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Notas de Inmunología Aplicada
Ma. Dolores Lastra Azpillicueta
INMUNOLOGÍA APLICADA
HISTOCOMPATIBILIDAD Y TRANSPLANTES
Las células presentadoras de antígeno (APC) se requieren para conducir el
antígeno a las células T. Las células presentadoras de antígenos profesionales,
incluyendo a las células dendríticas, macrófagos y células B, se necesitan para el
estímulo de las células T CD4+.
La célula dendrítica es la célula presentadora de antígeno mas eficiente durante la
respuesta inmune primaria al antígeno. Las células que presentan antígenos a las células
T CD8+, no son células presentadoras de antígeno profesionales, sino se llaman
frecuentemente células blanco porque una vez identificadas, se convierten en el blanco
para ser destruidas.(por CTL CD8+).
Las moléculas presentadoras de antígeno, son proteínas de la superficie celular
que se unen y presentan péptidos, o fragmentos antigénicos, a los linfocitos T.
Generalmente las moléculas presentadoras de antígenos son proteínas codificadas por el
loci MHC (complejo mayor o principal de histocompatibilidad) , son dos clases
principales de moléculas clase I y clase II. En los humanos los productos de MHC se
denominan HLA, en reconocimiento al hecho de que las proteínas son antígenos
leucocitarios humanos.
Ambas, las moléculas clase I y clase II son polimórficas y se expresan en forma
codominante. Sin embargo, la distribución de estas proteínas difiere. Mientras el MHC
clase I se expresa constitutivamente en todas las células nucleadas, las moléculas MHC
clase II se expresan constitutivamente sólo en células presentadoras de antígenos.
Las células T CD8+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos, cuando son
presentados por moléculas clase I, así las células T CD8+ se dice que tienen restricción
MHC I.
Asimismo, las células T CD4+ sólo pueden reconocer péptidos antigénicos cuando
se presentan por moléculas MHC clase II, y así se dice que tienen restricción MHC II.
Los genes más estudiados del complejo MHC son: HLA-A,HLA-B, HLA-C,HLADPA1, HLA-DPB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA_DRA y HLA_DRB1. En seres humanos,
el MHC está dividido en 3 regiones I,II,III. Los genes A;B;C,pertenecen al MHC clase I y
los 6 genes D,pertenecen a la clase II.
Además de ser pibote en el sistema inmune, el MHC, ha atraído la atención de
biólogs de la evolución debido a,los elevados niveles de diversidad alélica encontrados en
muchos de sus genes.
Las clase I Las moléculas MHC clase I se encuentran en las células nucleadas del
cuerpo. Son heterodímeros que tienen una sola cadena polipeptídica transmembranal
la cadena alfa y una beta 2 microglobulina (no codificada en el MHC). La cadena alfa tiene
2 dominios polimórficos alfa 1 y 2 que presentan péptidos derivados de proteínas
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21 octubre 2005
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citosólicas, al sistema inmune. Los péptidos son cortos, consisten de 8-10 residuos de
aminoácidos.
Las clase I llevan proteínas del citosol y son el camino primario para células
infectadas por virus, al enviar una señal a las células T. Sólo interactúan con linfocitos T
CD8 o CTLs.
Las clase II, se encuentran sólo en células especializadas que incluyen los
macrófagos, las celulas dendríticas, las células B y T activadas, células a las que
colectivamente se puede denominar como “células presentadoras de antígeno” (APC).
Las clase II también son heterodímeros pero consisten de 2 péptidos homólogos, de
cadenas alfa y beta,codificadas en el MHC. Los péptidos presentados por las clase II se
derivan de proteínas extracelulares (no citosólicas como en las clase I). Las proteínas
extracelulares se endocitan y digieren en los lisosomas y se unen a las clase II, antes de
la migración a la membrana plasmática. Estos péptidos son más largos, generalmente de
15 1 24 aminoácidos.
