las “miocardiopatías” hereditarias.
Para las más representativas de cada uno de
estos grupos describiremos los conceptos generales de las bases genéticas y moleculares. También
comentaremos las pruebas genéticas disponibles
comercialmente, sus principios generales, la importancia de una cuidadosa interpretación de los
resultados, así como del papel fundamental del
asesoramiento genético junto con algunos de los
puntos más sobresalientes de sus implicaciones
éticas, sociales, económicas y legales.
Canalopatías
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Desde hace muchas décadas se conoce que las
arritmias cardíacas hereditarias constituyen la
causa más común de MS en la población joven
(menores de 35 años). Sin embargo, se podría
decir que solo recientemente se ha producido
un avance significativo en el conocimiento de
la fisiopatología de estos trastornos gracias a la
biología celular y la genética molecular. Tanto la
diversidad en la electrofisiología como en muchos
aspectos de la función cardíaca pueden ser atribuidos a expresiones variables de genes específicos
o a variaciones en la función de sus productos
proteicos, todo lo cual ha revolucionado nuestra
manera de pensar la electrofisiología normal y
anormal.
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Las arritmias cardíacas hereditarias constituyen
la causa más común de muerte súbita cardíaca en
pacientes menores de 35 años.
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Genética molecular de las arritmias cardíacas
Las arritmias cardíacas hereditarias como el
síndrome de QT largo (SQTL), el síndrome de
Brugada (SB), el síndrome de QT corto (SQTC),
la taquicardia ventricular polimórfica catecolami-
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nérgica (TVPC), la fibrilación auricular (FA), la
fibrilación ventricular idiopática (FVI), las arritmias vinculadas a la miocardiopatía hipertrófica
(MCH) y a la displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD) representan la mayoría de
los casos de MS cardíaca en los jóvenes.(1-3)
De hecho, los trastornos arritmogénicos
hereditarios pueden dividirse en “defectos eléctricos primarios” (p. ej., el SQTL en donde no se
evidencia enfermedad cardíaca estructural) y en
“enfermedades hereditarias estructurales” (como
la MCH), en las cuales los eventos arrítmicos ocurren combinados con la presencia de alteraciones
cardíacas estructurales. La causa de muerte final
común a todas ellas es la taquicardia o la fibrilación ventricular.
Diversos estudios poblacionales han revelado que la MS en individuos menores de 35 años
ocurre frecuentemente en ausencia de cardiopatía
estructural.(4, 5) A su vez, las autopsias moleculares
han mostrado que las llamadas “canalopatías” son
responsables de casi el 35% de esas muertes.(6-8)
Las canalopatías cardíacas son un grupo de
alteraciones que afectan la función de los canales
iónicos, lo que se traduce en defectos del movimiento de los iones a través de dichos canales
que dan por resultado la alteración del potencial
de acción de las células miocárdicas. (Figura 2).
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Las canalopatías son enfermedades donde hay
alteración de la función de los canales iónicos de
membrana, con alteración del potencial de acción
de las células miocárdicas.
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Los mecanismos fisiopatológicos celulares y
moleculares de las arritmias vinculadas a las canalopatías, en especial las ventriculares, todavía
no se conocen ni se comprenden completamente.
Sin embargo, los avances que se han producido
en estos años han permitido identificar el origen
genético de muchas de estas afecciones.(9)
Más de 30 genes se han asociado con los síndromes arritmogénicos hereditarios. La mayoría
de estos genes codifican la información para formar canales cardíacos del potasio, el sodio y/o el
calcio. Los progresos realizados hasta el presente
para correlacionar los hallazgos “genotipo-fenoti-
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po” (cambio genético relacionado con la expresión
de la patología) son enormes. Para algunas patologías puntuales, estas relaciones genotipo-fenotipo
demuestran que la identificación de un gen particular en una persona clínicamente afectada puede
guiar el diagnóstico y, eventualmente, formar
parte de la guía de decisiones terapéuticas.
Sin embargo, como hemos mencionado, la
mayoría de los síndromes arritmogénicos hereditarios se presentan con una gran variabilidad
y heterogeneidad clínica y genética.(10-13)
A su vez, las mutaciones asociadas con enfermedad identificadas en los genes que codifican
los canales iónicos suelen ser “privadas” o específicas de familia. Es decir que cada mutación es
particular para cada familia afectada y pueden
estar ubicadas a lo largo de todo el gen, lo cual
se denomina heterogeneidad alélica. Más aún, es
posible encontrar más de una mutación en una
persona o en una familia, con el resultado de
múltiples fenotipos.
Debido a esta enorme complejidad y antes de
considerar algún diagnóstico genético, se requiere
el análisis de las mutaciones de todos los genes
conocidos hasta el momento, así como una secuenciación (lectura del código genético) completa de
los propios genes.
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En las canalopatías es muy frecuente la presencia
de mutaciones “específicas de familia” de los genes
que codifican los canales iónicos.
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Fig. 2. Potencial de acción
cardíaco que muestra la dirección de las corrientes iónicas
en cada fase.
