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Farmacoterapia de los procesos
tromboembólicos. Heparinas.
Anticoagulantes orales. Fibrinolíticos
y antifibrinolíticos. Agregación
plaquetaria. (2 h)
+
Lípidos (1 h)
+
Farmacología clínica cardíaca,
Insuficiencia cardíaca. Arritmias.
Angor (2 h)
+
Hipertensión (1 h)
Modificación 29-03-10
•
•
Cardiopatia isquémica
– Angina
• Nitratos
• Antagonistas del calcio
• Bloqueantes 
– Infarto
• Antiagregantes
• Fibrinolisis
• Oxígeno
• Bloqueantes 
• IECA
• Nitratos
• Opioides
Antiarrítmicos
• Amiodarona
• Antagonistas del calcio
• Bloqueantes 
•
Insuficiencia:
• IECA
• ARA II
• Bloqueantes 
• Digoxina
• Diuréticos
• Vasodilatadores
(hidralazina) + dinitrato
isosorbide
• Dopaminérgicos
•
Antihipertensivos:
• IECA
• ARA II
• Bloqueantes 
• Antagonistas del calcio
• Diuréticos
Antiagregantes (AAS) y estatinas como tratamiento de fondo
• Heparinas
• Anticoagulantes orales
• Antiagregantes plaquetarios
• Fibrinolíticos y antifibrinolíticos
Venous thromboembolism affects 1 to 2 adults per 1000
annually and is the third most common cause of vascular death
after myocardial infarction and stroke.
The current standard treatment is rapidly acting parenteral
anticoagulation for 5 to 7 days followed by at least 3 months of
treatment with a vitamin K antagonist.
Treatment with a vitamin K antagonist requires frequent
monitoring of the international normalized ratio (INR), and
multiple interactions of vitamin K antagonists with foods and
other drugs have been reported.
.
N Engl J Med 2009;361
•
•
•
Heparinas
– Heparina no fraccionadas (HNF)
– Heparinas fraccionadas o de bajo peso
molecular (HBPM, heparinoides)
– Derivados sintéticos: Fondaparinux
Antitrombinas parenterales
– Hirudina (lepidurina, desidurina, hirulog)
– Inhibidores sintéticos de bajo PM (argatroban)
Anticoagulantes orales
– Acenocumarol
– Inhibidores orales de la trombina.
Heparinas
• Sustancia natural (células cebadas de
•
pulmón, hígado e intestino)
No son una sustancia única,
– La HNF es una mezcla de polímeros (PM entre 3
y 30 kD). Según fuente (intestino de cerdo,
pulmón bovino,...) y método de extracción en un
mismo preparado coexisten entre 10 y 30
especies moleculares
– Las HBPM más homogéneos (3-9 kD)
• La potencia se cuantifican en unidades de
actividad (USP) y no en peso
Mecanismo de acción
Heparina: Inhibe la coagulación
(in vivo e in vitro) al unirse a la
antitrombina III, cambiando su
conformación y aumentando
1000 veces la velocidad con que
inactiva varios enzimas de la
cascada
Actividad inhibitoria equivalente
frente a la trombina y factor X
Dosis altas interfieren
agregación plaquetas
HBPM aumentan los efectos de
ATIII sobre el factor X pero no su
acción sobre la trombina
No se fijan a las plaquetas y no
inhiben agregación
•
Farmacocinética
HNF
– i.v actúa de forma inmediata,
– s.c. 40-120 min, gran variación individual y efectos más
erráticos.
•
HBPM
– Máximo nivel plasmático 2-4 h tras i.v. y 3-6 h tras s.c.
– Vida ½ más larga (eliminación renal) - Dosificación menos
frecuente (autoinyección)
– Efectos predecibles (se ajusta a peso sin necesidad de
monitorización)
•
Situaciones especiales
– Ninguna heparina pasa la placenta (sustituye anticoagulantes
durante embarazo)
– La insuficiencia renal modifica mucho su cinética (s/t HBPM)
Difieren considerablemente en su composición y no puede
asumirse que dos preparaciones con una actividad Antifactor Xa similar produciran un efecto antitrombotico
equivalente.
Consultar dosificación recomendada para cada uno
•
Efectos adversos
Hemorragia (severa 1-5%, menor hasta 24% de los
pacientes)
– Más riesgo
• Dosis altas
• Antecedentes hemorrágicos del paciente
• Uso concomitante de antiplaquetarios o fibrinolíticos
• Cirugía, trauma reciente,….
