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Armando Moreno, Jul 2011
Biomarcadores Cardiacos
Mioglobina- CKMB-Troponina US - ProBNP
Mayo, 2010,Troponina Ultrasensible, Page 1,
Biomarcadores Cardiacos
Contenido
1.
2.
Importancia de los Biomarcadores Cardiacos
Biomarcadores Cardiacos : Detección temprana, Detección definitiva,
Curvas.
3. Pacientes Renales: Guía Española de Nefrología y FDA
4. Redefinición de IMA Consenso SEC/ACC (2000)
5. Documento de Consenso de Expertos : Definición Universal de IMA
6. Troponina y CKMBmasa
7. Guias para el Manejo del IMEST (2004), Guías para el Manejo de la
AI/IMSEST (2007), Guia EsSalud (2008)
8. Troponina Ultrasensible
9. Pruebas rápidas
10. Péptidos Natriuréticos : ProBNP
Biomarcadores Cardiacos
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Importancia Biomarcadores Cardiacos
Problema de Salud Pública
Análisis de Situación de Salud
Dirección Ejecutiva de Enfermedades no Transmisibles
Biomarcadores Cardiacos
Oficina General de Epidemiología
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Detección Temprana
Mioglobina
Se libera a la circulación una hora a dos
horas antes que otros marcadores.
No es cardioespecífico
Isoformas de CK-MB
Hem
Existen dos subformas de CKCK-MB :
CK--MB1 y CKCK
CK-MB2.
En el tejido cardiaco : CKCK-MB2, en
sangre es convertida en CKCK-MB1 por la
enzima lisina carboxypeptidasa
carboxypeptidasa..
La metodología empleada:
electroforesis rápida con alto voltaje
(25 minutos)
153 (GLY)
1 (VAL)
Debido a la gran sensibilidad de la mioglobina, un resultado negativo, una muestra
de sangre dentro de las 4- 8 horas de inicio de los síntomas, es útil para descartar
necrosis miocárdica.
ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Braunwald et
al. 2002
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Biomarcadores Cardiacos
Detección Definitiva
TnT y TnI tienen secuencias de aminoácidos
diferentes entre sí y entre el músculo cardiaco y
el esquelético.
Troponina T
Troponina C
TROPONINA
Troponina I
Los anticuerpos han sido diseñados para
reconocer las secuencias específicas del
músculo cardiaco.
TnC no tienen secuencias diferentes entre el
músculo cardiaco y el esquelético.
El pool citosólico de la TnT (6-8%)es mayor
que el de la TnI(2.8%). El pool citosólico
incrementado en TnT puede explicar su
detección en pacientes con injuria miocárdica
menor.
Tropomiosina
Actina
Head-to-Tail Overlap
de Tropomiosina
Complejo Troponina
Troponina C : se une al calcio
Troponina I : se une a la actina e inhibe su interacción con la
miosina (actinomysin ATPasa)
Troponina T : se une a la tropomiosina.
Alonzosana Clinical Chemistry 42:5 : 803-808 (1996)
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Curvas
ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction. Antman et al. 2004
EKG : elevaciones del segmento ST puede ser observada en otras condiciones, como
pericarditis aguda, hipertrofia ventricular izquierda, bloqueo de rama izquierda,
repolarización temprana
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Reichlin et all, N Engl J Med 2009;361:858-67
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Curvas de Biomarcadores Cardiacos según Patología
Curva A : Liberación temprana de
mioglobina o de Isoformas de
CK-MB, depués de un IMA
Curva B : Troponina Cardiaca
después de un IMA
Curva C : CK-MB después de un
IMA
Curva D : Troponina después de una
Angina Inestable (AI)
Elevados niveles de troponina proporciona información pronóstica, más allá de las
características clínicas del paciente, el ECG inicial y el test de ejercicio antes del
alta Angina and Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Anderson et
ACC/AHA 2007 Guideline for the Management of Patients With Unstable
Biomarcadores Cardiacos
al. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;50;1-157
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Pacientes renales :Troponina T en IRC (Guia SEN 2004)
• Uno de los mejores marcadores pronóstico
de riesgo cardiovascular es la troponina T.
• Troponina T mejores resultados que la
troponina I: daño miocárdico menor y la
coronariopatía silente.
• Niveles levemente aumentados de
troponina T en pacientes asintomáticos en
diálisis no son falsos positivos: Valor
pronóstico.
• Niveles de troponina T por encima de 0,01
ng/ml predicen a los 2 años un 47% de la
mortalidad frente a un 8,4% los niveles
menores de 0,01 ng/ml.