Además de esta gran heterogeneidad clínica
y genética descripta, deben considerarse otros
factores que cumplen un papel muy importante y
que pueden modificar tanto la presentación como
la evolución clínica de una entidad determinada,
como, por ejemplo, los factores ambientales, el estilo de vida y los llamados modificadores genéticos
(factores transcripcionales, genes que codifican
subunidades de anclaje, etc.).(14-16)
Elucidar las bases moleculares de los trastornos cardíacos arritmogénicos herediatarios
es un camino fascinante del que solo estamos
recorriendo los primeros pasos.(17, 18) La identificación de las variantes genéticas asociadas con
estos complejos síndromes, así como los estudios
poblacionales de mutaciones específicas junto
con su caracterización electrofisiológica, llevará
a una mayor comprensión de las interacciones
genotipo-fenotipo. Sin dudas, esto redundará en
estrategias de manejo farmacológico y terapéutico
mejores y más específicas, tanto de los pacientes
sintomáticos como de los portadores asintomáticos de mutaciones vinculadas a enfermedad.(19)
Síndrome de QT largo
Mientras que el SQTL fue descripto inicialmente
por Jervell-Lange-Nielsen en 1957,(20) sus bases
genéticas y moleculares fueron descubiertas hace
apenas 15 años por Mark Keating y cols.(21-25)
Desde entonces se han llevado a cabo miles de
estudios relacionados con la genética del SQTL
y se han extendido a campos que van desde la
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
electrofisiología, la biología celular y molecular
hasta la farmacogenética.(26-28)
Se considera que el SQTL es responsable de
casi 4.000 muertes por año en los Estados Unidos
y se ha comunicado su hallazgo en uno de cada
5.000 recién nacidos vivos, lo cual lo convierte
en una patología tres veces más frecuente que la
leucemia infantil.(29, 30)
El SQTL es una enfermedad hereditaria que
afecta la repolarización de las células miocárdicas
y se asocia con arritmias ventriculares potencialmente mortales.(31, 32)
Las manifestaciones clínicas del SQTL incluyen
mareos, síncope y MS. Los primeros síntomas ocurren típicamente en la adolescencia(12) y durante la
actividad física o el estrés emocional, aunque también pueden presentarse eventos mortales durante
el sueño.(33) En los pacientes con SQTL, una gran
variedad de estímulos adrenérgicos, incluidos el ejercicio, la emoción, los sonidos fuertes y la natación,
pueden desencadenar una arritmia. Sin embargo,
debe mencionarse que las arritmias pueden ocurrir
sin que ninguno de estos estímulos esté presente.(34)
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El síndrome de QT largo es una patología hereditaria que afecta la repolarización de las células
miocárdicas y se asocia con arritmias ventriculares potencialmente mortales, como la torsade
de pointes y la fibrilación ventricular, que suelen
presentarse a partir de la adolescencia.
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El SQTL se caracteriza por presentar una taquicardia ventricular polimórfica llamada torsade
de pointes, que puede, en ocasiones, degenerar en
una fibrilación ventricular que clínicamente se
expresa como síncope o MS. (35)
La presentación fenotípica en el electrocardiograma, característica del síndrome, es la prolongación anormal del intervalo QTc. Sin embargo,
cerca del 25% al 30% de los pacientes con SQTL
portadores de mutaciones genéticas particulares
pueden presentar intervalos QTc dentro de límites
normales (véase Figura 1). Esta situación revela
la penetrancia incompleta de ciertas mutaciones
en el SQTL y, como ya se mencionó, la posibilidad
de que otros factores genéticos o ambientales
interactúen influenciando el fenotipo.(36, 37)
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El intervalo QT en el electrocardiograma
(ECG) estándar, medido desde el comienzo del
complejo QRS hasta el final de la onda T, representa la duración de la despolarización y la repolarización del miocardio ventricular. Un valor de
intervalo QT corregido según la frecuencia cardíaca (QTc) mayor de 0,44 segundos en hombres y de
0,46 en mujeres en general se considera anormal.
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En la mayoría de los pacientes con SQTL, de
manera característica, en el electrocardiograma
se identifica una prolongación del intervalo QT
corregido por frecuencia cardíaca. Sin embargo,
hasta un 30% pueden presentar QT conservado.
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La prolongación del intervalo QT puede ser
congénita o adquirida. Las formas adquiridas de
SQTL son secundarias en general a la administración de ciertas drogas. Más de 50 drogas están
claramente asociadas con una posible prolongación del intervalo QT. Las más conocidas incluyen
antibióticos, antidepresivos, antihistamínicos,
diuréticos, hipolipemiantes, hipoglucemiantes,
así como antipsicóticos y antifúngicos.(29, 38-40) La
prolongación del intervalo QT inducida por drogas
puede a su vez desencadenar arritmias ventriculares mortales. Asimismo, otras condiciones como
desequilibrios electrolíticos, hipotermia o alteraciones tiroideas, entre otras, pueden prolongar
el intervalo QT. La prolongación adquirida del
intervalo QT está fuera de los alcances de esta
revisión.
Dentro de las causas congénitas de QT prolongado, la más frecuente es la forma genética de
herencia autosómica dominante, también conocida como síndrome de Romano-Ward.(41, 42).Mucho
más rara(43) es la forma congénita que presenta un
patrón de herencia autosómico recesivo, conocido
como síndrome de Jervell-Lange-Nielsen.(20) Esta
variedad se asocia con sordera congénita y tiene
una evolución clínica muy maligna.(44)
Hasta el presente se han descripto más de 10
formas distintas de SQTL congénito (Cuadro 1),
cada una producida por cientos de mutaciones en
más de 10 genes diferentes. Cada subtipo está caracterizado por el gen que se encuentra afectado.