Su labor consiste en la presentación de patógenos extracelulares ,las moléculas
clase II interactúan exclusivamente con T CD4+,las que disparan una respuesta inmune
apropiada con inflamación por el reclutamiento de fagocitos y puede llevar a una
respuesta de anticuerpos intensa, debido a la activación de células B.
Una de las características más importantes del MHC, particularmente en seres
humanos, es la diversidad alélica, especialmente en los 9 genes clásicos. Los loci más
consistentemente diversos son.HLA-A, HLA-B y HLA-DRB1 y tienen aproximadamente
250, 500 y 300 alelos conocidos, respectivamente, esta diversidad es excepcional en el
genoma humano.
Esta diversidad alélica ha creado campo fértil para los inmunobiólogos
evolucionistas, para explicar las fuerzas en la evolución que han creado y mantienen esta
diversidad.
TRANSPLANTES
En el transplante células o tejido de un individuo (donador) se transfieren a un
segundo individuo (receptor). Los transplantes se clasifican de acuerdo a la disparidad
genética entre el donador y el receptor (isoinjertos: ninguna diferencia genética;
aloinjertos: transplantes dentro de una misma especie; xenoinjertos: transplantes a través
de la barrera de especie) y por el grado de rechazo inmunológico que provocan. Este
último se divide de acuerdo al tiempo y los mecanismos inmunológicos involucrados , en
rechazo hiperagudo (minutos a horas; mediado por anticuerpos y complemento);rechazo
agudo (semanas a meses; mediado por células T); y rechazo crónico (meses a años;
debido a mecanismos poco claros y diversos).
La disparidad genética entre donador y receptor ayuda a predecir el desarrollo de
los transplantes, porque los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC)
codifican a las moléculas que inducen los episodios de rechazo más vigorosos. La
tipificación de tejidos pretransplante es un intento de disminuir la disparidad de MHC entre
el donador y el receptor, utilizando reacciones de tipificación serológicas y de cultivo mixto
de linfocitos y técnicas de tipificación molecular. Está cada vez más claro que la
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disparidad donador/receptor en otros genes, codificados por los antígenos menores de
histocompatibilidad, algunas veces produce un episodio de rechazo tan profundo como las
diferencias en el loci MHC.
El rechazo es generalmente una función de la rama de las células T de la
respuesta inmune, aunque células espectadoras especialmente macrófagos se reclutan a
menudo por la liberación de mediadores (citocinas,etc.) de células T CD4+ activadas. Las
células T CD4+ ayudan en la diferenciación de otro efector citolítico ,las células T CD8+,
las que lisan las células del injerto directamente.
Una gran cantidad de células T pueden reconocer moléculas extrañas MHC
mayor, al número que reconoce a dicho antígeno nominal. La manera en que estas
células T ”ven” al alo-MHC, ya sea directamente (sin procesar las moléculas MHC como
antígeno y la presentación de antígeno en las células procesadoras de antígeno del
donador) o indirectamente (siguiendo dicho procesamiento) dicta la naturaleza, número y
tipo de células T activadas, y a menudo la gravedad de la reacción. En circunstancias
únicas (los receptores preinmunizados o receptores de injertos a través de la barrera de la
especie, (xenotransplante) tienen importantes respuestas de anticuerpos.
Después del transplante, los individuos receptores reciben fármacos
inmunosupresores no-específicos por períodos de tiempo prolongados, para evitar el
rechazo. Estos tratamientos frecuentemente provocan efectos colaterales importantes,
incluyendo la toxicidad relacionada a fármacos y una susceptibilidad aumentada a la
infección y a la malignidad.
Serian ideales protocolos que indujeran tolerancia específica para el injerto, sin la
necesidad de inmunosupresión no-específica, prolongada. Alguno utiliza transfusión
específica del donador, pretransplante, aunque los mecanismos por los cuales se logra la
tolerancia, no están claros.
El desarrollo del quimerismo (la coexistencia de células hematopoyéticas del
donador y hospedero en el mismo hospedero) pueden ser esenciales para una tolerancia
de largo plazo.
