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Resumen Primer Parcial de Farmacología Autores: Alexandra Cerrato, Isabel Gamboa, Andrés Sobrado, Javier Villalobos, Juan José Yglesias II Semestre, 2010 “¿De qué sirve conocer absolutamente todo sobre fármacos si no se educa correctamente al paciente para que los utilice?” Dr. Alexis Gutiérrez Clase 1: Introducción a Farmacología y Principios de Farmacodinamia Generalidades: Farmacología es la ciencia biológica que comprende el conocimiento de la historia, el origen, las propiedades, químicas y físicas, la presentación, los efectos bioquímicos y fisiológicos, los mecanismos de acción, la absorción, distribución, biotransformación y excreción, así como el uso terapéutico y de otra índole, de un fármaco. Un Fármaco es una sustancia química utilizada en la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación y cura de una enfermedad, ya sea para evitar un efecto fisiológico/fisiopatológico no deseado o para modificar condiciones fisiológicas para fines específicos. Nomenclatura: Nombre químico: Se trata del nombre real de la molécula, usando el sistema IUPAC (por ejemplo N-acetil-paminofenol). Nombre genérico: Por acuerdo, es el nombre que se usa en cualquier parte del mundo para un fármaco (por ejemplo, Paracetamol). Nombre comercial: como su nombre lo indica, es el nombre usado por las diferentes casas comerciales para distinguir y vender su producto (por ejemplo, Panadol). Áreas de Estudio: El fármaco como tal: Farmacoquímica. Farmacognosia. Farmacotécnica. Interacciones en el organismo: Farmacodinamia: Lo que el fármaco le hace al organismo. Farmacocinética: Lo que el organismo le hace al fármaco. Farmacogenética: Basándose en la genética del paciente, pretende encontrar el fármaco más adecuado. Cronofarmacología: Estudia los procesos metabólicos de cada fármaco para determinar el momento más adecuado en el día para consumirlos. Aplicaciones terapéuticas: Farmacología Clínica. Farmacoepidemiología: Estudia el efecto de los fármacos en grupos grandes y diferentes de la población. Terapéutica: cuyos principios se basan en una triada (¿Qué? / ¿A quién? / ¿Cómo?). Relación Dosis-Efecto: Objetivo: El objetivo de todo esto es: Farmacodinamia: Como se explico antes, se trata de lo que el fármaco le hace al cuerpo. Entonces entra en juego lo siguiente: Mecanismo de Acción: ¿Qué y cómo lo hace el fármaco? El mecanismo básico de la mayoría de los fármacos se da por medio de la unión con una macromolécula receptora. Puede que la active o que simplemente la bloquee y en el caso de algunos fármacos, puede que ni siquiera involucre la unión con el receptor y hay otras que dependen de sus propiedades físico-químicas (como por ejemplo el Manitol, que simplemente por ser osmóticamente activo, lleva a cabo su efecto diurético). La mayoría de los fármacos más allá de producir un efecto, modulan funciones corporales. Receptor: Que puede ser una proteína reguladora (por ejemplo por sistemas de segundos mensajeros), una enzima (por ejemplo una fosfokinasa), una proteína de transporte (que se abre cuando reconoce un ligando específico) o proteínas estructurales (poco frecuente). Enlaces Fármaco-Receptor: Covalentes (muy fuertes y poco frecuentes (como son tan fuertes, si todas las drogas los usaran, sería muy difícil poder separarlos del receptor por ejemplo), Electrostáticos (iónicos, puentes de H, fuerzas de Van der Waals) o Hidrofóbicos. Afinidad: Depende de la estructura química del fármaco y su receptor. Las dosis van a variar dependiendo del grado de afinidad. Selectividad: Se refiere a la capacidad de un fármaco de actuar en muchos receptores diferentes o unos pocos específicos. Mientras más selectivo es, actúa en menos receptores diferentes (lo cual es bueno cuando se quiere que el fármaco actúe en un punto específico del cuerpo). Mecanismo de señalización transmembrana: Se da en varios pasos: 1. El fármaco penetra la membrana celular. Entre más pequeña y más liposoluble (hidrofóbica) es la molécula, la atraviesa de forma más fácil. 2. El fármaco se une a u receptor (proteína) de membrana, que: a. Provoca un efecto intracelular de forma directa o por mediadores (Proteínas G o Segundos Mensajeros). b. Actúa sobre una Kinasa. c. Abre o cierra un Canal Iónico. Clase 2: Farmacodinamia Interacciones Fármaco-Receptor: Eficacia en farmacología significa que el fármaco se une al receptor y produce algún efecto o cambio en este (no se confunda con la eficacia funcional que pueda tener un fármaco), por lo que hay que definir bien lo siguiente: Agonista: produce una respuesta de estimulación al receptor (puede que sea lo esperado (lo que conocemos como agonista funcional) o lo opuesto (que es un antagonista funcional, pero un agonista en términos farmacológicos)). Tiene eficacia farmacológica. Antagonistas: no produce ningún cambio (en otras palabras, no tiene eficacia farmacológica). Es importante aclarar que Inhibir no equivale a antagonizar ni activar a agonizar (por ejemplo supóngase un inhibidor que se aplica y produce un tipo de respuesta en un receptor: este tiene entonces eficacia farmacológica y pasa a ser considerado agonista). Cuantificación de la Interacción Fármaco-Receptor y la respuesta producida: *K= Constante de velocidad. **DR= Efecto (Cuantificación de cuánta droga está unida a un receptor en un determinado momento; es una sumatoria de las moléculas que se unen). Curvas Dosis-Respuesta: *Emax= Dosis de máxima eficacia (Ojo ah, esto si se habla de una curva de eficacia). **CE50= Concentración para una eficacia del 50%, esta es usada para comparar fármacos. En estos casos, cuando la curva se aplana y llega a su Emax, no importa que tanto se siga elevando la concentración, la eficacia no va a variar más, por lo que entonces llega un punto en el que a diferentes dosis, se obtiene una misma eficacia; esta es la razón por la cual la Emax no debe ser usada para comparación de fármacos. La CE50 por otro lado, sí puede ser usada porque es un valor único para cada fármaco. Como se acaba de mencionar, esta es una curva de eficacia, pero además se pueden hacer de efectos adversos o de respuesta. La afinidad es mayor mientras a menor dosis se alcanza el mayor efecto posible para este fármaco. La eficacia depende de si logra el Emax a menor dosis. La Potencia depende mucho del % de eficacia al que se compara, pero es mayor si a menor dosis se alcanza un cierto % de respuesta (CE50). En el gráfico anterior, B es el más potente de todos, sin embargo como es tan poco eficaz, se debe comparar con los demás usando la CE25, pero A es el más potente usando la CE50. C es más afín que D, porque sube más rápido (con menores dosis logra un mayor efecto), pero D es más eficaz que C, porque se requiere de menos dosis para alcanzar la Emax. Curvas log [ ] – Respuesta: Para resolver el problema de la curva, existe otro tipo de gráfico: Interacción Fármaco-Receptor: Agonistas: Existe una clasificación para agonistas y antagonistas. Los agonistas se pueden clasificar en: Totales: Produce la máxima respuesta esperada (llega a la Emax). Parciales: Posee eficacia, pero no llega a la Emax (esto puede darse por tener menor afinidad, por el tipo de unión química al receptor (en este caso siendo débil), por un segundo mensajero que se ha agotado, etc.). Inverso: Produce una respuesta opuesta a la esperada. NOTA: por el simple hecho de que un agonista parcial no sea tan eficaz como el total, o que el agonista inverso haga un efecto opuesto al esperado no significa que uno sea mejor que otro, todo depende del paciente y de lo que se quiere lograr con este. Ejemplo: Si se hace una comparación entre Adrenalina (EPI (Epinefrina)) y un agonista parcial, probablemente la EPI va a superar a este último porque es naturalmente afín. Si se aumenta mucho la dosis del agonista parcial, hay tanto que inclusive le quita el campo a la EPI y no le permite trabajar. El efecto del parcial no varía del todo, pero la EPI disminuye su respuesta efectiva por saturación de receptores, los cuales se han saturado principalmente con el parcial, que al final de cuentas, a pesar de ser un agonista, pasa a ejercer un efecto antagonista sobre la EPI (Formúlese como la final del mundial, Andrés Iniesta es un jugador que promete meter el gol del gane, pero si el técnico mete a otro jugador, este puede que juegue bien, pero no lo mete y le está impidiendo a Iniesta que logre su gol al quitarle el puesto). Potencia vs Eficacia: En este ejemplo se requiere de más dosis de Y para obtener la misma respuesta. El hecho de elegir entre uno y otro en clínica depende de varios factores, como la aparición de efectos adversos: NO siempre el más/menos potente es mejor que el otro porque siempre hay que considerar el tipo de paciente y los diferentes factores asociados. La potencia se evalúa en el eje X del gráfico, mientras que la eficacia se evalúa en el eje Y. Receptores en estado activo (Ra) e inactivo (Ri) en respuesta a diferentes drogas (D): Magnitud de Respuesta: Densidad o número de receptores (tienen que ser funcionales, si hay mutaciones por ejemplo, no tiene sentido). Acoplamiento de la ocupación de los receptores: Mecanismo de Transducción de Señales. Receptores de reserva. Afinidad/Eficacia del compuesto. Desensibilización o supersensibilidad (Regulación en subida/bajada). Antagonistas: Como los agonistas no producen una respuesta y por ende no tienen eficacia farmacológica, no existe una curva dosisrespuesta para estos, es en realidad un plano (véase arriba), entonces se analiza la curva del agonista para ver cómo es modulado por el antagonista. Se clasifican en: o Antagonistas Competitivos: Gana el que tenga mayor afinidad o esté en mayor concentración de manera que le quite espacio al agonista. La curva se desplaza hacia la derecha conforme hay más receptores ocupados por el antagonista. Además, si las concentraciones son lo suficientemente altas, puede que no haya suficientes receptores para que el agonista llegue a la Emax (↓ también su eficacia). No debe confundirse con los agonistas parciales y su posible efecto antagonista dependiente de concentración, ya que estos sí ejercen efecto sobre el receptor. o Antagonistas Pseudo-irreversibles: El antagonista se une al receptor de forma muy sólida (enlaces fuertes como los covalentes) y difícilmente se despega, evitando que el agonista compita del todo. Entonces se desplaza a la derecha, pero aún a dosis bajas, hay más receptores ocupados por el antagonista. La curva se desplaza hacia abajo y a la derecha. o Antagonistas Alostéricos: Trabaja en un sitio distinto al del receptor, pero ejercen un efecto intracelular que altera el efecto del agonista. Antagonistas Funcionales: No pertenecen a los antagonistas farmacológicos. Son fármacos que producen un efecto opuesto a otro: ambos son agonistas, es en verdad el efecto de uno el que antagoniza el otro, por lo que es mejor llamarlos “fármacos agonistas con efectos opuestos”. Potenciación: “La unión hace la fuerza”. Es un fármaco que unido a otro producen una respuesta mayor a si fueran usados por separado. Como su nombre lo dice, aumentan la potencia (la curva se desplaza hacia la izquierda. Ayuda mucho porque puede suceder por ejemplo, que si se usa menor cantidad de cada uno, se logre un efecto mayor y puede que haya menos efectos adversos. Índice Terapéutico: Relación entre la dosis de un fármaco que se requiere para producir un efecto no deseado en la mitad de los sujetos expuestos, con la dosis que produce el efecto farmacológico deseado en la ½ de los sujetos. Es una relación entre DT50 (Dosis Tóxica en el 50% de los sujetos) y DE50 (Dosis Efectiva en el 50% de los sujetos). Entre más amplio sea el Índice Terapéutico, más seguro es el fármaco (si las dosis de efecto y muerte fueran muy parecidas, hay mayor riesgo de muerte a si la dosis de muerte fuera 10 veces mayor a la efectiva). Por estas razones se considera una medida de seguridad. Ventana Terapéutica: Es el punto en el que el efecto terapéutico deseado puede ser manejado sin problemas a varias dosis y que depende del Índice Terapéutico (si es lo suficientemente amplio como para lograr el efecto más óptimo con un mínimo de efectos adversos, es mejor). Clase 3: Farmacocinética Farmacodinamia = Lo que la droga le hace al organismo. Farmacocinética = Lo que el organismo le hace a la droga. Farmacocinética: Absorción: Cantidad del fármaco administrado que alcanza la circulación general: o Si uno quiere efectos sistémicos conviene una mayor absorción. o Si uno quiere efecto local conviene una menor absorción. o Depende de la vía de administración (Recordar que la única 100% efectiva es la I.V.). o Depende de la solubilidad: 1. Solubilidad en líquidos corporales (jarabes, efervescentes, etc.). 2. Solubilidad en membranas celulares (compuestos liposolubles) 3. Ionización: a. Los ácidos se absorben mejor a pH bajo (por ejemplo, el estómago). b. Las bases se absorben mejor a pH alto (por ejemplo, intestino grueso). c. Si el compuesto está cargado cuesta más que se absorba a si es neutro. o Interferencia con alimentos u otras drogas (por ejemplo, variación del pH estomacal que evite la absorción de un ácido). o Existen medicamentos que se absorben muy fácilmente, pero eso no significa que vaya a tener una gran eficacia farmacológica, todo depende de las características propias del compuesto (afinidad, metabolismo, etc.). Vías de administración: Hay 2 importantes: Enteral: Se administra en cualquier parte del tubo digestivo. Aquí encontramos: oral (V.O.), sublingual y rectal. La vía sublingual es muy rápida por el plexo venoso de la lengua, por medio del cual el fármaco puede llegar directamente a sangre sistémica. La vía rectal posee una absorción limitada, esto porque el recto está en una región del tubo digestivo donde la absorción es menor a la excreción. Parenteral: Se administra en cualquier punto que no sea el tubo digestivo. Aquí encontramos: cutánea, subcutánea, transdérmica, inhalada, intraósea, intramuscular e intravenosa (I.V.). La transdérmica difiere de la cutánea en que a pesar de que se aplica sobre la piel, penetra profundamente y se distribuye para producir un efecto sistémico, mientras que si se aplica de forma cutánea, el efecto va a ser local. ¿Cuánto y a qué velocidad se absorbe? La cantidad puede llevar a implicaciones prácticas (por ejemplo, por V.O., si se absorbe poco, el resto puede causar diarrea). La velocidad puede afectar si se quiere un efecto rápido o lento (por ejemplo, en una emergencia se requiere de un efecto rápido). Distribución: Volumen de distribución es la medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para contener el medicamento (por ejemplo, un medicamento que no atraviese la BHE (Barrera Hematoencefálica) va a permanecer distribuido en sangre, o los medicamentos que permanecen en el compartimiento intravascular o intracelular). Si hay un volumen de distribución muy alto, puede que haya mayores efectos adversos, porque se encuentra en muchos lugares del cuerpo donde podría actuar. Algunas drogas que son afines a proteínas se distribuyen gracias a ellas (cuando se excede la capacidad de transporte proteico, pueden unirse a otra proteína a la que son menos afines o ser eliminadas por otro lado (o sea, puede haber implicaciones prácticas)). Biodisponibilidad: Se trata de la fracción del fármaco inalterado que llega a la circulación sistémica después de su administración por cualquier vía. La única 100% biodisponible es la vía I.V. El hecho de que un fármaco tenga mayor disponibilidad no significa que sea mejor que otro, esto depende de las propiedades de dicho fármaco (que penetre donde se quiere (por ejemplo que penetre hueso), que tenga buena afinidad, potencia, la cantidad de metabolitos activos (por ejemplo un profármaco), etc.). Depuración: Capacidad del organismo de eliminar fármacos: Metabolismo y Excreción. Metabolismo: El principal punto de metabolismo de fármacos es el hígado por su capacidad fisiológica y anatómicamente por estar unido a la V. Porta, donde viene lo que es absorbido en el SGI (Sistema Gastrointestinal). La mayoría de los fármacos se administran V.O., de ahí la importancia de este punto de entrada. Lo que hace básicamente es metabolizar el compuesto (lo conjuga con reacciones de fase 1 (óxido-reducción e hidrólisis) y fase 2 (conjugación)) y lo convierte en uno más hidrosoluble para facilitar la eliminación. Hay dos tipos de metabolismo: 1. Metabolismo Presistémico: Como su nombre lo indica, se trata del metabolismo que sucede antes de entrar al sistema venoso y el hígado (por ejemplo, los que se metabolizan en el intestino como la Digoxina). a. Otros lugares son el intestino, los riñones, la placenta, la piel, etc. 2. Metabolismo Hepático: En lo que respecta a las reacciones de fase 1, el sistema del Citocromo p450 (CYP) es muy importante porque la mayor parte de los fármacos se metabolizan por esta fase. Si alguna enzima se encuentra inhibida o activada puede haber implicaciones prácticas (por ejemplo, efecto más prolongado o más rápido, mayor toxicidad, no hay efecto, etc.). a. Metabolismo de 1° Paso: Hay que tomar en cuenta lo siguiente: i. Fármacos Flujodependientes: Entre más bajo sea el flujo al hígado, más se afecta el metabolismo del fármaco. ii. Con una sola vez que la droga pasa por el hígado, ¿cuánto se elimina? iii. La velocidad con que se elimina un fármaco depende del flujo hacia el hígado. iv. Los fármacos con elevado metabolismo de 1° paso, como el Salbutamol (se elimina muy rápido si pasa por el hígado), se pueden dar por otra vía, en el caso de este se puede usar por inhalaciones (menor dosis, menor volumen de distribución, se evita el paso del hígado). Con este mismo ejemplo, si un paciente no puede usar el inhalador por aluna razón, se le administra por V.O., pero se le aumenta la dosis para contrarrestar la gran cantidad eliminada después del metabolismo de 1° paso. v. La inhibición o activación de enzimas puede ser de mucha importancia (por ejemplo, si un Citocromo se encuentra muy inducido, puede que metabolice un fármaco con mayor rapidez y su efecto aparece rápidamente, pero puede que sus niveles sanguíneos aumenten más en sangre y esto podría llevar a toxicidad. b. El hecho de que una molécula fue metabolizada NO implica que haya pérdida de la actividad farmacológica, hay varias posibilidades en cuento al resultado del metabolismo hepático: i. Fármaco Activo Hígado Metabolitos activos (Por ejemplo, Morfina, Diazepam). ii. Fármaco Inactivo Hígado Metabolitos activos (Por ejemplo, Enalapril) / (Profármacos/Prodrogas). iii. Fármaco