Download Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del

ÁCIDO HIALURÓNICO en OSTEOARTRITIS
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CHU JUAN CANALEJO)
Fecha 8/11/2005
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO
Fármaco: ÁCIDO HIALURÓNICO ESTABILIZADO
Indicación clínica solicitada: Artrosis de rodilla leve o moderada
Autores: Angeles Porta Sánchez, Cristina Martínez Roca.
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No tienen ningún conflicto de intereses ni
con el médico solicitante ni con el laboratorio comercializador del medicamento.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN:
Facultativo que efectuó la solicitud: Dr. Graña (Serv. de Reumatología); Dr. Castiella
Muvuzabal (Serv de Rehabilitación)
Justificación de la solicitud: El medicamento solicitado aventaja a los similares en su
farmacocinética (una única inyección), la relación coste-efectividad y menor riesgo de
morbilidad.
Fecha recepción de la solicitud: Marzo/Abril 2005
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL PRODUCTO SANITARIO.
Nombre genérico: ÁCIDO HIALURÓNICO ESTABILIZADO de origen no animal
Nombre comercial: DUROLANE 60 mg/3 mL
Laboratorio: ZAMBON
Registro: Producto Sanitario con distintivo CE
Vía de administración: INTRAARTICULAR
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Unidades/Envase
Coste/unidad
PVP con IVA
Coste/unidad
PVL
Jeringa precargada 20 mg/mL, 3 mL
en una solución buffer de NaCl pH=7
una
272 €
190 €
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción: En la artrosis se pierden las propiedades reológicas del hialurónico
endógeno por reducciones de su peso molecular y por una disminución de la concentración del
líquido sinovial. Esto parece ser debido a la despolimerización de las cadenas de polisacáridos
por radicales libres liberados del oxígeno generados por los leucocitos. Mediante la
viscosuplementación se pretende restablecer la viscoelasticidad del líquido sinovial, que en la
artrosis está disminuida.
La viscosuplementación consiste en inyectar, en la articulación, preparados de ácido
hialurónico con propiedades elastoviscosas óptimas. Las inyecciones intraarticulares de ácido
hialurónico permiten recuperar la viscosidad y elasticidad del líquido sinovial en las
articulaciones afectadas por osteoartritis; así como disminuir el dolor y mejorar la movilidad de
la articulación al actuar como lubricante para los cartílagos y ligamentos y ejercer un efecto
protector frente a las fuerzas mecánicas
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Tratamiento sintomático de osteoartritis leve/moderada de rodilla y cadera.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Se recomienda inyectar una única dosis por ciclo de tratamiento de 3 mL (una jeringa) en
cada articulación de rodilla. Se debe limpiar la zona de inyección con alcohol u otra solución
antiséptica adecuada y utilizar una aguja de tamaño adecuado (entre 18 y 22 G). Si hay efusión
articular se debe eliminar antes de la inyección, empleando la misma aguja para eliminar la
efusión e inyectar Durolane®.
4.4 Farmacocinética.
Durolane® está compuesto por ácido hialurónico producido biosintéticamente,
purificado y estabilizado para ampliar el tiempo de permanencia intraarticular. La vida media
del producto en la articulación es de, aproximadamente, 4 semanas. Es degradado por la
misma vía metabólica que el ácido hialurónico endógeno.(2)
4.4 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Hyalgan®
Jeringa 20 mg/2 mL
Durolane®
Jeringa 60 mg/3 mL
Posología
5 inyecciones de 20 mg, administradas con un
intervalo de 1 semana.
sal sódica de ácido hialurónico extraído de la cresta
de gallo.
Se elimina del líquido sinovial en 2-3 días.
Registro como medicamento.
1 inyección única
Características
diferenciales
Se biosintetiza a través de una fuente no
animal obtenido por biotecnología mediante
fermentación bacteriana.
Tiempo de permanencia en la articulación: 8
semanas.
Registro como producto sanitario.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
La experiencia clínica se basa fundamentalmente en dos ensayos en pacientes con artrosis de
rodilla. Los datos clínicos han indicado un alivio de los síntomas de la osteoartritis de rodilla
durante, al menos, tres meses. La readministración a los 6 meses tras la primera inyección no
aumentó el número de efectos adversos.