El SQT1, SQT2 y el SQT3 representan la mayoría
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Tipo de QTL
Localización
cromosómica
Genes
Proteínas
Corriente iónica
involucradosinvolucradas
afectada
Frecuencia (%)
OMIM*
Romano-Ward (autosómica dominante)
LQT111p15.5
KCNQ1 KVLQT1
Potasio (IKs)30-35 192500
LQT27q35-36
KCNH2
HERG
Potasio (IKr)25-30 152427
LQT33p21-24
SCN5ANav1.5
Sodio (INa)5-10 603830
LQT44q25-27
ANK2
Sodio, potasio y calcio menos de 1
600919
LQT521q22.1-22.2
KCNE1
Mink
Potasio (IKs)
menos de 1
176261
LQT621q22.1-22.2
KNCE2
MiRP1
Potasio (IKr)
menos de 1
603796
LQT7 (síndrome de
Anderson)
17q23.1-q24.2
KCNJ2
Potasio (IK1)
menos de 1
170390
LQT8 (síndrome de
Timothy)
12q13.3
CACNA1CCav1.2Calcio(ICa-Lα)
menos de 1
601005
menos de 1
611818
LQT93p25.3
CAV3
ANKB
Kir 2.1
Caveolin-3
Sodio (INa)
LQT1011q23.3
SCN4BNavβ4Sodio(INa)
menos de 1
611819
LQT117q21-q22
AKAP9
menos de 1
611820
A1-syntrophin Sodio (INa)
menos de 1
601017
KVLQT1
Potasio (IKs)
menos de 1
607542
Potasio (IKs)
menos de 1
607542
LQT12
20q11.2
SNTAI
Yotiao
Potasio (IKs)
Jervell-Lange-Nielsen (autosómica recesiva)
JLN111p15.5
KCNQ1 JLN221q22.1-22.2
KCNE1
Mink

* Online Mendelian Inheritance in Man (Herencia mendeliana en el hombre -versión online-)
Cuadro 1. Genes y proteínas en el Lsíndrome de QT largo
de los casos de SQTL. En conjunto, estos tres tipos
contienen cerca del 75% al 80% de todos los subtipos. La prolongación del intervalo QT se debe
a la sobrecarga intracelular de los cardiomiocitos
con iones cargados positivamente durante la fase
de repolarización ventricular. Por ejemplo, en el
SQTL1, SQTL2, SQTL5, SQTL6 y SQTL7 las
mutaciones en los genes que codifican los canales
del potasio hacen que estos sean bloqueados o
abiertos con retraso, o bien que se abran durante
un tiempo menor del que lo hacen los canales del
potasio que funcionan normalmente. Estos cambios producen una disminución en la corriente
de potasio desde el interior al exterior (outward
current) de las células miocárdicas y, por lo tanto,
una prolongación en la repolarización ventricular.
Genes y mutaciones en el síndrome de QT largo
SQTL tipo 1
Es el subtipo más frecuente (casi el 30-35% de
todos los casos). En el SQTL1 se describieron más
de 170 mutaciones en el gen KCNQ1 que codifica
la información para formar el canal de potasio
KVLQT1, cuya función consiste en formar parte
de la generación de la corriente rectificadora lenta
de potasio o IKs. La mayoría de estas mutaciones
son mutaciones con sentido erróneo o missense
mutations. El efecto neto de estas mutaciones es
la disminución de la corriente de potasio hacia
el exterior del cardiomiocito (pérdida de función
del canal); por lo tanto, los canales del potasio
permanecen abiertos más tiempo que lo usual,
produciendo una demora en la repolarización
ventricular cuya expresión electrocardiográfica
es la prolongación del intervalo QT y QTc.
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El SQTL1 es el tipo más frecuente del síndrome
de QT largo, producido por mutaciones en el gen
que codifica el canal del potasio KVLQT1.
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SQTL tipo 2
Es la segunda forma más frecuente del SQTL
congénito (aproximadamente el 25% de todos los
casos). El gen vinculado al SQTL2 es el conocido
como “human ether-a-go-go” HERG o KCNH2,
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
que está ubicado en el cromosoma 7 y codifica la
información para una proteína que es una parte
fundamental del canal del potasio responsable de
la corriente rectificadora tardía de potasio o IKr.
Se han identificado alrededor de 200 mutaciones vinculadas al SQTL2 en este gen. La mayoría
de ellas causan un cierre prematuro de estos canales del potasio y, por lo tanto, una disminución
del flujo neto de la corriente IKr.
Estas alteraciones funcionales de los canales
del potasio codificados por el gen HERG se han
vinculado con la presencia de posdespolarizaciones tempranas.
SQTL tipo 3
Este subtipo de SQTL es causado por mutaciones
en el gen SCN5A que codifica la subunidad alfa del
canal del sodio cardíaco y que se encuentra en el cromosoma 3. Se han comunicado más de 50 mutaciones en este gen, cuyo resultado origina un aumento
o “ganancia de función” del canal, produciendo un
aumento de la corriente de sodio hacia el interior de
la célula durante el plateau de la fase 2 o de meseta
del potencial de acción, lo cual contribuye entonces
a la prolongación de la repolarización.
Cabe mencionar que las mutaciones en este
gen que producen pérdida de función del canal
del sodio en lugar de ganancia también pueden
producir el efecto opuesto en su actividad y están vinculadas, por ejemplo, a la producción del
síndrome de Brugada y de algunas formas de
miocardiopatía dilatada.
SQTL tipo 4
Este subtipo, mucho menos frecuente que los anteriores, se ha asociado con mutaciones en el gen
ANK2 o ANKB que codifica una proteína conocida
como ankirina B. Las ankirinas son un grupo de
proteínas “de anclaje” que se unen o anclan a
ciertas proteínas de los canales iónicos, como la
adenosín-trifosfatasa (ATPasa) de la bomba de
intercambio sodio-potasio, proteínas del canal del
sodio dependiente del voltaje (INa), las proteínas
de intercambio sodio-calcio (NCX o INa-Ca) y de los
canales liberadores de calcio (incluidos los mediados por receptores como el inositol trifosfato [IP3]
o de ryanodina).
7
Se han identificado al menos cinco mutaciones
en este gen. Como consecuencia de ellas se produce
un aumento en la concentración intracelular de calcio con el riesgo de desencadenar arritmias mortales.
SQTL tipo 5
Esta variedad autosómica dominante es un subtipo
muy raro del SQTL congénito. El gen responsable
es el llamado KCNE1 y codifica la subunidad beta
MinK del canal del potasio. De manera similar a
lo que ocurre en el SQTL tipo 1, las mutaciones
vinculadas al tipo 5 producen una disminución
de la corriente rectificadora lenta de potasio o IKs.