Activo Hígado Metabolitos de desecho (hace su efecto y luego se inactiva). iv. Si hay un fármaco que se inactiva al pasar en hígado y su lugar de acción es después de este, se puede administrar directamente a la circulación sistémica (por ejemplo por vía sublingual o parenteral). Excreción: La excreción se puede llevar a cabo por varias vías: Riñón, pulmón, piel, leche materna, etc. Riñón: Hay que tomar en cuenta lo siguiente: o TFG: Depende de la PA, las cargas, la solubilidad, unión a proteínas, tamaño, función glomerular, etc. Si es mayor a 50 ml/min el fármaco se puede administrar, si es menor, no debe administrarse. o Secreción: Depende de que los túbulos sean funcionales, de las presiones peritubulares (PA), capacidad de transporte (saturación de transportadores), mecanismos de secreción (por ejemplo secreción de ácidos y bases). o Reabsorción: Ocurre proximal- y distalmente, por mecanismos pasivos (carga, tamaño, concentración, transporte secundario (donde puede haber saturación de transportadores)) o activo. o Todo esto puede ser alterado por infecciones, HTA, hipoperfusión, competencia, ↓ de la TFG, edad (↓ de la TFG (el adulto mayor puede tener problemas para eliminar fármacos aunque tengan una creatinina normal): 𝑝𝑒𝑠𝑜 𝑒𝑛 𝑘𝑔(140−𝑒𝑑𝑎𝑑) = ≥35 (si es menor de 35, hay un problema renal presente) 72×𝑐𝑟𝑒𝑎𝑡𝑖𝑛𝑖𝑛𝑎 𝑠é𝑟𝑖𝑐𝑎 Excreción Biliar: Su efectividad depende del tipo de moléculas excretadas (aquí entra el concepto de circulación enterohepática, que consiste en moléculas eliminadas por bilis que pasan al intestino y se reabsorben, lo cual puede causar que el efecto sea prolongado si se presenta). Vida Media: Es el tiempo requerido para que la cantidad del fármaco en el cuerpo se reduzca a la mitad (Ojo ah! Esto no define en su totalidad los esquemas de dosificación, pero influye a la hora de elaborarlos). Por ejemplo, si la vida media de un fármaco es de 2 horas y un paciente consume 1g de este, 2 horas después tendrá 500mg en su cuerpo, y 2 horas después (a las 4 horas de consumirlo), tendrá 250mg. Matemáticamente hablando, el fármaco nunca se elimina por ser dividido a la mitad, para fines prácticos sí se llega a eliminar en algún momento. Con fines prácticos también, después de 5 vidas medias, ya no queda suficiente fármaco para que produzca un efecto. Curvas de Tiempo vs Concentración Plasmática del Fármaco: La curva se compone de 3 pasos: 1. Formación de la pendiente, la cual depende de la absorción. Aquí, absorción > metabolismo. 2. Aplanamiento de la curva, porque hay saturación o porque ya se está acabando de absorber. Aquí, absorción = metabolismo. 3. Se termina de metabolizar y se comienza a excretar. Aquí, absorción < metabolismo. Existe una medición llamada AUC (del inglés Area Under the Curve), la cual da una idea de cómo se va a comportar esa droga en la sangre. Mientras más AUC, el paciente se expone más a las acciones de este fármaco (Ojo ah! Que esto significa que se expone tanto a efecto del fármaco como a efectos adversos. El comportamiento de la curva varía dependiendo de la farmacocinética del fármaco (por ejemplo, la Insulina NPH, la cual se administra de forma subcutánea, se libera más lentamente, por lo que sube lentamente). Hay además otros conceptos importantes: *Cmax: Es la concentración máxima de un fármaco, se espera que cuando la alcance, este logre su máximo efecto. **Tmax: Es el tiempo requerido para alcanzar la Cmax (el hecho de que sea corto o largo no es bueno o malo, depende del contexto clínico). En este gráfico, el fármaco A se absorbe y alcanza la concentración para lograr el efecto deseado más rápido que el B, pero dura poco. El B es más lento, pero su efecto es muy prolongado. Para obtener ambas ventajas, se podría usar ambos; A para un efecto rápido y B para un efecto prolongado (pero con esto puede haber mayores efectos adversos). A veces no solo basta con una dosis para alcanzar el efecto deseado, entonces se tiene que jugar con la vida media del fármaco, de manera que cuando va bajando, se aplica una nueva dosis intermitentemente, de forma que se suma a la concentración anterior y aumenta. Llega un momento en el que se alcanza un Estado Estacionario, que generalmente se obtiene después de 5 vidas medias, el cual debe estar completamente por encima de la concentración para el efecto deseado (y debe ser completamente porque si en el descenso de las oscilaciones se llega por debajo del efecto deseado, va a haber un lapso en el cual el paciente queda sin este y puede ser peligroso) y por debajo del punto de toxicidad. La ciencia de la aplicación de nuevas dosis y la vida media recae en que primero damos una dosis, cuando pase su primera vida media damos otra dosis y ambas se suman, pasa otra vida media, la sumatoria se divide a la mitad y se le da otra dosis que se suma y se sigue, de manera que llega un punto en el que la sumatoria después de unas 5 vidas medias va a tener un valor muy similar al de la dosis nueva. Cuando se logra alcanzar un balance adecuado entre lo que se está metabolizando (sumatoria) y lo que se administra (la nueva dosis), la curva se puede ir aplanando (oscilaciones más pequeñas). Si atamos conceptos, aquí entra el juego el índice terapéutico, ya que mientras más amplio sea este, nos da mayor facilidad para jugar con las dosis, pero si es muy estrecho hay que tener muchísimo cuidado para mantener el efecto sin intoxicar al paciente. El hecho de alcanzar un Estado Estacionario no significa que se logre lo deseado en el contexto clínico de un paciente, como por ejemplo en el caso de un paciente de emergencias, en el cual queremos un efecto rápido. Si subiéramos mucho la dosis de un fármaco que alcanza el Estado Estacionario lentamente en este caso, no serviría de mucho porque la vida media es proporcional, entonces metemos mucho y perdemos mucho, o sea que no sería muy efectivo. En casos como este el uso de infusión I.V. contínua (la cual puede hacer curvas muy planas), que es de efecto rápido porque entra inmediatamente a sangre sistémica en un 100%. Si se da por esta vía, se puede lograr un efecto constante, pero a veces no es óptimo, por lo que hay que jugar con la distribución del fármaco. Dosificación: A la hora de elegir el esquema de tratamiento hay que analizar si se quiere un efecto más inmediato o un efecto más lento. Si se quiere uno más rápido se usa lo siguiente (en vez de iniciar con dosis pequeñas para alcanzar el efecto): Dosis de carga: Se trata de una dosis elevada del fármaco que sea lo suficientemente elevada como para alcanzar un punto de efecto deseado. Dosis de mantenimiento: Se trata de las dosis que se administran después de la dosis de carga, son menores y como su nombre lo dice, se usan para mantener la curva en el rango de efecto deseado y por debajo del efecto tóxico. Dosificación intermitente: Tiende a hacer una curva con oscilaciones. Dosificación contínua: Tiende a hacer una curva plana. Clase 4: Interacciones Medicamentosas y Efectos Adversos Interacciones Medicamentosas: La acción de un fármaco se modifica cuando se administra concomitantemente otro fármaco, algún alimento o una sustancia exógena (por ejemplo alcohol). Generalidades: ¿Cuándo ocurre? Puede ocurrir siempre que el paciente consume un medicamento, alimento o sustancia endógena. ¿Cuándo es más probable? Cuando se consumen cerca de los medicamentos. Depende de cuántos y qué efectos tienen los fármacos. Clínicamente las interacciones son importantes cuando el paciente consume muchos fármacos o cuando toma medicamentos problemáticos o vitales para sí mismo. Tipos de Interacciones: Se pueden clasificar en/por: Mecanismo: Farmacocinético, farmacodinámico o farmacéutico. Resultado (efecto): ↑ o ↓ el efecto farmacológico. Implicaciones: Contraproducentes o beneficiosas. Farmacocinéticas: A nivel de: o Absorción: Alteración del medio (por ejemplo alteración del pH estomacal por IBP, anti-H2, etc.), de las cargas, competencia por transportadores, etc. o Distribución: por ejemplo: Fármaco Distribución individual Fármaco 1 Fármaco 2 *B = Bound / **F = Free Interacciones en la Distribución (-4% de unión a proteínas) 94% (B) 90% (B) 6% (F) 10% (F) 52% (B) 48% (B) 48% (F) 52% (F) En este caso, el paso de 6 a 10 representa casi el doble de la cantidad libre inicial, por lo que las repercusiones son mayores Relativamente no variaron mucho como para provocar alguna repercusión clínica importante Entre más fármaco hay ligado a proteínas, las interacciones por desplazamiento, por más pequeñas que sean, va a tener grandes repercusiones clínicas. Metabolismo: Se metaboliza más rápido el fármaco que está más libre. Puede que mientras esté más libre su efecto sea mayor y por ende más peligroso (por ejemplo una hipoglicemia), pero dura menos. Interacciones que tienen que ver con el Citocromo p450 (CYP); hay 3 tipos de drogas: Las que se metabolizan por el CYP. Las que se inhiben por el CYP. Las que estimulan el CYP. Por ejemplo, imagínese un fármaco anticoagulante llamado Hemorragín, el cual se inhibe con la enzima 3A4, que la pasa a su forma desoxidada (Desoxi-Hemorragín). Un paciente recibe este tratamiento, pero como además padece de gastritis, se le manda además Omeprazol, pero este a su vez es un inhibidor parcial del 3A4, entonces aumenta la concentración de Hemorragín