• Los niveles elevados de TnT (> 0,03 ng/ml)
pueden reflejar hipertrofia ventricular
izquierda, insuficiencia cardíaca congestiva o
coronariopatía severa silente
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Pacientes renales :Troponina T (Guia SEN 2006)
• Troponina, en concentraciones
elevadas, peor pronóstico cardiovascular
a largo plazo, en pacientes con
insuficiencia renal severa.
• Troponina T identifica de forma más
específica el daño miocárdico menor y
la coronariopatía silente.
• Troponina T asociada
independientemente, con el grado de
severidad de calcificaciones de arterias
coronarias, en pacientes asintomáticos
en hemodiálisis.
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Redefinición del Infarto Miocárdico : Consenso 2000
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Documento del Consenso Expertos 2007 :Criterios Diagnósticos
Expert Consensus Document, Circulation 2007;116;2634-2653
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Troponina y CK-MB masa
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ACC/AHA Guia para el manejo de IMEST
• Troponina considerada como el biomarcador óptimo para IMEST
• Troponina marcador preferido para AI / IMSST
• Troponina debería ser medida cuando se sospecha IMSST, quienes tuvieran
valores negativos de CK-MB seriado.
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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ACC/AHA Guía para el manejo de AI / IMSST
• SCA, dentro de las 6 horas del inicio: marcador temprano (mioglobina) con un marcador definitivo
( troponina).(Clase IIb, B)
• SCA, dentro de las 6 horas del inicio, a quien se ha dosado mioglobina con CKMB de masa o
troponina: medir inicialmente y a los 90 minutos.(Clase IIb, B)
• Resultados negativos a las 6 horas del inicio de los síntomas, reevaluar entre 6 a 12 horas
siguientes al inicio de los síntomas.(Clase I, C)
• Cuando la troponina está disponible, CKMB es útil en pocas y específicas situaciones clínicas.
• CKMB es menos sensible y específica que la troponina.
• Aprox. 30% de pacientes, dolor en reposo sin elevación ST, pueden ser diagnosticados de AI, con
CK-MB; actualmente pueden tener IMSST cuando son evaluados con troponina
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Biomarcadores Cardiacos
ACC/AHA Algoritmo para Evaluación y Manejo de SCA
ACC/AHA 2007 Guideline for the Management of Patients With Unstable Angina and
Non–ST-Segment Elevation Myocardial Infarction Anderson et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2007;50;1157;
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Biomarcadores Cardiacos
EsSalud Guia Práctica Clínica para el Sindrome Coronario Agudo
• Manejo inicial del SCA sin Elevación de
ST
– Manejo Inicial
• CKMB inicial y cada 8 horas
en las primeras 24 horas,
Troponina basal y a las 6
horas.
• Manejo del SCA con Elevación ST
– Diagnóstico
• Clínico, EKG y Enzimático
(Troponina T ó I, CK-MB y
CPK total por encima del
percentil 99)
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Troponina Ultrasensible
Las Guias de Consenso
recomiendan el uso de Troponina
que tenga como punto de corte el
99 percentil de la población sana
estudiada y que en este punto la
prueba tenga un 10% de
coeficiente de variación
Troponina Ultrasensible
James L Januzzi et all, Circulation 2010, 121: 1227-1234
Biomarcadores Cardiacos
Myocardial Infarction Redefined ESC/ACC, J Am Coll Cardiol 2000, 36: 959-969
Universal Definition of Miocardial Infarction, Circulation 2007, 116: 2634-2653
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Biomarcadores Cardiacos
Frecuencia
Pruebas Diagnósticas
Sensibilidad
incrementada
Especificidad
incrementada
Valor de corte
Verdaderos
negativos
Verdaderos
positivos
Falsos negativos Falsos positivos
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Índice Cut-off
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Troponina Ultrasensible : Estudios Clínicos
El desempeño diagnóstico de las pruebas sensibles de troponina es excelente, y esto
puede sustancialmente mejorar el diagnóstico temprano de IMA, particularmente en
pacientes con dolor torácico reciente.
Reichlin et all, N Engl J Med 2009;361:858-67
Biomarcadores Cardiacos
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Biomarcadores Cardiacos
Troponina Ultrasensible : Algoritmos
Giannitsis & Katus European Cardiology 2009; 43-47
Biomarcadores Cardiacos
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Troponina Ultrasensible : Algoritmos
Biomarcadores Cardiacos
White, American Heart Journal 2010;159;6:933-936
Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Troponina Ultrasensible : Estudios Clínicos
• Sugiere que el uso de Troponina con 99 percentil provee un temprano
reconocimiento de una injuria miocárdica, con un porcentaje
significativo de pacientes reclasificados de una angina inestable a un
IMA.
• Aún con este aumento de sensibilidad, muchos pacientes con angina
inestable o isquemia transitoria miocárdica puede todavía estar en
debajo del 99 percentil, en la población normal.