El síndrome de Jervell-Lange-Nielsen, ya
mencionado, está causado por mutaciones en los
genes KCNE1 y KCNQ1.
SQTL tipo 6
También muestra un patrón de herencia autosómico dominante y se asocia con mutaciones en el
gen MiRP1 o KCNE2. Este gen también codifica
una proteína que forma parte de la subunidad
beta del canal del potasio conocida como MinKrelated protein 1 (MiRP1).
Esta proteína participa de la corriente rápida
rectificadora tardía (IKr) de potasio del potencial
de acción.
SQTL tipo 7
El SQTL tipo 7 es responsable del síndrome de
Andersen-Tawil. Esta forma autosómica dominante de SQTL se asocia con malformaciones
esqueléticas (clindactilia, micrognatia, implantación baja de los pabellones auriculares), arritmias
ventriculares y parálisis periódica.
Se presume que las manifestaciones clínicas
son secundarias a la expresión alterada del gen y
son altamente variables.
El gen responsable, KCNJ2, codifica una proteína del canal del potasio conocida como Kir2.1, que
tiene un papel preponderante en la corriente repolarizante de entrada de potasio (IKi), especialmente
importante durante la fase 3 del potencial de acción.
SQTL tipo 8
El SQTL tipo 8 se asocia con el síndrome de
Timothy y se debe a mutaciones en el gen
8
CACNA1C. Este gen codifica la subunidad Cav1.2
del canal del calcio cardíaco y las mutaciones observadas se traducen en una ganancia de función
del canal del calcio tipo L. De manera similar a lo
que ocurre en el SQTL tipo 7, el canal del calcio
Cav1.2 se encuentra en muchos otros tejidos y por
lo tanto en estos pacientes también se asocian manifestaciones clínicas diversas, como cardiopatías
congénitas, trastornos de la conducta, autismo,
enfermedades musculoesqueléticas y deficiencias
inmunológicas.
SQTL tipo 9
Esta forma de SQTL recientemente descubierta
se debe a mutaciones en el gen que codifica la
caveolina-3 (CAV3). Las caveolinas son proteínas
que forman dominios específicos en la membrana
celular llamados cavéolas dentro de los cuales se
ubican varios canales específicos, entre ellos el
canal del sodio dependiente del voltaje NaV1.5.
Como en el SQTL tipo 3, estas mutaciones particulares aumentan la llamada corriente “tardía” de
sodio, la cual altera la repolarización ventricular.
Estudios electrofisiológicos funcionales han
demostrado que las mutaciones en CVA3 están
asociadas con el síndrome de muerte súbita del
lactante.
Tanto el SQTL tipo 9 como el tipo 4 sirven
como ejemplos de que el SQTL puede producirse
también por mutaciones en genes que no codifican
canales iónicos.
SQTL tipo 10
En el gen SCN4B se encuentra codificada la
información para formar la proteína Na Vβ4
que funciona como una subunidad auxiliar del
canal del sodio cardíaco dependiente del voltaje
Nav1.5.
Solamente se ha comunicado una mutación en
este gen en un solo paciente; daría por resultado un
incremento en el tiempo de inactivación de la corriente que, por lo tanto, produce un aumento de esta.
SQTL tipo 11
El SQTL tipo 11 es causado por una mutación en
el gen que codifica la proteína de anclaje A-kinasa
(AKAP9).
– Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013
En el corazón humano, la regulación de la duración del potencial de acción mediada por el sistema
nervioso autónomo a través del estímulo simpático
está mediada por los receptores betaadrenérgicos.
La activación de estos receptores requiere la unión
de la AKAP9 con la subunidad alfa del canal del
potasio de la que depende la IKs y que está codificada
por el gen KCNQ1, mutado en este síndrome.
SQTL tipo 12
La mutación más reciente asociada con el SQTL
tipo 12 se describió en el gen alpha-1-syntrophin
y produce una ganancia de función del canal del
sodio cardíaco similar a la que se observa en el
SQTL tipo 3.
Síndrome de Brugada
El síndrome de Brugada (SB) es un trastorno genético hereditario que en la mayoría de los casos se
transmite con un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia incompleta. La incidencia
estimada a nivel mundial es de 5:10.000 individuos.
Ocurre con más frecuencia en personas de origen
asiático o en sus descendientes, particularmente de
poblaciones del sudeste asiático y de Japón.45)
Las manifestaciones clínicas son sumamente
variables y van desde individuos afectados que
permanecen asintomáticos durante toda su vida
hasta la MS, incluso durante el primer año de
vida. Sin embargo, las manifestaciones clínicas
predominantes ocurren típicamente hacia los 40
años.(46, 47) Se considera que el SB es responsable
de más del 4% de todas las MS cardíacas y del 20%
de las MS de origen desconocido en pacientes sin
cardiopatía estructural demostrable.(48, 49)
–––––––––––––––––––––––––––––––
El síndrome de Brugada es un trastorno responsable de más del 4% de todas las muertes súbitas
cardíacas.
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Como en todas las enfermedades autosómicas dominantes, la enfermedad se transmite con
igual probabilidad (50%) a la descendencia, sin
importar el sexo. Sin embargo, las manifestaciones clínicas son 8 a 10 veces más frecuentes en
hombres. Las razones de esta diferencia aún son
motivo de estudio y de debate.