y provoca que el paciente tenga mayores probabilidades de desangrarse. En estos casos hay que buscar un fármaco para la gastritis que no inhiba la 3A4 o se puede reducir la dosis de Hemorragín en caso de que no haya otra opción. Excreción: La principal interacción a nivel renal es la secreción, por competencia del sitio activo. Un ejemplo puede ser con 2 fármacos que se liberen por vías de secreción ácida. Si uno es más afín que el otro, el primero se eliminará antes y evita que el segundo lo haga, por lo que el segundo tendrá un efecto más prolongado. Farmacodinámicas: Producen efectos opuestos en diferentes mecanismos (antagonismo), o efectos similares por mecanismos diferentes (adición o potenciación). Efectos adversos de los fármacos: Todo fármaco, por insignificantes que parezcan sus acciones terapéuticas, posee la capacidad de producir efectos adversos. Hay que tener en cuenta lo siguiente: Importancia de la selectividad de los fármacos. Los fármacos son selectivos más que específicos. Efecto terapéutico buscado + efectos indeseados. Efectos indeseados usados con fines terapéuticos (por ejemplo, un medicamento que produzca disfunción eréctil pero que puede ayudar a mantener vivo al paciente). Epidemiología: Análisis retrospectivo en pacientes ambulatorios: el 20% sufren de efectos adversos ante los fármacos. Grupos de población especialmente susceptibles los que toman muchos fármacos más enfermos, mayores interacciones. Los >65 años = riesgo x 3 (en pacientes hospitalizados). Implicaciones: Morbi-Mortalidad. Problemas diagnósticos porque pueden afectar cualquier órgano o sistema. Tipos de reacciones adversas: A. Basadas en el Mecanismo de Acción: Respuesta exagerada del fármaco que depende principalmente de la dosis (más o menos ocurre lo mismo en la mayoría de los pacientes por lo que se puede predecir). Ejemplos son la insulina que puede producir hipoglicemia o la heparina que puede producir hemorragias. a. Efectos benéficos y tóxicos mediados por el mismo mecanismo receptor efector (efecto del fármaco que de usarse prolongadamente puede causar efectos adversos por interrupción de los mecanismos corporales normales). b. Efectos benéficos y tóxicos mediados por receptores idénticos pero en diferentes tejidos o por vías efectoras (por ejemplo el caso de los receptores β2 ,estimulados por un agonista β de acción rápida y corta como el Salbutamol, que no solo se encuentran en bronquios (también hay en corazón), por lo que se prefiere usarlo inhalado a bajas dosis para un efecto más local en vez de V.O., donde habría que dar una mayor dosis para el mismo efecto e incrementando la probabilidad de que el paciente presente taquicardia por entrar a sangre sistémica y llegar al corazón). c. Efectos benéficos y tóxicos mediados por diferentes tipos de receptores (esto es importante en fármacos poco selectivos). d. Se pueden prevenir usando la dosis mínima efectiva, cambiando por otro que sea muy selectivo o cambiando la vía de administración (puede aplicarse en el lugar necesario). B. No relacionados con la actividad farmacológica primaria: por ejemplo, Penicilina, que aparte de su efecto antibiótico, puede producir una reacción anafiláctica (que no tiene que ver con su mecanismo). a. Es impredecible (puede haber fondo genético (defectos enzimáticos), mecanismos inmunológicos (reacciones de hipersensibilidad), citotoxicidad por metabolitos (toxicidad directa) y en algunos casos puede aparecer mucho tiempo después de iniciado el tratamiento (tienen periodos de latencia variables)). b. No son dependientes de la dosis. c. Son reproducibles en el mismo paciente. C. Ocurren después de uso crónico: a. Reacciones al suspender el tratamiento (por ejemplo, suspensión de glucocorticoides). b. Acumulación y depósitos tisulares (importancia de la dosis total acumulada, como en los pacientes de oncología). D. Ocurren tardíamente (hasta años después): Carcinogénesis / Teratogénesis. Detección de reacciones adversas: Proceso de desarrollo del fármaco (estudios preclínicos y clínicos): Las compañías farmacéuticas generalmente llevan los estudios. Post-mercadeo: En estos, los consumidores son los que los determinan (Farmacovigilancia y su importancia). Si un paciente presenta un síntoma nuevo: puede ser una nueva manifestación de la enfermedad con la que cursa, la aparición de una enfermedad nueva o propiamente un efecto adverso del fármaco que se está utilizando. Clase 5: Desarrollo de Fármacos y Fármacos en el Embarazo Fases del desarrollo de un nuevo medicamento: Lo evalúa la FDA (E.E.U.U.) o la EDEA (Europa) Son 2 fases: 1. Fase Pre-clínica: a. Tipos de estudio: In vitro (productos biológicos o sintéticos) o In vivo. b. Actividad Farmacológica: Puede ser fácil (como provocar cambios en un transportador) o difícil (analgesia en animales). i. Toxicidad e animales, teratogénesis, oncogénesis. ii. Dura de 5-6 años. iii. Más del 90% no superan esta fase (muchos fármacos pueden ser muy efectivos pero muy peligrosos o viceversa). Si supera esta fase se solicita permiso para investigar en seres humanos. 2. Fase Clínica: Que a su vez se divide en 4 Fases: a. Fase I: i. 20-100 voluntarios sanos (como son sanos, no se puede evaluar la eficacia). ii. Se evalúa Farmacocinética, Seguridad, Tolerabilidad. iii. Dura alrededor de 2 años. b. Fase II: i. 300-1000 pacientes enfermos. ii. Se evalúa Eficacia y Seguridad. iii. Establecimiento de la dosis óptima (curvas dosis-respuesta). iv. Fase en humanos en la que se desecha el mayor número de moléculas. v. Dura alrededor de 2 años. c. Fase III: i. 1000-3000 pacientes. ii. Se evalúa Eficacia Comparativa (se compara contra placebo). iii. iv. v. vi. vii. viii. ix. x. xi. xii. Confirmación de Seguridad. Dura alrededor de 3 años. Aumentan los costos. 80% de los que llegan a esta etapa logran la aprobación por la FDA. Solo 1 de cada 10000 moléculas que iniciaron el proceso logra la aprobación. Se solicita permiso para venderlo, se vuelve a revisar la evidencia y se da una patente por 15 años aproximadamente. Es un proceso aleatorio. Se le dice “Doble Ciego” (ni el paciente ni el médico sabe si está tomando placebo o el fármaco nuevo). En caso de que haya compromiso de la salud de los pacientes se rechaza (por ejemplo cuando se prueba un Anti-HTA (el que consume placebo, si es hipertenso, no puede estar sin tratamiento)), entonces se puede usar un fármaco conocido en vez de placebo. Además se puede usar el nuevo fármaco + tratamiento convencional vs placebo + tratamiento convencional (pero esto posiblemente involucra mayores interacciones. A veces cuando un fármaco se cree que reduce el riesgo de alguna enfermedad crónica, para evitar los gastos de muchos años de investigación, se prueba para otra función. d. Fase IV: i. Post-comercialización. ii. >1000 pacientes. iii. Amplia evaluación de eficacia y seguridad. iv. Vigilancia Farmacológica (de esto se encarga el médico). v. Mercadeo. vi. Si se cree que el fármaco puede tener eficacia para otra enfermedad, hay que hacer nuevos estudios, pero como ya fue aprobada, inicia en la Fase III. vii. Puede que el fármaco falle en estar en esta fase y se tenga que sacar del mercado. Es importante tener cuidado a la hora de usar un fármaco porque puede que haya sido aprobado pero que nunca fue probado en pacientes susceptibles o lábiles por sus enfermedades de fondo o por su edad, ya sea porque la compañía no quiso probarlo para aprobar rápidamente el fármaco o porque estos pacientes susceptibles no se quisieron someter a pruebas. No todos los médicos sacan el tiempo para revisar cada fármaco a ver en qué poblaciones fue probado, por lo que se vende en muchos casos a la población general sin saber los efectos que produciría en otros grupos poblacionales. Bioequivalencia y Fármacos Genéricos: Dos moléculas iguales en igual cantidad (o sea mismo contenido) no necesariamente tienen el mismo efecto, porque hay que realizar pruebas fisicoquímicas (por ejemplo estabilidad, solubilidad (por ejemplo el tipo de tableta, recubrimiento, etc.), entre otras). Se deben realizar además pruebas de bioequivalencia para que se acepte un genérico, por medio de pruebas dosisrespuesta, potencia/eficacia, etc. Se aprueba el genérico que difiere en <20% al original. Esto funciona así en países desarrollados. En países pobres, a veces no se realizan pruebas de bioequivalencia, entonces son en realidad “copias” y se aprueban aunque no se deba. Los estudios de bioequivalencia pueden ser realizados por universidades y otras instituciones. Los genéricos son válidos para la venta cuando se vence la patente del producto original (por supuesto que esto se dan en los países donde se respeta la ley de patentes). Fármacos en diferentes grupos especiales: Los fármacos actúan diferente en grupos especiales (por ejemplo el adulto mayor tiene cambios morfológicos y funcionales que van a alterar la cinética y la dinámica a la hora de usar un fármaco). NOTA: Hay que leer los artículos sobre Farmacoterapia en el adulto mayor (1° grupo) y Farmacoterapia en el paciente con nefropatía crónica (2° grupo). Farmacoterapia en el Embarazo (3° grupo): En estos casos, no solo hay que pensar en la eficacia y la seguridad de la paciente, sino también en el bebé. La madre va a tener beneficios e inconvenientes y el bebé va a