• Una elevación de la troponina ultrasensible puede reflejar injuria
miocárdica independientemente de un SCA, de este modo puede
reflejar una enfermedad estructural cardiaca, aún en ausencia de un
evento cardiaco.
James L Januzzi et all, Circulation 2010, 121: 1227-1234
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Troponina Ultrasensible : Recomendaciones
• Probablemente identifica a un paciente con
una significativa enfermedad cardiaca, quien
tiene un alto riesgo de tener un resultado
adverso, independientemente de la presencia
o ausencia de un SCA
• Considerar al paciente según su presentación
clínica y no sólo al valor de troponina
obtenido, para evitar el sobrediagnóstico de
IMA.
• Hs TnT deberían ser considerados métodos
altamente exactos para injuria miocárdica, en
lugar de un test para IMA.
• Sólo en el correcto contexto, un resultado
positivo por esta metodología, debería ser
interpretada de un modo consistente como
SCA.
James L Januzzi et all, Circulation 2010, 121: 1227-1234
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Pruebas Rápidas :Troponina, CKMB, Mioglobina, NT-ProBNP
NACB and IFCC Committee for
Standardization of Markers of Cardiac
Damage Laboratory Medicine Practice
Guidelines: Analitical Issues for Biochemical
Markers of Acute Coronary Syndromes
Clinical Chemistry 53(4), 2007
Tiempo de respuesta
•Objetivo respuesta <60´. < 25% de hospitales
cumplen. POC tiempo de respuesta <30´en unidades
de cuidado crítico
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•TGO, LDH (total e isoenzimas) no recomendados
• Cuando cTn y CKMBmasa no están disponibles,
CK total y CKMBactividad es una aceptable
alternativa
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Péptidos Natriuréticos
1950s Gauer descubre que la distensión de la aurícula derecha causa diuresis y natriuresis.
1981 deBoldt descubre gránulos en las células cardiacas que cubren el atrium.
.
1982 Needleman y Frossmann describe la primera molécula de la
familia de los péptidos natriuréticos (ANP).
1987 Frossmann describe al corazón como un órgano
endocrino con un efecto sobre la activación urinaria.
1988 es descubierto el péptido natriurético cerebral (BNP)
1990 Sudoh descubre el CNP
.
Moléculas peptídicas que producen excresión de sodio y agua por la orina
*Yandle y col Clin BioCh Rev. 2002(23)3-21
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
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Peptidos Natriuréticos
Precursores
Moléculas en
sangre
Aminoácidos
ANP
NT-ANP
BNP
28
98
32
Peso (Daltons)
3.082
10.615
3.472
8.457
2.199 / 5.8
~5.000
Síntesis
Aurículas
Aurículas
Ventrículos
(60-80%)
Ventrículos
(60-80%)
Endotelio
Endotelio
Receptores
Vida Media
Depuración
Pro ANP
Pro BNP
Receptores y
Vida media
endopeptidasas
Pro CNP
CNP-22 / CNPNT-pro BNP
NT-pro CNP
53
76
22 / 53
50
Receptores y
desconocido
endopeptidasas
Actividad
Biológica
Sí
No*
Sí
No*
Sí (ambos)
No*
Vida Media (min)
3.1
40-50
23
60-120
1.6
desconocido
Concentración en
plasma
< 107pg/ml
<1945
fmol/ml
<100 pg/ml
125 pg/ml
Bajo o no
detectable
7.4 pg/ml
A nivel renal se unen 4 aminoácidos al ANP formando la Urodilantina
*Actividad biológica aún no conocida
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Biomarcadores de Insuficiencia Cardiaca
Péptidos Natriuréticos : NT pro BNP
En algunos pacientes niveles elevados de pro-BNP presentan una fuerte asociación
con mortalidad en pacientes sin necrosis miocárdica, medida por TnTc, reflejando
extensión y severidad de la isquemia miocárdica, aún cuando la injuria irreversible
no ha ocurrido.
Pernay col Rev Fed Arg de Cardiología. 2005(34)S60-S70
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Péptidos Natriuréticos : Fisiológia
-
- volumen plasma
(Estiramiento
M iocardico)
+
¯ Osmolalidad plasma
Excreción de agua
excreción de sodio
+
ANP / BNP
-
Renina
-
+
Tasa de Filtración
Glomerular
Vasopresina
+
Resistencia Vascular
Periférica
+
Angiotensina II
+
Aldosterona
-
Pérdida Na+
Los Péptidos natriuréticos y su actividad en la homeostasis
*Yandle y col Clin BioCh Rev. 2002(23)3-21
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Pro BNP : Guia Sociedad Europea de Cardiología
NT proBNP es considerado un marcador confiable para la atención primaria y la atención de emergencia para la Sociedad Europea de Cardiología
Weber & Hamm.Heart 2006(92):843-849
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Armando Moreno de la Cruz / Patólogo Clínico
Biomarcadores Cardiacos
Pro BNP : Sociedad Cardiovascular de Canadá
Mediciones de NT-proBNP es un valioso aporte a el estudio clínico para identificar y descartar la IC
aguda en el Departamento de Emergencia.