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
Como veremos más adelante, las mutaciones
vinculadas a este síndrome afectan la corriente
transitoria rápida de entrada de iones Na+ (INa)
hacia el interior celular, lo que inicia la fase 0 de
despolarización rápida de la membrana del cardiomiocito. Se ha demostrado que esta corriente es
más prominente en hombres que en mujeres, lo cual
permite explicar en parte por qué, como ya se refirió,
a pesar de su transmisión autosómica dominante,
los fenotipos sintomáticos son casi 10 veces más
comunes en hombres. También hay otra hipótesis
para explicar esta diferencia de género en el SB
basada en un posible papel de la testosterona.(50-53)
El ECG característico del SB presenta una
morfología típica que se asemeja a la imagen del
bloqueo de rama derecha (BRD) con elevación
del segmento ST y del punto J (es por esto que
muchos investigadores lo consideran parte del
llamado grupo de “síndromes del punto J”) en las
derivaciones precordiales derechas.(54-56)
En resumen, se podría decir que el SB es una
entidad clínico-electrocardiográfica en pacientes
con síncope, paro cardíaco recuperado o MS, con
corazones estructuralmente normales.(54, 57)
Se han descripto tres patrones electrocardiográficos del SB basados en la morfología del
segmento ST en las derivaciones precordiales
derechas (V1 a V3) en un ECG de 12 derivaciones
(Figura 3). Para cualquiera de estos patrones la
elevación del punto J y del segmento ST de V1 a
V3 se acompaña frecuentemente de imagen de
Fig. 3. Patrón electrocardiográfico en el síndrome de Brugada

9
BRD con o sin ondas S en la porción terminal del
QRS en las derivaciones laterales. También suele
observarse prolongación del intervalo PR.
Estos diferentes hallazgos pueden verse en un
mismo paciente en momentos distintos, lo cual
le otorga al SB un carácter electrocardiográfico
sumamente dinámico.
El patrón tipo 1 en el ECG estándar se considera diagnóstico, mientras los patrones 2 y 3
no lo son y suelen requerir otras pruebas para
confirmar o descartar el síndrome.
Distribución de genes y mutaciones en el síndrome
de Brugada
Desde la descripción por primera vez de este síndrome en 1992 por Pedro y Josep Brugada(54) se
identificaron 7 genes y cerca de 100 mutaciones.
(58).
Basado en el sustrato genético se reconocen
7 tipos diferentes (Cuadro 2) que no deben confundirse con los tipos descriptos basados en los
patrones electrocardiográficos.
Síndrome de Brugada tipo 1: SB1
Aproximadamente el 25-30% de los casos de SB
presentan un genotipo que se asocia con mutaciones en el gen SCN5A que codifica el canal
del sodio NaV1.5, de la membrana celular de los
cardiomiocitos.(58, 59).Estas mutaciones producen
pérdida de función del canal del sodio y representan el genotipo más comúnmente encontrado en
el síndrome clasificado como SB tipo 1.(60-62)
10
Localización
cromosómica
Gen
involucrado
Corriente
iónica afectada
Proteína
afectada

Tipo de síndrome
de Brugada
– Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013
Cuadro 2. Genes y proteínas en
el síndrome de Brugada
SB13p21-23
SCN5AINaNaV 1.5
SB23p24
GPD1LINaG3PD1L
SB312p13.3
CACNA1CICaCaV 1.2
SB410p12.33
CACNB2ICaCaV β2
SB519q13.1
SCN1BINaNaV β1
SB611q13-q14
KCNE3IKs/ItoMiRP2
SB711q23.3
SCN3BINaNaV β3
Otras mutaciones en el gen SCN5A, como
ya se comentó, producen otras alteraciones en
la función del canal y se asocian con SQTL3,(63)
fibrilación auricular,(64) miocardiopatía dilatada(65)
y muerte súbita del lactante.(66-68)
Síndrome de Brugada tipo 2: SB2
Este tipo, recientemente descripto, es producto de
mutaciones en el gen GPD1L. Este gen codifica
una proteína llamada glicerol 3-fosfato deshidrogenasa 1 (G3PD1L).(69) La función que cumple
esta proteína es motivo de investigación y no se
ha establecido todavía.
Esta mutación en el gen GPD1L se encontró
en muchos miembros afectados de una familia
con la técnica de análisis genético de ligamiento
y secuenciación de ADN. Estudios in vitro demostraron que la mutación produce una reducción en
el flujo de la corriente de sodio INa, lo cual sugiere
que el mecanismo fisiopatológico básico que podría explicar el SB2 se asocia con la pérdida de
función del canal del sodio cardíaco NaV1.5.(69, 70)
Síndrome de Brugada tipo 3: SB3
El SB tipo 3 se asocia con mutaciones en el gen
CACNA1C que codifica las diferentes isoformas de
la subunidad que forma el poro del canal de calcio
tipo L dependiente del voltaje, CaV1.2.(71, 72) Estos
canales tipo L se abren en respuesta a grandes
diferencias de voltaje a través de la membrana del
cardiomiocito. El CaV1.2 es activado mediante la
despolarización y es el responsable de aportar la
mayor fuente de calcio intracelular de las células
miocárdicas.
Se han identificado dos mutaciones con sentido erróneo o “missense mutation” en el gen
CACNA1C relacionadas con el SB3.(73) Ambas mutaciones en estudios electrofisiológicos in vitro no
presentaron evidencias de defectos del tráfico de
calcio por microscopia confocal pero han probado
que reducen la corriente de calcio II,Ca del canal
del calcio tipo L, Cav 1.2.
En base a las investigaciones llevadas a cabo
por Antzelevitch y cols., mutaciones en el gen
CACNA1C también se asocian con un subtipo del
síndrome de QT corto (SQTC4), lo cual sugiere
que el SB3 y el SQTC4 juntos podrían constituir
una nueva entidad clínica.(73)
Síndrome de Brugada tipo 4: SB4
El SB4 está causado por mutaciones en el gen
CACNB2 que codifica la subunidad 2 (CAv2) del
canal del calcio tipo L CaV1.2.(73, 74)
El efecto de estas mutaciones encontradas
en el gen CACNB2 se analizó mediante estudios
electrofisiológicos in vitro que no evidenciaron
defectos de “tráfico” de la proteína del canal del
calcio hacia la membrana del miocito usando
microscopia confocal.(73) Sin embargo, el defecto
genético ha demostrado que produce una reducción acentuada de la corriente de calcio II,Ca.