– Más frecuente al principio del tratamiento
– Tratar con sulfato de protamina i.v.
• Mas eficaz frente a heparina que HBPM
• 50 mg para cada 5000 UI de Heparina i.v. en bolo administrada
•
•
recientemente (menos de 60 min?)
Si la heparina es s.c. las dosis mas altas y mas repetidas
Puede producir hipotensión y bradicardia (tras administración
rápida) o reacciones alérgicas.
Efectos adversos (II)
•
Trombocitopenia
– Leve y transitoria que aparece al comienzo (5-10 días)
del tratamiento (frecuente, 0.5%)
– Otra grave (<100.000 plaquetas ul), poco frecuente 5-15
días después de comenzar tratamiento, de mecanismo
inmunológico con riesgo (50-75%) de complicaciones
trombóticas (arterial o venosa)
– Menos frecuente con HBPM
– Interrumpir tratamiento
•
Tromboembolismos
•
Osteoporosis tras tratamientos prolongados (3-6
meses o más) con dosis elevadas.
Otros lesiones dérmicas, urticaria, reacciones de
hipersensibilidad (raras con HBPM),...
•
•
Heparina
Prevención y tratamiento (dosis altas)
de la enfermedad tromboembólica
venosa,
•
– Trombosis y embolismo pulmonar
– Trat. inicial angina inestable e infarto
miocardio
– Cirugía…..
HBPM
Prevención (dosis bajas) y
tratamiento de la enfermedad
tromboembólica venosa
– Trombosis y embolismo pulmonar
– Trat. inicial angina inestable
•
Utilizáción: quirófano, U.C.I., fallo
renal
•
Utilización ambulatoria: dosis única
(ó x2) diaria ajustada al peso
•
•
•
Via s.c., i.v. o perfusión
Farmacocinetica NO lineal
Respuesta impredecible: Control de
laboratorio precoz (tiempo de
tromboplastina parcial activada
(TTPA): reflejo de la acción
antitrobina) para lograr valores entre
1.5-2.5
•
•
•
s.c.
Farmacocinetica líneal
Respuesta predecible: No necesita
control laboratorio
NO prolongan el TTPA y se valora
por INR (Razón normalizada
internacional del tiempo de
protombina)
•
– Cuidado en obesidad (mórbida) e
insuficiencia renal
•
Trombocitopenia
•
Menor riesgo de trambocitopenia
•
Barata
•
Mas caras, menor estancia
hospitalaria
Embarazadas, pacientes con tratamiento
anticoagulante que desarrollan tromboembolismo
venoso recurrente
Si el riesgo de tromboembolismo es limitado, mejor
dar aspirina
Si el riesgo es elevado empezar con heparina hasta
logra el máximo efecto de los anticoagulantes orales
Mecanismo de acción
Antitrombinas
Otros antitrombóticos
•
Antitrombinas: Hirudina (lepirudina y desidurina)
– Inhibe todas las acciones de la trombina sin actuar sobre
ATIII, y es capaz de actuar sobre la trombina unida la
coágulo
– Buena relación dosis-efecto
– No trombocitopenia
– Más efectiva que la heparina por vía parenteral
– Produce una hemorragia que no puede ser tratada con
protamina y son difíciles de controlar
En el futuro
V.O.
Se utiliza en pacientes con trombosis arterial o venosa que
presentan trombopenia inducida por heparina
Anticoagulantes Orales:
Acenocumarol
No existen grandes diferencias entre ellos
W: mayor estabilidad terapéutica a largo plazo
A: tarda menos en normalizar los valores de hemostasia
tras interrupción
•
•
Anticoagulante solo in vivo y necesita de un período de latencia
(12-24 h)
Altera la acción de la Vit. K (esencial para la síntesis hepática
de factores II, VII, IX y X):
– Inhiben 30-50% factores de coagulación dependientes Vit. K
– Las moléculas producidas 10-40% actividad biológica normal
Farmacocinética
•
•
Tras lograr niveles máximos debe transcurrir un
tiempo para ejercer su efecto, ya que tienen que
agotarse los factores de coagulación sintetizados
previamente (hasta 60 h)
Todos se absorben bien v.o., atraviesan placenta y
están en la leche materna. Se eliminan s/t por
metabolización hepática
Normalmente el
menor INR
resulta igual de
eficaz con menos
efectos adversos
NEJM 2003; 349: 675-83
Variabilidad en la respuestas e
interacciones (I)
• Pequeño % resistentes a acenocumarol y no
•
•
a warfarina
Buena correlación dosis : nivel plasmático :
efecto
Con tratamiento prolongados aparecen
variaciones en la respuesta por:
– El paciente no sigue bien la pauta
– Los métodos de valoración de los laboratorios
varían
– Interacciones
Variabilidad en la respuestas e
interacciones (II)
• Cambios en los niveles de Vit K
– Modificaciones en la dieta o por fármacos que
afectan órganos implicados en su síntesis,
metabolización o eliminación
– En la capacidad absortiva (síndromes de pobre
absorción en grasa o diarreas)
– Estado función hepática (metabolismo de la Vit
K, de los factores de coagulación o del propio
anticoagulante)
– Interacción con otros fármacos que modifiquen
los niveles
Efectos adversos
• Hemorragia (visible u oculta)
– Relaciónado con niveles
plasmáticos (<5% año
con INR 2-3)
– Aparece en lugares distintos (TD, renales,
mucosas, ...) y por causas diversas
(traumatismos, ulceraciones,…)
– Consumo de AAS concomitante!!!!