tener posiblemente inconvenientes y beneficios en forma indirecta (por ejemplo cuando mejora la salud de la madre, va a ser indirectamente beneficioso para el bebé en desarrollo que depende de ella). Los fármacos que pueden dar beneficios indirectos sin inconvenientes al bebé son los que no pasan a la placenta (los que menos la atraviesan son los que son muy grandes o tienen cargas o ambos), pero a veces, por lo que presenta la madre, entre las opciones terapéuticas solo hay de los que sí la pasan, entonces hay que lidiar con los inconvenientes que pueda traer el fármaco a escoger. Existen fármacos que se pueden dar para evitar futuras complicaciones con el bebé (por ejemplo los glucocorticoides que se administran para acelerar la maduración pulmonar en madres que tienen riesgo de parto prematuro. La FDA clasificó los fármacos en categorías según el riesgo para embarazadas (siempre es importante tratar de buscar un fármaco con menos riesgo pero con un efecto igual o similar antes de usar uno de una categoría riesgosa): A. --------------------a. Estudios controlados en mujeres embarazadas no han mostrado un riesgo para el feto durante el 1° trimestre de embarazo. b. No hay evidencia de riesgo durante el resto del embarazo. c. La posibilidad de daño es baja. d. Son muy seguros, pero a la vez son muy pocos los que entran en esta categoría. B. --------------------a. Estudios en animales no han mostrado riesgo fetal, pero no hay estudios controlados en mujeres, o estudios en animales han mostrado efectos que no han sido comprobados. C. --------------------a. Estudios en animales han revelado efectos adversos en el feto pero no hay estudios controlados en mujeres, o no hay ni en mujeres ni en animales. b. Deben usarse solo si el beneficio es mayor que el riesgo. c. Si el estado de la paciente no es una verdadera emergencia es mejor esperar a que finalice el embarazo para después dar el tratamiento. d. Su uso se puede evitar buscando un fármaco clase B que pueda servir para el caso de la paciente. D. --------------------a. Existe evidencia de riesgo fetal en humanos, pero el beneficio puede ser aceptable en ciertas condiciones. X. --------------------a. Estudios en mujeres han demostrado que es teratogénico. b. El riesgo es mucho mayor que el beneficio. c. Contraindicados durante el embarazo. d. Si existe una terapia pre-existente con un fármaco de esta categoría, lo ideal es que la mujer consulte antes de embarazarse para tratar de compensar la enfermedad con un fármaco B para que pueda llevar el embarazo sin problemas. e. Cada fármaco, dependiendo de su vida media y su cantidad residual, puede que requiera de periodos variables de tiempo después de cesar su administración para que sea seguro un embarazo. Clase 6: Fármacos Colinérgicos Es importante recordar la fisiología del sistema nervioso autónomo, y los lugares de acción de los fármacos: Los fármacos que actúan a nivel del sistema nervioso autónomo se pueden dividir en dos grupos, aquellos que se activan por acetilcolina (receptores colinérgicos), noradrenalina/adrenalina (receptores adrenérgicos. Estos fármacos actúan estimulando (agonistas) o bloqueando (antagonista) los receptores. Neuronas Colinérgicas En sentido craneosacral, la primera neurona es larga llega a un ganglio (lejos de la médula) y esta se comunica con una secunda neurona corta que comunica a los diferentes órganos y sistemas. En el sistema parasimpático el neurotransmisor involucrado es la acetilcolina. La liberación y acción de este neurotransmisor comprende de seis pasos: 1. Síntesis: La colina se transporta del líquido extracelular al citoplasma por medio de una bomba sodio-colina ATPasa. [Nota: Esta bomba puede ser inhibida por el fármaco Hemicolinio]. Luego de ser captado (que es el paso limitante a la formación) se cataliza la reacción entra la colina y la CoA por medio de Colina acetil transferasa, formando de esta manera acetilcolina. 2. Almacenamiento: La acetilcolina se almacena en vesículas pre sinápticas, estas vesículas contienen acetilcolina y además ATP. 3. Liberación: La liberación de la acetilcolina inicia con la propagación de un potencial de acción que abre canales sensibles a calcio, esto lleva al aumento de calcio intracelular, promoviendo así que las vesículas pre sinápticas de adhieran a la membrana celular y liberen acetilcolina a la hendidura sináptica. [Nota: la toxina de botulina bloquea la liberación; el veneno de la viuda negra causa que se libere todo lo almacenado] 4. Unión al receptor: la acetilcolina liberada se fija a uno de los receptores post sinápticos, y se puede unir a uno de dos tipos: Nicotínicos o muscarínicos. Uno vez unido al receptor genera una respuesta a nivel de la segunda neurona. 5. Degradación: La señal finaliza de forma rápida, y la acetilcolina se disocia en colina y CoA en la hendidura sináptica. 6. Reciclaje: La molécula de colina se puede volver a recapturar por medio de una bomba de sodio, e inicia todo el proceso nuevamente. La mayoría de los fármacos actúan sobre alguno de estos pasos bloqueando o estimulando con el propósito de cumplir alguna meta farmacológica. Receptores Colinérgicos Existen dos grupos principales: nicotínicos y muscarínicos. Cada fármaco tiene acción sobre diferentes receptores, y la respuesta dependerá de esta característica. Tipo Localización M1 Nervios y células parietales gástricas M2 M3 M4 M5 Nm Nn Nervios, células cardiacas y músculo liso Vejiga, glándulas exocrinas, y musculo liso (endotelio) SNC; genéticamente son 5 receptores, solo los primeros 3 son funcionales Unión neuromuscular Neuronas y ganglios (parasimpático y simpático) Mecanismo IP3, DAG (son segundos mensajeros por lo que su efecto es más lento) Disminuye AMPc y activa canales de K+ IP3, DAG Disminuye AMPc IP3, DAG Canales de Na+, K+ Canales de Na+, K+ Efectos del estimulo de los receptores colinérgicos - Ojo: Genera miosis del músculo ciliar y del esfínter del iris. (Receptor M3) Nodo SA y AV: Disminuyen la frecuencia del nodo NS y la transmisión del AV. (Receptor M2) Vasos sanguíneos: Reducción de resistencia vascular periférico. (Receptor M3) Músculo liso bronquial: Contracción Músculo liso gastrointestinal: Aumenta el peristaltismo y la secreciones gastrointestinales. Vejiga: Contracción Glándulas sudoríparas: Aumenta la secreciones Músculo esquelético: facilita la contracción Ganglios simpáticos: Neurotransmisor en post sináptico a la primera neurona. Agonistas Colinérgicos de acción directa Estos fármacos imitándola acción de la acetilcolina uniéndose a los receptor colinérgicos. Se pueden dividir en dos sub grupos según su estructura: 1. Esteres de colina: Estas moléculas se parecen mucho a la ACh (y esta además es parte de este grupo). El propósito de hacer fármacos muy similares a este neurotransmisor es con el fin de aumentar la selectividad. Este grupo incluye: - Acetilcolina - Carbacol - Betanecol - Metacolina - Citicolina 2. Alcaloides: Estos compuestos se diferencial de la ACh, ya que no pueden ser degradados tan fácilmente por la colinesterasa, por lo que tienen una vida media más larga. Este grupo incluye: - Muscarina - Pilocarpina - Nicotina - Lobelina Acetilcolina - Este compuesto no es capaz de atravesar las membranas - Carece de importancia terapéutica ya que tiene poca selectividad (por estimular ganglios simpáticos, parasimpáticos; además de ser muy susceptible a la acción de la colinesterasa. - Entres sus acciones se tiene: Disminución de la frecuencia cardiaca y el gasto cardiaco Descenso de la presión arterial: por medio de mecanismo de vasodilatación periférica. Aumenta la secreción salival Estimula la secreción y motilidad intestinal Estimula la contracción ciliar Eleva el tono del musculo detrusor a nivel de vejiga promoviendo la micción. Betanecol - Está relacionada con la acetilcolina, solo que esta no se hidroliza por la acción de la acetilcolinesterasa,, - Carece de efectos nicotínicos, pero tiene una intensa actividad muscarínica - Principales acciones son a nivel del musculo liso de la vejiga y del tracto gastrointestinal - Duración de aproximadamente 1hora. - Sus acciones incluyen: Aumento de la motilidad y tomo intestinal Estimula los músculos detrusores vesicales - Aplicación terapéutica: Estimular vejiga atónica. Tratar atonía neurogénica y megacolon. - Efectos adversos: Sudoración, sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, náuseas, dolor abdominal, diarrea, y bronco espasmo. Carbacol - Posee funciones nicotínicas y muscarínicas. - Similar al Betanecol, solo que este presenta una acción más lenta. - Acción dura alrededor de 1 hora. - Acciones: Actúa a nivel de los sistemas cardiovasculares y gastrointestinales (por la estimulación a nivel de los ganglios). Libera adrenalina a nivel de la medula suprarrenal. A nivel del ojo causa miosis y espasmos de acomodación en el musculo ciliar. - Aplicación terapéutica: Por falta de selectividad pocas veces se usa, solo para tratar glaucoma. - Efectos Adversos: A las dosis que se usan en oftalmología son pocos o escasos los efectos adversos. Pilocarpina - Mucho menos potente, carece de carga, por lo que penetra el SNC a ciertas dosis. - Su duración es de 8 horas, y puede repetirse. - Acciones: Produce rápidamente miosis, Produce rápidamente miosis, contracción del musculo