Para médula ósea, actualmente se procura el enriquecimiento con células
hematopoyéticas CD34+, de estas el 36% son CD133+ que son más primitivas y pueden
generar diversos tipos celulares como endoteliales, neuronales, hepatoides,etc.Se
identifican y seleccionan por citometría de flujo.. Se procura depleción de células NK, T y
B.
Así para el transplante se procura: depleción agresiva de T,dosis altas de células
CD34+,régimen preparatorio intensivo y suprimir la inmnodepresión post-transplante.
En sangre de cordón, la compatibilidad más importante en de HLA-a y HLA-B. El ABO no
es tan impo0rtante.
La sobrevida por compatibilidad HLA en sangre de cordón, al año es:
6 de 6: 58%
5 de 6: 43%
4 de 6: 27%
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21 octubre 2005
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Reacción GvH
Reacción GvH (injerto contra hospedero).- En este fenómeno, las células
inmunocompetentes de un donador A se inyectan a un hospedero o receptor C, que se
encuentra inmunocomprometido. El individuo inmunosuprimido es incapaz de rechazar las
células inyectadas. Las células inmunocompetentes
del donador, reconocen los
antígenos ajenos del hospedero, se dividen y reaccionan contra sus tejidos y reclutan
gran número de células del hospedero a los sitios de inflamación. Muy a menudo este
proceso, conduce a la muerte del receptor.
Este hecho debe presentarse frecuentemente después de un transplante de
médula ósea. En este caso el período temprano que sigue al transplante se asocia
frecuentemente con una reacción de las células inmunes del donador contra el
hospedero en una reacción injerto contra hospedero (“graft versus host” ó GvH), más que
la reacción normal hospedero contra injerto. Cuando el transplante de médula ósea se
usa en el tratamiento del cáncer (leucemia/linfoma), una reacción anti-hospedero puede
ser beneficiosa y se denomina, efecto injerto vs leucemia. Al hacer un balance de
desarrollo de todas estas reacciones, siempre existen problemas después de un
transplante de médula ósea.
Tolerancia materno-fetal
Un embrión es un producto de una cruza en una población abierta. Se puede
comparar a un injerto semi-alogénico que tiene que ser tolerado durante el período
gestacional. Contactos íntimos entre el feto y los tejidos maternos aseguran la nutrición
del embrión y la adaptación de la madre a este injerto. La placenta, compuesta de
estructuras maternas y fetales, son ambas ,una barrera y una zona para intercambios
intensos. Hay mecanismos de tolerancia que han evolucionado asegurando el
mantenimiento del injerto feto-placentario. A más de una falta de adecuación fetal, el
hecho de tolerar, depende de parámetros ambientales ,como la presencia de substancias
tóxicas, agentes infecciosos o agresiones físicas o psicológicas.
Los mecanismos de tolerancia actúan a distancia sobre el sistema inmune materno
o localmente a nivel de placenta.
Los efectos sistémicos se deben en parte a hormonas inmuno-activas. La
progesterona es capaz de disminuir las respuestas inmunes. Otras, como la hormona de
crecimiento placentario que reemplaza progresivamente a la hormona hipofisiaria durante
la gestación, modula el sistema inmune; la anergia puede inducirse por antígenos fetales
en la circulación materna, que pueden actuar como tolerógenos.
A nivel placentario disminuye la expresión de HLA clase en el sincitio-trofoblasto.
La expresión de HLA-G puede bloquear a las NK. Existen mecanismos de
enmascaramiento como la aparición de ácidos siálicos..Hay mecanismos inhibitorios . La
indolamina 2,3 dioxigenasa, cataboliza al triptofano necesario para la activación de las
células linfoides. El balance de células Th1/Th2, favorece a las Th2 y se reduce la
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21 octubre 2005
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producción de citocinas pro-inflamatorias que pueden poner en peligro la supervivencia
del feto.
Estos y otros mecanismos aseguran el bienestar fetal, durante la gestación,
aunque como decía Lewis Thomas, el parto puede ser el rechazo final.
Ma.Dolores Lastra
Octubre 2005
Thellin O & Heinen E.
Pregnancy & the immune system
Toxicology, 2005
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