– Si el INR es adecuado: sospecha de cancer u
otro proceso en lugar de hemorragia
• Otras: diarrea, necrosis del intestino
delgado, urticaria, alopecia, necrosis de la
piel
Efectos adversos (II)
• Pasa la barrera placentaria
– Primer trimestre: cuadro (5-10%) con
hipoplasia nasal, obstrucción vías
respiratorias superiores, calcificación
condral generalizada, falanges cortas, y, en
ocasiones, retraso mental,...
– Tercer trimestre: hemorragias en el recién
nacido
Vit K
•
•
•
Vía oral (1 mg), s.c. ó i.v (0.5 mg).
Su efecto comienza a las 3-4 h y el tiempo de
protrombina se normaliza a las 12-24h.
Si el paciente continua precisando terapéutica
anticoagulante oral tras la vit K a dosis altas, puede
ser necesario el tratamiento concomitante con
heparina en los días siguientes hasta que el efecto de
la vit K haya sido revertido
En las hemorragias bucales es buena opción el
antifibrinolítico ácido tranexámico en forma de
enjuague oral
Suspensión de la Anticoagulación
• No produce una reducción inmediata de
•
los efectos
Actitud terapéutica según la importancia
del sangrado o la intensidad de la
coagulación, pudiendo:
– Reducir o cesar el tratamiento
– Vit K (0.5-1 mg v.o., s.c. ó i.v.)
– Transfundir plasma fresco en casos de
sangrado grave o cirugía urgente (el volumen
necesario es c/s demasiado grande)
– Concentrados de complejo protrombínico
(cuando hay amenaza vital)
Utilización clínica
• Prevención o recurrencia tromboembolismo
venoso profundo o embolismo pulmonar trás
– Heparina inicial
– Pacientes con cirugía ortopédica o ginecológica
• Prevención embolismo sistémico en infarto
agudo de miocardio, válvulas y fibrilación
auricular crónica
Fibrinólisis
• Fibrinolíticos
• estreptoquinasa, anistreplasa, estafiloquinasa
recombinante
• uroquinasa, activador del plasminógeno de tipo
uroquinasa de cadena única (rscu-PA ó saruplasa)
• activador tisular del plasminógeno o alteplasa, reteplasa,
tecnecplasa, lanoteplasa.
– Todos activadores del plaminógeno
– Administración parenteral
– Estreptoquinasa muy antigénica y no se puede
administrar más de una vez en 4-5 años ( y nunca
trascurridas 48 de la 1ª dosis)
Fibrinólisis
• Administración en la
fase inicial del infarto
de miocardio (en las
primeras 6 h)
– Con independencia de
edad, sexo o
localización infarto
– Retinotapia diabética
proliferativa o la
menstruación no son
contraindicación
Fibrinólisis: Complicaciones
– Hemorragia
– Arrítmias transitorias tras reperfusión miocardio
isquémico
– Contraindicaciones
• Absolutas: disección aórtica, hemorragia cerebral previa,
historia de aneurisma cerebral o malformación arteriovenosa, neoplasia intracraneal, sangrado interno, …
• Relativas: Hipertensión severa incontrolada, uso de
anticoagulantes, cirugía/traumatismo/sangrado reciente,
embarazo,…
– Cesar tratamiento y administrar plasma fresco o
crioprecipitado
Inhibidores de la fibrinolisis
• Acd. Tranexámico y -aminocaproico
• Inactivan el plasminógeno
• Prevención hemorragias postquirúrgicas y
post traumáticas
• Administración oral y pocos efectos adversos
La terapéutica antiagregante es
poco espectacular y exige valorar su
eficacia mediante estudios
epidemiológicos gigantes….