5.2. Resultados de los ensayos clínicos.
1.- Estudio en artrosis de rodilla
Akermark C et al. Non-Animal Stabilised Hyaluronic Acid in the treatment of
osteoarthritis of the knee. Clin Drug Invest 2002; 22(3):157-66
Estudio abierto, prospectivo que incluyó 103 pacientes (edad > 50 años) con artrosis de rodilla
de cualquier clasifcación o estadio de gravedad confirmada por radiología u artroscopia. Se
administró ác. hialurónico estabilizado (NASHA) en todas las rodillas afectadas (25 pacientes
con las 2 rodillas afectadas) y los pacientes fueron seguidos durante 3 meses. Se administró
una segunda dosis de ac. hialurónico a los 6 meses de la primera en una fase de extensión del
estudio en 53 pacientes (72 rodillas) para valorar la tolerabilidad, con un seguimiento de los
pacientes de 1 mes. Se excluyeron pacientes con artritis reumatoide u otra enfermedad
inflamatoria sistémica y aquellos programados para cirugía en el periodo de estudio u otras
situaciones que pudiesen interferir en la eficacia del NASHA.
Tras la administracicón de NASHA se redujo de forma significativa el porcentaje de
rodillas con rigidez tras la primera inyección (56% vs 34%; p=0,0003), sin embargo no se halló
ningún cambio en la proporción de rodillas con inflamación respecto al basal (31% vs 28%;
p=0,67). Se observaron reducciones significativas en todas las variables de dolor (en reposo,
en movimiento, nocturno) del dolor despues de la 1ª y 2ª inyección de NASHA.
Altman D et al. Efficacy and safety of a single intra-articular injection of non-animal
stabilized hyaluronic acid (NASHA) in patients with osteoarthritis of the knee.
Osteoarthritis Cartilage, 2004 Aug;12(8):642-9
Estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, con seguimiento de 26 semanas de una única inyección de NASHA
frente a suero fisiológico (placebo) en 347 pacientes con artrosis (216 pacientes con artrosis de de rodilla y 130
pacientes con un cuadro generalizado de artrosis). El estudio evaluó la seguridad y eficacia de NASHA frente al
placebo.
Se incluyeron pacientes con artrosis de rodilla (según criterios de ACR) refractarios a terapias no farmacológicas, con
una puntuación de 7-15 en la escala WOMAC (rango 0-20) y significativo dolor de rodilla en los 3 meses previos. Los
pacientes presentaban grado de Kellgren-Lawrence 2-4.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
NASHA
Placebo
(n= 172)
(n= 174)
Variable principal
- % de respondedores (pac con reducción de la intensidad del
29,1%
32,2%
dolor medido por la escala WOMAC (reducción de la menos el 40 %
con una mejora absoluta de al menos 5 puntos frente al basal en la
visita final-semana 26). Análisis por ITT
% de respondedores en pac con artrosis de rodilla (ITT)
(n= 107)
(n = 109)
Semana 6
42,1% *
27,5%
Semana 26
30,8%
32,1%
El porcentaje de respuesta con NASHA alcanzó el 29% a las 2ª semana y permaneció
y aumentó hasta los 6 meses de seguimiento. La respuesta máxima (36,6%) se alcanzó a la 6ª
semana post-inyección, sin embargo, no se observaron diferencias significativas frente al
placebo en el porcentaje de respondedores a las 26 semanas (variable principal de eficacia).
Un análisis por subgrupos, mostró que los pacientes con artrosis localizada en la rodilla
presentaban una alta respuesta con NASHA (42,1% a la 6ª semana post-tratamiento y 30% a
los 6 meses) y que esta respuesta era mayor en los pacientes con afectación de una sola
rodilla (82 pacientes). Sin embargo, NASHA fue significativamente superior al placebo
únicamente en la 6ª semana post-inyección (p=0,025).
Los autores refieren que la inclusión de pacientes con artrosis generalizada dificulta la
determinación del dolor de forma exclusiva en la rodilla, y que los pacientes con artrosis de
rodilla presentaban una afectación bilateral, lo que dificultaría el seguimiento y evolución de
una sola rodilla (en el subgrupo de pacientes con artrosis de rodilla unilateral la respuesta a la
semana 6 fue superior con NASHA, 47,4% vs 20,4% (p<0,01)).
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
a) Consenso de la SER sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla (Reumatol
Clin, 2005):
- el tratamiento con ácido hialurónico es eficaz para el control de los síntomas de al artrosis de
rodilla. (Grado de recomendación A).
- no hay evidencias para determinar la incidencia del peso molecular (PM) del ácido hialurónico
en la respuesta terapéutica, por lo que no es posible emitir una recomendación (datos de 2
meta-análisis en los que se compararon 5 ácidos hialurónicos con PM distinto no pudo mostrar
diferencias entre ellos.
- los diferentes preparados son bien tolerados y ofrecen el mismo grado de seguridad (Grado
de recomendación A). No existen estudios de comparación entre los distintos preparados.