Januzzi Am J Cardiol 2005;95:948–954)
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Pro BNP : ACC-AHA Guidelines Diagnosis & Management
Concentraciones de BNP/NT-proBNP)
deberían ser medidas en pacientes que son
evaluados con disnea en quienes no se conoce
si se trata como consecuencia de una
insuficiencia cardiaca. El Diagnóstico final
requiere interpretación de estos resultados en
el contexto clínico, no debe de ser considerada
la interpretación sólo con el resultado.
Puede ser utilizado como medio de
estratificación de riesgo.
El conocimiento de la variabilidad biológica del ProBNP es una información muy importante
para la toma de decisiones clínicas. Este conocimiento ayuda a la interpretación de los
resultados durante el seguimiento del paciente.
Ordonez-Llanos,American Journal Cardiology 2008,101: 29A-38A
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Pro BNP : Utilidad Clínica
UTILIDAD CLINICA
-Elevaciones normales de NT pro BNP durante los primeros dias
PEDIATRIA
ATENCIÓN
PRIMARIA
-Usar los puntos de corte sugeridos para adultos < 300 ng/L para descartar insuficiencia Cardiaca y > 450 ng/l
para identificar al paciente que probablemente tenga Insuficiencia Cardiaca
-Excelente valor predictivo negativo
-Pacientes ≥ de 75 años el NT proBNP es < 450 ng/L y para pacientes <75 años es < 125 ng/L
-Pacientes con síntomas leves de IC, IC no sistólica y pac con aumento de IMC
IMPORTANCIA E -EIC, FA, Infecciones Severas, EIPulmonares, Ca Pulmón, HTP y embolismo pulmonar
INTERPRETACION
- IC estable o sin edema el NT proBNP puede variar ≤ 25%, un cambio >25% puede ayudar a esclarecer el
diagnóstico
DX O EXCLUSIÓN DE -Concentraciones <300 pg/mL tienen un valor predictivo negativo de 98%
IC EN PACIENTES - Sólo en casos de jóvenes con ERC significativa, el valor de corte es 1,200 pg/mL
CON SINTOMAS
- Pacientes con antecedentes de IC, con un cuadro agudo: Comparar el valor de NT proBNP anterior ( sin el
cuadro agudo) un aumento > 25%. Indica un Dx de ICA en un paciente con ICC. Si la diferencia es > 1000
AGUDOS
pg/mL es considerado de valor pronóstico.
An International Consensus Statement Regarding Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Testing:The International
NT-proBNP Consensus Panel. .Am J Cardiol 2008;Vol 101; I 3, S1: S1-S96
*Mueller y col. NEJM. 2004. 350.7: 647-654
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ProBNP : Utilidad Clínica
UTILIDAD CLINICA
ENFERMEDAD RENAL
- En pacientes con filtración glomerular menor de 60 mL/min/1.73 m2 un valor de corte de 1,200 pg/mL
presenta una sensibilidad de 89% y una especificidad de 72%
-Existe una relación entre los valores medios de NTproBNP en sujetos con filtración glomerular menor de 60
mL/min/1.73 m2 y la predicción de mortalidad en 60 dias (5,565 pg/mL, rango intercuartil).
MONITOREO EN IC -Incremento de NT-proBNP > 30% indican descompensación. Debe de ser considerados en un intervalo de 1 a 2
semanas: ajuste en el tratamiento , luego del seguimiento clínico y dosajes de NT-proBNP.
CRONICA
MONITOREO DE
PACIENTES
HOSPITALIZADOS
ICA desestabilizada
-Datos observacionales sugieren que es un objetivo razonable una disminución del 30% en los valores de
NTproBNP durante la hospitalización de pacientes con Insuficiencia Cardiaca Desestabilizada Aguda. Si el
dosaje basal no está disponible un valor por debajo de NTproBNP <4,000 ng/L es deseable
ENFERMEDAD
- En pacientes con enfermedad coronaria estable, mediciones pueden realizarse cada 6 a 18 meses de intervalo
ISQUÉMICA ESTABLE para propósitos de pronóstico
An International Consensus Statement Regarding Amino-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Testing:The International
NT-proBNP Consensus Panel. .Am J Cardiol 2008;Vol 101; I 3, S1: S1-S96
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Gracias por su atención
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