ciliar. Produce espasmos de acomodación con imposibilidad de enfocar. Potentes estimulantes de secreciones como saliva, sudor y lágrimas. - Aplicación terapéutica: Es de elección para el disminuir la presión intracraneana en glaucoma, ya que esta abre la red trabecular, aumento el drenaje del humor acuoso. - Efectos adversos: Puede penetrar al sistema nervioso central y causar trastornos. Agonistas Colinérgicos de acción indirecta (reversibles) Estos fármacos no tienen afinidad por el receptor de la ACh, ya que no se unen a él, que afecta alguno de los pasos de la formación de la ACh con el propósito de aumentar la cantidad del neurotransmisor dentro del espacio sináptico. Estos compuestos son no selectivos ya que son indirectos. [Nota: recordar que este fármaco es agonista, ya que indirectamente genera una respuesta]. Lo que se une al receptor en este caso será ACh endógeno. Se puede realizar esto por medio de alguno de estos: - Inhibiendo la colinesterasa - Modulando el receptor para la liberación de más ACh - Estimulando la síntesis de la ACh En general sirven para tratar taquicardias, del NS o AV, estreñimiento, retención urinaria. Existen tres subtipos: 1. Alcoholes Simples - Edrofonio 2. Carbamatos: - Neostigmina - Piridostigmina - Galantamina - Fisostigmina - Rivastigmina - Donepezilo 3. Insecticidas organofosforados: son importantes ya que un paciente que se presente intoxicado va a presentar síntomas de una sobredosis de medicamento. Fisostigmina - Esta se encuentra de forma natural en las plantas. - El resultado es una potenciación de la actividad colinérgica en todo el organismo. - Acciones: Tiene un amplio abanico de efectos. Puede penetrar el SNC y estimularlo. Dura de 2 horas a 4 horas. - Aplicación terapéutica: Aumenta la motilidad intestinal y vesical. Produce miosis por lo que se usa para a el tratamiento de glaucoma, y disminuye la presión intracraneana. También se usa como tratamiento para sobredosis de fármacos anti colinérgicos. - Efectos adversos: Puede provocar convulsiones a dosis elevadas. El aumento excesivo de la acetilcolina puede llegar Bradicardia. a causar parálisis del musculo esquelético. Descenso del gasto cardiaco. Neostigmina - Inhibe reversiblemente la acetilcolinesterasa. - Es un compuesto polar por lo que no pasa la barrera hematoencefálica. - Tiene mayor efecto en el musculo esquelético que la fiostigmina, primero estimula la contractilidad pero luego lleva a parálisis. - Dura alrededor de 30 min a 2 horas. - Estimula la vejiga, y el tracto GI. - Es un antídoto para tubocurarina y los bloqueantes neuromusculares, es útil para el tratamiento de miastenia gravis. Se usa para la miastenia gravis, porque el fármaco impide que se degrade al ACh permitiendo q esta tenga más tiempo de actuar en aquellos receptores que no han sido destruidos por la enfermedad. - Los efectos adversos sialorrea, rubefacción, disminución de la presión arterial, nauseas, dolor abdominal, diarrea, bronco espasmo. NO causa efectos secundarios en el SNC. Piridostigmina y Ambenomio - Son inhibidores de la colinesterasa. - Para el tratamiento crónico de la miastenia gravis. - Tiene una duración de 3-6 horas en piridostigmina; 4-8 horas en ambenomio. Demencio - Usa para tratar el glaucoma crónico de ángulo abierto. - Además para el diagnóstico y tratamiento de esotropía acomodativa. Edrofonio - Las características son similares a las de la neostigmina, con la diferencia de que la absorción es más rápida y su acción es más breve (10-20 min). - Produce un rápido aumento en la fuerza muscular, por lo que se usa para el diagnostico de miastenia gravis. - Además es un antídoto para sobredosis de atropina. Tacrina, Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina - Estos medicamentos se han utilizado para el tratamiento de Alzheimer, ya que en esta enfermedad hay un déficit de neuronas colinérgicas en el SNC, y utilizando esto fármacos se trata de retrasar el progresivo de la enfermedad ¡Ninguno lo cura! Agonista Colinérgicos de acción indirecta (irreversibles) Unirse covalentemente a la acetilcolinesterasa causa que se dé un aumento prolongado de acetilcolina. Muchos son extremadamente toxico por lo que se usa principalmente con fines militares para estimular el sistema nervioso. Ecotiopato - El mecanismo de acción de este fármaco se basa en poder inactivar la enzima permanentemente, aumentando la ACh. Para poder recuperar la acción de esta enzima va a ser necesario que se sinteticen nuevas moléculas, ya que las que previamente existían están bloqueadas de forma irreversibles - Acciones: Tiene acciones colinérgicos generalizados, causando una parálisis de la función motora (puede causar dificultad respiratoria) y además convulsiones. Causa una intensa miosis por lo que este efecto es terapéutico. - Usos Terapéuticos: Se usa para glaucoma crónico, pero por sus efectos secundarios no se usa no es de primera línea. - Reactivación de la acetilcolinesterasa: Se utiliza un medicamento conocido como pralidoxina para poder reactivar la enzima, pero el problema es que este medicamento no pasa al SNC. Antagonistas Colinérgicos Estos receptores se unen a los receptores colinérgicos y NO producen una respuesta. Los fármacos más utilizados son aquellos que bloquean la acción de los receptores muscarínica, pero todo este grupo de fármacos tienen menor importancia clínicamente. Antimuscarínicos Estos fármacos bloquen los receptores muscarínicos y todas las respuestas que estas producen. Causan un bloque competitivo reversible, en donde compiten por los receptores M causando respuestas opuestas a las del sistema parasimpático. No presenta eficacia farmacológica pero si clínica. 1. Atropina - Este fármaco tiene gran afinidad por los receptores muscarínicos. - Tiene acciones tanto centrales como periféricas. - Una duración de 4 horas. - Acciones: Ojo: Causa midriasis persistente, que también incluye falta de respuesta en la luz y cicloplejía (incapacidad de enfocar la vista a un objeto cercano). Puede aumentar la presión intraocular peligrosamente (NO dar cuando tiene glaucoma). Tracto gastrointestinal: reduce la actividad del tracto GI. Disminuye la motilidad gástrica, pero no afecta la producción de acido clorhídrico. Sistema urinario: Disminuye la hipermotilidad vesical, se usa en niños con enuresis infantil. Sistema Cardiovascular: a dosis bajas disminuye la frecuencia cardiaca (por bloque de M1); a dosis más altas actúa a nivel de M2 y aumenta la frecuencia cardiaca; y a dosis aun mayor causa vasodilatación periférica pero no afecta la presión arterial. Secreciones: Bloquea las glándulas salivales provoca sequedad, ya que estas son muy sensibles a la atropina. - Usos terapéuticos: Oftalmológico: se usa para poder medir errores en la refracción sin la interferencia de la capacidad de la acomodación del ojo. No se utiliza mucho ya que este fármaco tiene un efecto muy prolongado de hasta 7 días, por lo que se sustituye por alguno con acciones más breves. Antiespasmódicos: Se usa para relajar el tracto GI y la vejiga. Antídoto de los agonista colinérgicos: se usa como tratamiento cuando un paciente presenta una sobredosis de al insecticida que inhibe la colinesterasa pata controlar los efectos tóxicos. Antisecretor: Bloquea la secreciones del las vías aéreas superiores e inferiores - Farmacocinética: metabolizado en el hígado y eliminado orina. - Efectos adversos: Producir sequedad de boca Taquicardia Visión borrosa Estreñimiento Sensación de cuerpo extraño Agitación, alucinaciones ideas delirantes 2. Escopolamina - Los efectos periféricos son similares a los de la atropina. - Acciones: Son más utilizados para el tratamiento de la cinetosis Bloquean la memoria de los hechos recientes A dosis elevadas produce sedación, euforia y excitación - Usos terapéuticos Cinetosis Bloque de memoria de corto plazo - Efectos adversos: similares a la atropina. 3. Ipratropio - Se utiliza en forma de inhalación para el tratamiento de asma, paciente que no puede recibir agonista adrenérgicos - También se utiliza para tratar EPOC - No penetra el SNC ni circulación sistémica 4. Tropicamida y ciclopentolato - Son soluciones oftálmicas que se usan en vez de atropina por su efecto breve. Bloqueantes Ganglionares Actúan específicamente sobre los receptores nicotínicos y además actúan bloqueando canales iónicos. Tiene poca selectividad, y no son eficaces como antagonistas neuromusculares. Las respuesta que generan son complejas e inesperadas, y la razón por la que se utilizan es con fines experimentales. 1. Nicotina - Este fármacos carece de beneficios terapéuticos - Su accione se basa en despolarizar los ganglios e iniciar un estimulo, que puede llevar luego a paralizarlos. - Actúa tanto a nivel del SNAP y SNAS - Efectos: Incremento de la presión arterial y la frecuencia cardiaca Aumento del peristaltismo y secreciones. 