- la evidencia en cuanto al número de ciclos de ácido hialurónico es escasa, por lo que resulta
difícil verificar el beneficio de la administración de más de un ciclo. En solo un estudio se ha
determinado que ciclos de 3 inyecciones intra-articulares semanales surtían el mismo efecto
que 5 inyecciones semanales.
b) Arrich J et al. Revisión sistemática y meta-análisis del ácido hialurónico intra-articular para el
tratamiento de la artrosis de rodilla (CMAJ, Abril 2005): revisión de ensayos clínicos publicados
hasta Abril 2004. Entre los estudios incluidos en esta revisión no se incluye ninguno con el
ácido hialurónico NASHA y, sí se incluyeron estudios con otros preparados de hialurónico
(Hyalgan®, Orthovisc®, Artzal®, Synvisc® y Suplasyn®). La calidad metdológica de la mayoría
de los estudios incluiodos era pobre. Los pacientes tratados con ácido hialurónico
experimentaron una reducción en el dolor al movimiento, con una diferencia media en la escala
analgésica del dolor (VAS) de -3,8 mm al cabo de 2-6 semanas, de –4,3 mm a las 10 – 14
semanas y de -7,1 mm despues de 22-30 semanas (no compatible con un efecto clínicamente
importante).
c) Modawal A et al (J Fam Practice, Sept 2005): meta-análisis de ensayos clínicos
aleatorizados, doble ciego y controlado con placebo que muestra que la viscosuplementación
con ácido hialurónico intra-articular produce una significativa disminución del dolor a las
semanas 5-7 y 8-12 tras la última inyección. El ácido hialurónico no fue mejor que el placebo en
el alivio del dolor a las semana 1 o a la semana 15-22 tras la última inyección. Los autores
refieren diferentes razones en la eficacia de los distintos ácidos hialurónicos que incluyen: la
dosis, tipo y frecuencia de administración de cada preparado, diferencias genéticas o en la
edad, severidad de la artrosis o de la calidad de los estudios.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos
La mayor parte de las reacciones adversas descritas en estudios clínicos han sido dolor
transitorio, hinchazón y/o rigidez en la rodilla de intensidad leve a moderada, con una duración
media de una semana. Algunos pacientes presentaron dolor y/o hinchazón/rigidez durante más
de 3 semanas pero, en dichos casos, los síntomas observados no se distinguían de las
fluctuaciones producidas por el estado de osteroartitis subyacente.
Ninguna de las reacciones adversas ha sido interpretada como artritis inflamatoria o reacción
alérgica grave y no ha habido necesidad de realizar intervenciones quirúrgicas ni administrar
antibióticos o esteroides sistémicos o intraarticulares.
6.2. Ensayos Clínicos comparativos
Altman D et al (2004). La incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue
similar en los pacientes tratados con NASHA como con placebo (12% y 8% respectivamente).
La mayoría de los efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron leve-moderados en
los 2 grupos y no se registró ningún efecto adverso grave.
Sistemas
Piel y anexos
Efectos adversos
Dermatitis
Artralgia
Artropatía
Músculo esquelético
Artrosis
Mialgia
Sinovitis
Sistema nervioso
Cefalea
Fiebre
General
Edema periférico
Dolor lugar inyección
Nº pacientes(%) 1 efectos adversos
Grupo NASHA (n=172)
-11
6
2
1
-1
1
-6
22 (12,8%)
Grupo SF (n=174)
1
5
3
--1
--1
4
14 (8%)
Akermark C et al. Todas las reacciones fueron generalmente transitorias y la mayoría de los
pacientes se recobraron totalmente de forma espontánea sin necesidad de tratamiento médico.
6.4 Precauciones de empleo
Precauciones:
 En pacientes con estasis venosa o linfática de la pierna.
 No debe inyectarse de forma intravascular, extraarticular, en los tejidos o en las cápsulas
sinoviales.
 No existen estudios en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, ni en niños.
Al igual que en cualquier procedimiento invasivo, existe un pequeño riesgo de infección. El
fármaco debe inyectarse inmediatamente después de extraer la jeringa de su envase.
Contraindicaciones:
 Sensibilidad a los productos que contienen ácido hialurónico.
 Infección o enfermedad de la piel en la zona de inyección o próxima a ella.
 Infección o elevada inflamación en la articulación de la rodilla.
Interacciones: Se desconoce la seguridad y efectividad de Durolane  junto con otras
inyecciones intraarticulares.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento/día y coste/tratamiento
presentaciones de ácido hialurónico a dosis usuales.
Medicamento
Durolane®
Hyalgan®
Posología
1 inyección única
1 inyección/semana durante 5 semanas
completo.
Comparación
Precio unitario (PVL) €
190
40,02
con
otras
Coste/ciclo (€)
190
200,10
Hay que tener en cuenta que al ser Durolane® un producto sanitario se le aplica un 7% de IVA,
mientras que a Hyalgan® se le debe aplicar un 4% por estar registrado como medicamento.