Una vez más, al igual que en el caso del SB3,
la mutación fue hallada en una familia que fenotípicamente se presentó con un subtipo de síndrome
de QT corto (SQTC5), lo que en este caso sugiere
que el SB4 y el SQTC5 juntos podrían constituir
una nueva y distinta entidad.
Síndrome de Brugada tipo 5: SB5
Mutaciones en el gen SCN1B son responsables del
SB5. Este gen codifica la subunidad 1 del canal
del sodio cardíaco NaV1.5.(75) El SCN1B es miem-
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
11
bro de la compleja familia de genes que codifican
subunidades reguladoras (subunidades del canal
de sodio NaV1.5, a saber: SCN1B, SCN2B, SCN3B
y SCN4B.(76)
de V1 a V3 y un intervalo QT más corto que lo
normal, causada por mutaciones que ocasionan
pérdida de función en las subunidades 1 y del
canal del calcio tipo L.(73)
Síndrome de Brugada tipo 6: SB6
El SB6 es causado por mutaciones en el gen
KCNE. Este gen codifica una de las cinco subunidades de los canales del potasio dependientes del
voltaje.(77-79) En una familia danesa, estudios de ligamiento genético o asociación familiar y estudios
electrofisiológicos in vitro del gen candidato(80) han
establecido por primera vez una relación entre
mutaciones en el gen KCNE3 y SB6.
Un incremento en la corriente rectificadora
transitoria de K+, Ito, así como una aceleración en
la inactivación de ella, se observó cuando KCNE3
fue coexpresado con Kv4.3, la subunidad responsable principal de la corriente repolarizante Ito. (80)
Fibrilación auricular
La FA se considera la arritmia cardíaca más frecuente. En pacientes mayores de 60 años la FA
se considera responsable de casi el 30% de todos
los accidentes cerebrovasculares.(1)
El riesgo a lo largo del tiempo de desarrollar
una FA hacia los 40 años se ha estimado en 1 cada
cuatro individuos(84) y el riesgo relativo en aquellos
que tienen al menos un miembro de la familia con
historia de FA es de casi el 85%.(85)
–––––––––––––––––––––––––––––––
En pacientes con antecedentes de fibrilación
auricular en un familiar, el riesgo relativo de
desarrollarla es del 85%.
–––––––––––––––––––––––––––––––
La fisiopatología de la FA es un proceso
complejo y multifactorial. Una interacción sumamente dinámica entre factores estructurales,
electrofisiológicos, inflamatorios, ambientales y
genéticos contribuye a explicar la etiología de la
enfermedad.
Lo cierto es que, una vez que la FA se produce,
tiene una curiosa propiedad de inducir e interactuar con factores que promueven la probabilidad
de su recurrencia, además de ser muy resistente a
los diferentes esquemas terapéuticos disponibles
en la actualidad.
En este sentido, a pesar de que los recientes
resultados de las ablaciones con sistemas de mapeo electroanatómico de venas pulmonares o las
ablaciones con catéter intraquirúrgicas son muy
prometedores, todavía un número significativo
de pacientes permanecen con FA.(85)
Estudios recientes han identificado varios genes que podrían desempeñar un papel importante
en la patogénesis de la FA familiar (Cuadro 3).(86-95)
Aunque hasta el presente la asociación más
importante de la FA está dada con mutaciones
en los canales iónicos, algunos investigadores
también han postulado que otros genes, como los
que codifican factores de transcripción o genes
vinculados a las proteínas de las uniones “gap”,
Síndrome de Brugada tipo 7: SB7
Este tipo de SB es causado por mutaciones en
el gen SCN3B. Este gen codifica la subunidad 3
del canal del sodio cardíaco, NaV1.5.(81) Al igual
que el gen SCN1B, forma parte de los genes que
codifican la subunidad de la compleja familia de
los genes que codifican el canal del sodio cardíaco
NaV1.5.(76)
Este tipo del SB recientemente descripto es
consecuencia de defectos de “tráfico” también conocidos como trafficking defects del canal NaV1.5
que producen en este caso una reducción de la
corriente de sodio INa.(72)
Síndrome de QT corto
Este trastorno hereditario se caracteriza principalmente por presentar un intervalo QT anormalmente corto asociado con predisposición a padecer
FA y MS cardíaca.(82) En el ECG el intervalo QT
suele ser menor de 330 milisegundos.(83)
El síndrome, descripto por primera vez en
el año 2000, se ha asociado con mutaciones que
producen una ganancia de función en tres genes
que codifican los diferentes canales y subunidades
de potasio KCNQ1, KCNH2 y KCNJ2.
En 2007 se dio a conocer una nueva entidad
clínica que consiste en elevación del segmento ST
12
– Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013
Gen
Locus OMIM*
Desconocido 10q22–24 608583
Desconocido
6q14–16 608988
Desconocido
4q25 611494
Desconocido
16q22 613055
KCNE2 21q22.1
611493
KCNH2 7q35–q36
152427
KCNJ2 17q23.1–q24.2
600681
KCNQ1 S140G 11p15.5
607554
NPPA 1p36.2612201
KCNA5 12p13
612240

*Online Mendelian Inheritance in Man (Herencia mendeliana en el hombre
-versión online-)
Cuadro 3. Genes responsables en la fibrilación auricular familiar
como la conexina 40 por ejemplo, también podrían
estar involucrados en la producción de esta compleja arritmia.(94, 96)
Taquicardia ventricular polimórfica
catecolaminérgica
La TVPC es un trastorno poco frecuente que se
caracteriza por episodios recurrentes de síncope,
“convulsiones” o MS, típicamente desencadenados por el ejercicio físico (en especial la natación)
o el estrés emocional intenso.(97-100)
La taquicardia ventricular polimórfica puede
ser autolimitada y el paciente entonces se recupera espontáneamente, o bien puede degenerar
en fibrilación ventricular y causar MS. La edad
media de comienzo de los síntomas es entre los 7
y los 10 años, aunque se describieron casos que
debutaron con síntomas en la cuarta década de
la vida.