2. Mecamilamina - Su principal acción es un bloque competitivo de los receptores nicotínicos - Su acción dura alrededor de 10 horas - Se absorbe bien VO - Se utiliza para tratar la presión en situaciones urgentes. Bloqueantes neuromusculares - Bloquean la transmisión colinérgica entre la los nervios motores y los receptores nicotínicos - Se utilizan clínicamente para producir relajación muscular completa durante cirugía o para facilitar la intubación. Bloqueantes no despolarizantes (competitivos) El primero creado fue el curare, que luego paso a ser el tubocurarina. Estos fármacos ayudan aumentar la seguridad en un anestésico ya que permite la relajación muscular pero además permite una recuperación de un modo rápido y completo luego de la cirugía. - Mecanismo de acción: - - - A dosis bajas: evitan la fijación de acetilcolina, esto evita la despolarización de la membrana e inhiben la contracción muscular. Se contrarrestan con aquellos medicamentos que aumente la concentración de ACh en la hendidura como los inhibidores de la colinesterasa. A dosis altas: Puede llegar a bloquear los canales iónicos de la placa terminal, esto debilita la transmisión del impulso. Esto reduce la acción de los fármacos inhibidores de la colinesterasa. Acciones: No todos los músculos tiene la misma respuesta: El efecto llega el siguiente orden: Músculos fáciles, dedos de la mano, músculos de las extremidades, cuello, tronco, músculos intercostales, diafragma. Acciones terapéuticas: Son coadyuvantes para anestesia quirúrgica Farmacocinética: Se inyecta I.V. Atraviesan muy poco las membranas, no entran al SNC. No se metabolizan y se excretan por bilis Efectos Adversos: Presentan muy pocos efectos adversos Interacciones farmacológicas: Inhibidores de la colinesterasa: Estos fármacos contrarrestan la acción de la tubocurarina; y a dosis muy latas puede bloquear la acción por completo. Hidrocarburos halogenados anestésicos: estos fármacos tienen un efecto de sensibilización y reforzamiento del bloqueo neuromuscular. Antibióticos aminoglucósidos: estos fármacos inhiben la liberación de ACh, y funciona como un refuerzo junto con la tubocurarina. Bloqueantes de canales de sodio: aumenta el bloqueo neuromuscular. Bloqueantes despolarizantes En estos fármacos se tiene principalmente suxametonio. - Mecanismo de acción: Se une al receptor nicotínico y actúa como acetilcolina. Esto lleva a que se cree un impulso y se despolarice la célula Estos fármacos persisten por periodos prolongados, en la hendidura sináptica. Llevan a un temblor muscular transitorio El propósito final es que el receptor se volverá incapaz de transmitir impulsos, lleva que las despolarizaciones se conviertan en repolarizaciones graduales, creando resistencia a las despolarizaciones. - Acciones: Igual que los no despolarizantes No produce bloqueo ganglionar a dosis altas - Usos terapéuticos: Intubación endotraqueal. - Farmacocinética: Se inyecta IV por infusión continua. - Efectos Adversos Hipertermia: Maligna principalmente Apnea: en pacientes que tienen niveles bajos de colinesterasa plasmáticas Hiperpotasemia: Peligroso en pacientes quemados o con lesiones hísticas masivas. Clase 7: Fármacos Adrenérgicos Para entender cómo actúan los fármacos a nivel de SNS, es necesario conocer su fisiología, esta imagen resume todos los pasos para que se dé la síntesis y liberación de NORADRENALINA (neurotransmisor del SNS) en la neurona adrenérgica. Es importante destacar que un fármaco puede actuar en cualquiera de estos pasos. Receptores adrenérgicos: α1 α2 β1 Vasoconstricción, midriasis, aumento del cierre del esfínter vesical externo (contracción m. liso) Inhibe liberación de noradrenalina y acetilcolina, además la de insulina Inotrópico y cronotrópico positivo, aumenta la lipólisis y liberación de renina IP3 y DAG (aumentan Ca++ intracelular para la contracción) Disminuye AC con lo que disminuye el AMPc Aumenta AC con lo que aumenta el AMPc Adrenalina> Noradrenalina> Isoproterenol Isoproterenol> Adrenalina> Noradrenalina β2 Vasodilatación, bronco dilatación, aumenta glucogenolisis y glucagón. Aumenta AC con lo que aumenta el AMPc Agonistas adrenérgicos: Existen fármacos de acción directa e indirecta; los de acción directa actúan directamente sobre el receptor, mientras que los de acción indirecta actúan inhibiendo la recaptura del neurotransmisor (bloquean Na-K ATPasa), lo que aumenta su cantidad y tiempo en la hendidura sináptica; también estos últimos actúan provocando un aumento en la cantidad de calcio intracelular lo que promueve la liberación del neurotransmisor. Es importante destacar si los fármacos son catecolamínicos o no catecolamínicos: Catecolamínicos: tienen alta potencia por su alta afinidad con el receptor debido a su similitud con el ligando endógeno, por la misma razón, son fácilmente degradables y por lo tanto de efecto breve; además, son moléculas con carga por lo que no pasan la BHE. No catecolamínicos: poseen una vida media más prolongada ya que no son inactivadas por las enzimas. Poseen alta liposolublidad lo que les permite pasar la BHE. Agonistas adrenérgicos directos catecolamínicos: A continuación se muestra un cuadro resumen de la afinidad de los fármacos por los distintos receptores: α1 α2 β1 β2 Adrenalina ++++ +++ +++ +++ Noradrenalina +++ +++ +++ + Isoproterenol ++++ ++++ Adrenalina: Como se observa en el cuadro anterior, esta actúa en receptores α y β; a dosis bajas predominan los efectos β (por eso se utiliza en ocasiones como tratamiento de crisis asmáticas y shock anafiláctico), a dosis altas predomina el efecto α. Sus acciones se pueden predecir si se conocen las funciones de los receptores que estimula. Al estimular los receptores β 1, posee un efecto ino y crono positivo por lo que aumenta el gasto cardiaco y así la presión sistólica, además por medio de receptores α1, producen vasoconstricción (piel, mucosas, vísceras como el riñón) sin embargo esta se contrarresta por efecto β 2 que produce vasodilatación (arteriola aferente hepática y músculos esqueléticos), por lo que la presión diastólica no varía mucho o si varia es muy leve. Ocasiona hiperglicemia por efecto β2 y por reducción de liberación de insulina por efecto α2; además produce lipólisis ya que es un agonista de receptores β en el tejido adiposo. Se usa también en el tratamiento de glaucoma ya que disminuye la producción de humor acuoso por el cuerpo ciliar y esto reduce la presión intraocular. Noradrenalina: En el ser humano se afectan más los receptores α, en este caso la acción β 2 es nula prácticamente, sin embargo si hay efecto α1 por lo que va a provocar una intensa vasoconstricción (incluso si hay extravasación al momento de colocarla vía intravenosa, puede provocar disminución de la perfusión tisular y necrosis) al no haber nada que contrarreste la vasoconstricción, se manifestara un aumento de la presión diastólica, y además un aumento de la presión sistólica por efecto β1; esto hace que el fármaco sea utilizado para tratar el shock. No se usa para el asma. Isoproterenol: Es útil para tratar un bloqueo AV o paro cardiaco, por su intensa estimulación β1 además produce una intensa y rápida bronco dilatación y alivia rápidamente las crisis asmáticas agudas cuando se administra por vía inhalada, sin embargo es poco usado. ] Dopamina: Puede activar receptores α y β, a dosis altas activa a los α 1, produciendo vasoconstricción, a dosis bajas estimula los β1, además tiene receptores centrales y periféricos. La dopamina no es un fármaco selectivo, solo activa receptores adrenérgicos a altas dosis de lo contrario solo activara receptores dopaminérgicos. De los receptores periféricos los más importantes son los D1 localizados fundamentalmente en la vasculatura renal por lo que producen vasodilatación renal mejorando la perfusión renal y evitando una necrosis tubular aguda. Esta droga no es práctica para tratamiento antihipertensivo ya que debe administrarse vía intravenosa, sin embargo es muy practica en pacientes shockados después de tratar la causa y reponer el volumen y se administra en infusión continua. El segundo grupo de receptores estimulados al aumentar de dosis son los β y si sigo aumentando la dosis agrego estímulos sobre los receptores α. Dobutamina: Posee acción sobre los receptores β1 y muy poca sobre los β2 y los α1. Sirve para aumentar el gasto cardiaco, con pocos efectos vasculares, sirve para tratar la insuficiencia cardiaca aguda. Agonistas adrenérgicos directos no catecolamínicos: FENILEFRINA SALBUTAMOL α1 > α2 β2 >> β1 OXIMETAZOLINA SALMETEROL α1 > α2 β2 >> β1 TETRAZOLINA FORMOTEROL α1 > α2 β2 >> β1 CLONIDINA α2 Los fármacos α son usados para vasoconstricción localizada de la mucosa oral, nasal y ocular; con excepción de la clonidina, que se utilizo en el pasado como un antihipertensivo ya que al actuar sobre el receptor α2 pre sináptico inhibe la liberación de catecolaminas, por lo que disminuye el tono simpático. La fenilefrina a altas dosis puede ocasionar cefalea hipertensiva e irregularidades cardiacas. Los fármacos β se usan más que todo para el tratamiento del asma bronquial, aunque se sabe que entre sus efectos secundarios están la taquicardia y el temblor, por activación β1. Aunque estos fármacos tienden a pasar poco la BHE, se sabe que al ser no catecolamínicos tienen todas las propiedades para difundir a través de ella, por lo que se prefiere usar por vía inhalada. El salbutamol es el más usado para tratar las crisis asmáticas ya que es el más rápido, para tratamiento de pacientes crónicos se usan más los otros dos. α - - β Agonistas adrenérgicos indirectos: Estos fármacos estimulan la liberación del neurotransmisor noradrenalina; por ser este su mecanismo de acción, y no sobre un receptor específico, se