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
Actualmente en España están disponibles diversos preparados de ácido hialurónico
que se diferencian fundamentalmente en el peso molecular (PM) y en su naturaleza (obtenido
por biotecnología o de origen animal). Así, se distinguen preparados de alto peso molecular,
representados por hylan, que son moléculas de hialurónico entrecruzadas y preparados de bajo
peso molecular.
a) Alto peso molecular
Synvisc (hilano G-F 20) contiene hilanos, productos derivados del ácido hialurónico,
constituidos por disacáridos repetidos de N-acetilglucosaminan y glucuronato sódico que es
extraido de aves. Contiene hilano A y B entrecruzados con un PM de 6 millones daltons.
b) Bajo e intermedio peso molecular
b.1) Obtenidos por biotecnología
Adant 20 mg/2 mL: hialuronato sódico obtenido biotecnología, mediante procesos de
fermentación y purificación a partir de Streptococcus zooepidermicus (PM 700.000 daltons).
Suplasyn 20 mg/2 mL: hialuronato sódico obtenido por biotecnología (fermentación y
esterilización por ultrafiltración). PM 500.000 – 730.000 daltons.
b.2) Origen animal
Hyalgan 20 mg/2 mL: sal sódica de ácido hialurónico que se extrae de la cresta de gallo. PM
500.000 – 730.000 daltons.
Orthovisc 30 mg/2 mL: hialuronto sódico extraido de aves. PM 1.100.000 daltons.
La heterogenidad manifiesta entre los distintos estudios impide manejar datos
concluyentes en relación a la utilización de acido hialurónico como tratamiento de primera
línea. Entre las causas de esta indeterminación se encuentran la utilización de compuestos de
diferentes pesos moleculares, las diversas fuentes de obtención y las distintas pautas de
aplicación. Además, la información disponible no prueba la existencia de una equivalencia
terapéutica entre los diferentes preparados, al no disponer de datos comparativos.
Hyalgan® es la especialidad disponible actualmente en la Guia Farmacoterapéutica.
Mostró ser más efectivo que el placebo para el alivio del dolor en 8 ensayos clínicos
aleatorizados y controlados, mejorar la funcionalidad en 3 ensayos, y disminuir la necesidad de
corticoides intra-articulares en un estudio de 1 año de duración.
Durolane® fue evaluado en pacientes con artrosis de rodilla y cadera. En artrosis de
rodilla están publicados 2 estudios, uno abierto con 103 pacientes y otro estudio controlado con
placebo, aleatorizado que incluyó 364 pacientes con artrosis. En este último estudio,
Durolane® (ácido hialurónico estabilizado) fue significativamente superior al placebo (suero
fisiológico) cuando se administró en pacientes con artrosis de rodilla, a la semana 6 post-
inyección (no fue superior al placebo en la variable principal de eficacia). No existen estudios
comparativos con Hyalgan® u otros preparados de ácido hialurónico que demuestren una
eficacia superior.
Presenta la ventaja de requerir una única administración, lo que evitaría la consulta
semanal durante 5 semanas en el Servicio de Reumatología que requiere la administración del
Hyalgan®.
9.- BIBLIOGRAFÍA
1) Ficha técnica y monografía de Durolane®. Laboratorio Zambon.
2) Linsqvist U et al. Elimination of stabilised hyaluronan from the knee joint in healthy men. Clin
Pharmacokinet 2002; 41(8):603-13
3) Altman D et al. Efficacy and safety of a single intra-articular injection of non-animal stabilized
hyaluronic acid (NASHA) in patients with osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage. 2004
Aug;12(8):642-9
4) Akermark C et al. Non-Animal Stabilised Hyaluronic Acid in the treatment of osteoarthritis of the
knee. Clin Drug Invest 2002; 22(3):157-66
5) Berg et al. Intra-articular injection of non-animal stabilised hyaluronic acid (NASHA) for
osteoarthritis of the hip: A pilot study. Clin Exp Rheumatol. 2004 May-Jun;22(3):300-6.
6) Modawal A et al. Hyaluronic acid injections relieve knee pain. J Fam Pract. 2005 Sep;54(9):758-67.
7) Arrich J et al. Intra-articular hyaluronic acid for the treatment of osteoarthritis of the knee:
systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2005 Apr 12;172(8):1039-43.
8) Panel de Expertos de la Sociedad Española de Reumatología. Primer documento de consenso de
la Sociedad Española de Reumatología sobre el tratamiento farmacológico de la artrosis de rodilla.
Reumatol Clin. 2005;1(1):38-48.
EVALUACIÓN: Conclusiones finales
Fecha de evaluación por la CFyT:
8/11/25005
“Decisión adoptada por la CFyT” : En estudio.
En caso de condiciones de uso o restricciones, indicar:
Fecha de notificación: xx/ xx/xx