La TVPC se presenta en individuos con corazones sin evidencia de cardiopatía estructural y
con intervalos QT normales. Desde su descubrimiento como entidad en 1975 se han identificado
tres genes responsables de producirla.
Gen de ryanodina (RYR2): TVPC tipo 1
Las mutaciones en este gen representan la forma
más frecuente, ya que cerca del 60-65% de los pacientes con TVPC pueden presentar mutaciones
en este gen. Esta forma tiene una transmisión
autosómica dominante.
El RYR2 codifica el receptor de ryanodina,
que es responsable de la liberación de calcio
desde el retículo sarcoplasmático hacia el medio
intracelular.(101)
Gen de calsecuestrina (CASQ2): TVPC tipo 2
Este gen codifica una proteína reguladora de la
concentración de Ca2+ (CASQ2) del retículo sarcoplasmático, cuya función es “secuestrar” o unirse
al calcio dentro del retículo sarcoplasmático.
Las mutaciones en este gen son responsables
de la forma recesiva de la TVPC, que es la forma
de la enfermedad menos frecuente. Las mutaciones en el gen de calsecuestrina, en especial
en individuos homocigotas, impiden la unión
adecuada del Ca2+, en especial en presencia de catecolaminas como, por ejemplo, la adrenalina.(102)
Gen de ankirina B
Mutaciones en este gen también fueron relacionadas con TVPC, lo cual sugiere que podría
vincularse también al SQTL4.
Gen KCNJ2
En algunos estudios se han referido mutaciones
en familias con TVPC.
Impacto de la genética en el manejo
clínico de las arritmias cardíacas
hereditarias
–––––––––––––––
Las canalopatías hereditarias, como ya se mencionó, están caracterizadas por una gran heterogeneidad genética con expresividad variable y
penetrancia incompleta, lo cual les confiere una
gran heterogeneidad clínica.
De allí que la decisión de iniciar, postergar o no
indicar un tratamiento es una tarea difícil, en especial
en pacientes asintomáticos. El cardiólogo clínico se
enfrenta con estos pacientes balanceando el riesgo/
beneficio de la modalidad elegida, en especial porque
las tasas de éxito de curación de la mayoría de las
canalopatías aún son modestas y la prevención de la
MS en muchos casos puede requerir el implante de
un cardiodesfibrilador automático (CDAI).
Los estudios genéticos se recomiendan en los
individuos afectados de las familias con arritmias
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
cardíacas hereditarias y MS cardíaca, ya que la
identificación de una mutación vinculada a la
producción de enfermedad confirma el diagnóstico y puede ayudar a determinar la gravedad del
fenotipo.
A su vez, cuando una mutación causante de
enfermedad se identifica en el probando, se recomienda realizar el estudio de todos los familiares
directos, afectados o no, para en este último caso
identificar portadores asintomáticos o presintomáticos.(103)
Cuando una mutación se encuentra en un
familiar asintomático se sugiere un seguimiento
cuidadoso, considerar el inicio de algún tipo de
tratamiento o recomendar modificaciones en el
estilo de vida, según la patología encontrada.
Por ejemplo, diversos trabajos han demostrado que el estudio activo de los familiares de
un paciente portador de una mutación causante
de enfermedad permite iniciar un tratamiento
profiláctico en el 65% y 71% de los familiares
portadores de una mutación en el SQTL y de la
TVPC, respectivamente, aunque solo en el 6% de
los portadores en el SB.(104)
Aún no existen estudios que avalen la presencia de marcadores genéticos pronósticos para los
portadores asintomáticos, por lo que las estrategias
profilácticas y las opciones terapéuticas en este grupo de pacientes deben evaluarse individualmente.
Implicaciones clínicas del estudio genético
Síndrome de QT largo
Como hemos mencionado anteriormente, la gran
variabilidad en la expresión clínica y la heterogeneidad genética, así como la penetrancia variable,
son características de este síndrome. Esto en
términos genéticos significa que, por ejemplo,
algunos pacientes portadores de la misma mutación pueden presentarse con intervalo QTc
muy prolongado, síncope o incluso MS, mientras
que otros que llevan la misma variedad genética
pueden no presentar ningún síntoma e incluso
intervalos QTc dentro de rangos considerados
normales para sexo y edad. Esta situación se
describe como “discordancia fenotipo-genotipo”.
En la actualidad, una prueba genética puede
detectar una mutación responsable de producir
13
SQTL en el 70-80% de los pacientes con un fenotipo claro y contundente de QT prolongado.(105)
En pacientes con fenotipo y genotipo positivos, la prueba genética debe recomendarse a los
familiares directos, hermanos/as, padres o descendientes, afectados o no, ya que si el resultado es
positivo se confirma la presencia de una mutación
que puede desarrollar la enfermedad aunque la
persona se encuentre asintomática. Esto permite
establecer algunas conductas, como evitar el consumo de ciertas drogas que se sabe prolongan el
intervalo QT o hacer ciertas recomendaciones en
el estilo de vida de manera preventiva.(104)
A su vez, el tipo de QT detectado (en general
1, 2 o 3) sirve como una herramienta más en la
estratificación del riesgo del paciente y en la toma
de decisiones terapéuticas. Por ejemplo, mientras
que los betabloqueantes son de primera elección
en los pacientes con SQTL tipo 1 y se consideran
bastante útiles en pacientes con SQTL tipo 2, su
efectividad es más controversial en pacientes con
SQTL tipo 3.(106)
Síndrome de Brugada
Se considera que de los pacientes con fenotipo
confirmado de SB, aproximadamente el 20%
presentan mutaciones en el gen SCN5A, de las
cuales la mayoría causan pérdida de función del
canal del sodio cardíaco y da por resultado el tipo
conocido como tipo I o “coved type”.