pero tiene un papel profiláctico cada vez
más definido (angiplastia, stems,…)
Insensible a AAS
Antiagregantes plaquetarios
•
•
•
Modulando la vía del ácido araquidónico
– Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal,
flubiprofeno e indobufeno
– Inhibición tromboxano sintetasa
– Bloqueo receptores TXA2
Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa
– Inhibición de mecanismos dependientes de ADP:
ticlopidina y clopidogrel
– Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos
monoclonales); tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos)
Modulación de mecanimos relacionados con AMPc
y GMPc
– PgI2 y derivados (iloprost)
– Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
Antiagregantes plaquetarios
•
•
•
Modulando la vía del ácido araquidónico
– Inhibición COX-1: AAS, sulfinpirazona, trifusal,
flubiprofeno e indobufeno
– Inhibición tromboxano sintetasa
– Bloqueo receptores TXA2
Interferencia con la función del complejo GPIIb/IIIa
– Inhibición de mecanismos dependientes de ADP:
ticlopidina y clopidogrel
– Antagonistas del complejo: abciximab (anticuerpos
monoclonales); tirofibán, eptifibatida (péptidos sintéticos)
Modulación de mecanimos relacionados con AMPc
y GMPc
– PgI2 y derivados (iloprost)
– Inhibición de fosfodiesterasas: dipiridamol
Uso clínico de los antiagregantes
•
•
•
Prevención de troboembolismo cerebral (aspirina)
Prevención secundaria tras infarto de miocardio
(aspirina, clopidogrel + fibrinolítico)
Mortalidad tras infarto
– 13.2% sin tratamiento
– 10.5% tras AAS o estreptoquinasa
– 8% tras AAS + estreptoquinasa
– No se incrementó el riesgo de ictus o sangrado
AAS
Los AINE inhibidores
reversibles interfieren con
el efecto antiagregante
•
•
Antiagregante débil pero muy barato
Inhibición irreversible de la COX manifestada a los 30
min de su administración.
•
El rango de dosis más habitual (50-75/165-325
mg/día) consiguen inhibición completa COX-1
– Dosis mayores no más efectivas salvo pequeño %
resistentes a AAS, donde empleamos dosis > 500 mg
•
30% cardíacos responden poco o nada
•
Tras infarto 300 mg cuanto antes y 75-300 mg a
continuación
Dipiridamol
• Vasodilatador e inhibidor moderado de la
agregación
• Efecto:
– Inhibe la fosfodiesterasa ( AMPc intraplaquetario)
Pocas ventaja sobre AAS ni solo ni asociado
a él
Ùnica indicación aceptada: + anticoagulantes en
profilaxis de tromboembolismos tras cirugía
válvulas cardíacas
Ticlopidina
• Tienopiridina que inhibe de forma irreversible el receptor
purinérgico plaquetario P2Y12
– Profármaco que requiere conversión en su forma activa por el P450
hepático
– Efecto prolongado (persiste varios días tras su retirada) independiente
de su permanencia en plasma
• Efectos adversos: frecuentes (nausea, vómitos, diarrea);
serios (neutropenia severa, agranulocitosis,… monitorizar
células blancas y plaquetas)
• Usos: Tan bueno como AAS en prevención secundaria stroke;
creciente interés en complicaciones de angina inestable…sin
embargo por su toxicidad se reserva para pacientes
intolerantes o donde fracasa AAS
Clopidogrel
•
•
•
Tienopiridina, relacionado con y más activo que la
ticlopidina, acción mas prolongada y mejor tolerado (?)
Inhiben la agregación inducida por ADP de forma
selectiva y no competitiva. Su efecto es dosis
dependiente y aumenta conforme el tiempo de acción
se prolonga (Profarmaco)
La acción antiagregante plena tarda 4-7 días y su
efecto perdura 5-7 tras cesar dosis (75 mg/día)
– Dosis agudas elevadas (>300 mg) consiguen efecto en 4-6 h
•
Combinación con AAS en la mayoría de indicaciones
Clopidogrel (II)
• Se absorben bien v.o. y la biodisponibilidad
•
•
mejora al ingerirse con alimentos
La concentración plasmática aumenta en el
anciano y en insuficiencia hepática, pero no
afecta su actividad
No atraviesa BHE pero sí pasa a leche.
NEJM
2004, 355,
277