A su vez, cabe mencionar que cerca del 30%
de los pacientes con mutaciones en el gen SCN5A
tienen un ECG característico de SB tipo 2.
El resto de los pacientes con SB pueden explicarse por mutaciones en otros seis genes conocidos
hasta el momento o bien no se conoce su origen.
En síntesis, el estudio genético de los nueve
genes conocidos hasta el momento identificará
una mutación en el 25% a 40% de los pacientes
con alto índice de sospecha de SB.
Hasta el presente existe consenso en que la
identificación de una mutación conocida como
responsable de producir la enfermedad no tiene
valor para la estratificación de riesgo y por lo
tanto siguen siendo los criterios clínico-electrofisiológicos los que guían el curso de las decisiones
terapéuticas.
14
Sin embargo, si se identifica una mutación, es
decir, si se obtiene una prueba genética positiva en
el caso índice, debe realizarse el estudio genético
familiar para detectar los posibles afectados.
Síndrome de QT corto
Basados en el escaso número de pacientes que se
han identificado hasta ahora con SQTC, solo en
un 25% de aquellos con diagnóstico clínico firme
se ha encontrado que son portadores de alguna
de las mutaciones conocidas.
Por lo tanto, actualmente, la genotipificación
de un individuo afectado no puede utilizarse para
la estratificación del riesgo.
Como ya se mencionó, los pacientes con SQTC
tipo 1 aparentemente tienen más riesgo de padecer MS cardíaca en comparación con los portadores de otras mutaciones vinculadas al SQTC 2 al
5; sin embargo, estos datos están basados en una
población muy pequeña.
Los esfuerzos para la estratificación del riesgo
en estos pacientes resultan dificultosos más allá
del estudio genético.
Taquicardia ventricular polimórfica
catecolaminérgica
El estudio genético actualmente permite identificar una mutación en el 65% a 75% de los pacientes
con diagnóstico de TVPC o con un alto índice de
sospecha de presentarla.
A su vez, de los pacientes con genotipos positivos, cerca del 60% a 65% presentan mutaciones
en el gen RYR2 o gen de ryanodina responsable
de la TVPC tipo 1; entre el 5% y el 10% tienen
mutaciones en el gen KCNJ2 y solo el 1% a 3%
mutaciones en el gen CASQ2, este último grupo
asociado con un patrón de herencia autosómico
recesivo.
El diagnóstico de la TVPC a veces es elusivo
y puede ser difícil de diferenciar clínicamente de
algunos tipos de SQTL. Priori y cols. han referido que hasta un 30% de pacientes con genotipo
positivo para TVPC se habían considerado como
portadores de SQTL con “valores de QTc normales” y a la inversa, que de una cohorte de 296
pacientes con diagnóstico clínico de SQTL y que
presentaban estudios genéticos negativos para
– Módulo 9 – Fascículo Nº 2 – 2013
SQTL se encontró que el 6,3% eran portadores
de mutaciones en el gen RYR2.
El diagnóstico de certeza es importante, ya
que se sabe que un número significativo de pacientes con TVPC que reciben tratamiento adecuado
con betabloqueantes continúan con arritmias y
pueden necesitar un CDAI.
Se ha demostrado que tanto episodios de
TVPC como de MS pueden presentarse en pacientes portadores “silentes” de mutaciones, aun con
ergometrías normales; por lo tanto, el estudio de
familiares de pacientes con mutación conocida
debería incluir el estudio genético. Varios trabajos
sugieren que los familiares asintomáticos y con estudios complementarios sin evidencia de arritmias
pero “genéticamente positivos” deberían recibir
tratamiento profiláctico con betabloqueantes, ya
que estos reducen drásticamente la frecuencia
de los eventos cardíacos mortales y no mortales.
Conclusiones
–––––––––––––––
Los avances en la investigación genética han
sido cruciales para comprender la patogénesis de
muchas de las arritmias cardíacas hereditarias y
lentamente están comenzando a impactar en la
práctica clínica.
Los estudios genéticos diagnósticos han permitido incluir una herramienta más en la estratificación y la evaluación del riesgo de muchos de los
trastornos arritmogénicos hereditarios, así como
formar parte de la guía de decisiones terapéuticas
en algunas de estas patologías.
El diagnóstico molecular permite identificar
mutaciones responsables de producir la enfermedad en pacientes sintomáticos, así como identificar a los individuos asintomáticos con riesgo de
desarrollar arritmias cardíacas potencialmente
mortales.
Finalmente, podemos decir que estamos
frente al camino del descubrimiento no solo de
las bases genéticas de muchas enfermedades
cardíacas, sino también del tratamiento orientado
y personalizado de dichas enfermedades basado
en la carga genética. Sin duda, son necesarios
muchos más estudios con un número mayor de
pacientes y futuras investigaciones para compren-
Bases genéticas de las arritmias cardíacas hereditarias
der en profundidad y por completo los genes responsables de las arritmias cardíacas hereditarias,
los genes modificadores secundarios y aquellos
mecanismos moleculares y celulares involucrados
en la patogenia de estas afecciones con potencial
riesgo de vida.
Referencias
–––––––––––––––
(La bibliografía en negrita es la que los autores destacan
como lectura complementaria al texto. Se encuentra a su
disposición en nuestra biblioteca o a través de www.sac.
org.ar [tres, sin cargo]).
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