dice que son fármacos poco selectivos, por lo que su manejo debe ser cuidadoso. Anfetaminas: Es una molécula no catecolamínica, por lo que su duración es larga y además tiene la capacidad de pasar la BHE, por lo que se conoce su uso como estimulante del SNC. Este fármaco actúa mediante el bloqueo de la captación de noradrenalina y además promueve la liberación de la misma previamente almacenada. Tiene la capacidad de aumentar la presión arterial. Debe evitarse su uso en el embarazo por efecto teratogénico. Cocaína: Bloquea la ATPasa activada por Na-K, por lo que la noradrenalina y adrenalina se acumulan en el espacio sináptico y se refuerza su actividad simpática, por lo que pequeñas dosis de catecolaminas en individuos que usan cocaína producen efectos exacerbados. Al igual que las anfetaminas elevan la presión arterial. Agonistas adrenérgicos mixtos: Estos fármacos tienen la capacidad de inducir la liberación de noradrenalina y al mismo tiempo activar los receptores adrenérgicos. Efedrina y pseudoefedrina: poseen acciones similares a la adrenalina, solo que menos potentes. Estos fármacos especialmente la efedrina puede pasar la BHE. Se usan más que todo para descongestionar la mucosa nasal al producir vasoconstricción, el componente directo esta más dirigido a receptores α 1. Su acción es prolongada y se absorben muy bien por vía oral. - La efedrina aumenta la presión arterial sistólica y diastólica, provoca bronco dilatación (menos que la adrenalina); se usa también para el tratamiento de la miastenia gravis ya que mejora la contractilidad y la función motora, especialmente cuando se utiliza con una anticolinesterasa. - La pseudoefedrina se usa más que todo para congestión nasal. Esta ha sido transformada ilegalmente en metanfetaminas. Antagonistas adrenérgicos: Estos fármacos se unen a los receptores adrenérgicos de manera que los bloquean impidiendo la unión de la catecolamina endógena al mismo, es decir no desencadenan los efectos intracelulares habituales mediados por el receptor. Se clasifican según su afinidad por el receptor: Antagonistas adrenérgicos α: Ejercen intensa influencia sobre la presión arterial, ya que el bloqueo de estos receptores reduce el tono simpático lo que disminuye la resistencia periférica, esto induce una taquicardia refleja por el descenso de la presión arterial. Los antagonistas α1 son los utilizados en clínica. Fentolamina: es un bloqueador no selectivo, por lo que actúa sobre receptores α1 y α2. Al bloquear los receptores α1 produce hipotensión postural además neutraliza la acción de la adrenalina ya que bloquea su liberación al bloquear los receptores α 2. Es poco usada y se usa más que todo para el tratamiento del feocromocitoma, aunque debe usarse un β bloqueador también para bloquear estos receptores. Prazosin, terazosin, doxazosin y alfuzosin: son antagonistas selectivos de los receptores α1. El prazosin se empezó a usar como antihipertensivo, resulto ser muy eficaz y rápido pero tenía efectos secundarios como hipotensión ortostática y edemas periféricos por inhibición del tono simpático. El terazosin y doxazosin también son usados como antihipertensivos, el problema es que no previenen las complicaciones de la HTA como la insuficiencia cardiaca, por lo que se usan muy poco; además relajaban el esfínter vesical por bloqueo α1, a partir de allí se desarrolló un fármaco denominado tamsulosina, el cual es muy selectivo para receptores α1A , por lo que se utiliza para facilitar la micción en pacientes con hiperplasia prostática, al igual que el alfuzosin. Antagonistas adrenérgicos β: Todos los que están disponibles clínicamente, son antagonistas competitivos. Todos son antihipertensivos y no producen hipotensión postural porque no bloquean los receptores α. Propanolol: es un antagonista β no selectivo, es decir bloquea receptores β1 y β2.Son ino y crono negativos y además deprimen directamente la actividad del nodo sinusal y AV disminuyendo el gasto cardiaco y la demanda de oxigeno del miocardio, también son eficaces para disminuir las arritmias supraventriculares; la vasodilatación produce una vasoconstricción periférica refleja, por lo que está contraindicado en pacientes con enfermedad arterial periférica. Produce bronco constricción por lo cual está contraindicado en pacientes con EPOC o asma. Este medicamento produce retención de Na por lo que es conveniente combinarlo con un diurético. Tiene efectos terapéuticos favorables para tratar la HTA, el glaucoma, la migraña, hipertiroidismo (atenúa la estimulación simpática generalizada), angina de pecho e IAM. Posee alta liposolubilidad por lo que pasa fácilmente la BHE. Pindolol: es un bloqueador no selectivo, que además tienen actividad simpaticomimética intrínseca (ASI), es decir que estimulan levemente los receptores β1 y β2 pero al mismo tiempo inhibe la estimulación por las catecolaminas endógenas. Se usa como antihipertensivo y es muy útil para el tratamiento de los pacientes diabéticos. Atenolol: es un antagonista β1 selectivo, esta cardioselectividad es más pronunciada a dosis bajas del fármaco. Es un fármaco antihipertensivo que ejerce un efecto escaso sobre la función pulmonar, la resistencia periférica y el metabolismo de los carbohidratos; por lo que se usa en pacientes hipertensos cuya función pulmonar o arterial periférica está alterada. Posee baja liposolubilidad por lo que le es difícil pasar la BHE. Acebutolol: es un antagonista β1 selectivo que además posee ASI, por lo que es útil en el tratamiento de la HTA en pacientes con alteración de la función pulmonar y vascular periférica; también, al igual que el pindolol, es útil en el tratamiento de pacientes diabéticos. Antagonistas adrenérgicos α y β (mixtos): Labetalol: Potente bloqueador α1 con actividad bloqueadora β. No es una buena opción para pacientes asmáticos sin embargo es eficaz en pacientes con enfermedad arterial periférica, además puede producir hipotensión ortostática. Su atractivo radica en que por ser bloqueador β1, inhibe la liberación de renina por lo que disminuye la presión arterial, esto combinado con su efecto bloqueador α1, lo convierte en un potente antihipertensivo. El bloqueo β impide que se produzca taquicardia refleja por la vasodilatación que se produce al bloquear el receptor α1. Carvedilol: su principal acción es el bloqueo β1 y β2 sin embargo también bloquea los receptores α1. Es un buen antihipertensivo en pacientes con enfermedad vascular periférica. Es muy bueno para tratar la insuficiencia cardiaca ya que mejoran la sobrevida del paciente al minimizar el efecto contraproducente que pudiesen traer los bloqueadores β1 en el gasto cardiaco. Clase 8: Diuréticos - Modifican la función renal. Por mecanismos fisiológicos, aumentan la excreción de agua. - Regla: entre más cerca se esté del glomérulo hay mas materia prima, por lo tanto se espera que el fármaco sea más efectivo y más potente. Recordar que para toda regla existen excepciones. Diuréticos osmóticos - Manitol. - Sitio activo: toda la nefrona. - Farmacocinética Se administra i.v. Es una molécula grande y polar, haciéndola Efecto breve. osmóticamente activa. No interacciona con macromoléculas endógenas ni Es hidrosoluble, permitiendo su filtración. produce metabolitos. - Uso clínico: emergencias. Previene la NTA por nefrotoxinas. Se debe hidratar adecuadamente, para disminuir la concentración de la toxina. Es efectivo en edema cerebral. Intento para inducir diuresis en etapas iniciales de NTA. - Efectos adversos Puede causar un aumento súbito de la volemia Inhibidores de la anhidrasa carbónica - Acetazolamida. - Sitio activo: TCP. Sin embargo es un diurético débil. - Farmacocinética Se administra v.o. La enzima se localiza en la superficie luminal y Funciona como natriurético. dentro de la célula tubular. Se bloquea el sistema de la A.C. Es un acido orgánico, secretado por el TCP. Disminuye la acidez titulable y la producción de humor acuoso. - Uso clínico Bloqueo secuencial: sinergia con otros diuréticos natriuréticos. - Efectos adversos Puede provocar acidosis metabólica hiperclorémica. Diuréticos de asa - Furosemida, bumetadina, torsemida. - Sitio activo: rama ascendente de Henle. - Farmacocinética Puede administrarse i.v. o v.o. Inhibe al simportador NKCC. Mayor eficacia movilizando Na y Cl. Es natriuréticos. Aumenta la excreción de potasio y magnesio. Aumenta la secreción de calcio, que es reabsorbido. Furosemida Bumetadina Torsemida Biodisp. Oral V ½ (hrs) 10 – 90 80 – 100 80 – 100 1,5 – 2 1 3–4 Aumenta la producción de prostaglandinas, necesarias para su función. Tiene una fuerte unión a proteínas plasmáticas, evitando su filtración. Es un acido orgánico, debe ser secretado al túbulo. Se deben fraccionar las dosis grandes. Dosificación Excreción Usual Máxima Renal 100% 20 – 80 400 Renal 50% 1–2 10 Renal 20% 10 – 20 100 - Uso clínico Eficaz en el edema agudo de pulmón por insuficiencia cardiaca. Uso de emergencias cuando es por i.v. Disminuye edema del sd. nefrótico y la cirrosis, pero se debe dar albumina primero; es temporal. - Efectos adversos Ototoxicidad. Hipovolemia aguda. Hipomagnesemia. Hiperuricemia. Hipokalemia. Hiperglicemia. Diuréticos tiazida - Hidroclorotiazida, clorotiazida, clortalidona, metolazona, indapamida - Sitio activo: TCD. - Farmacocinética Se administra v.o. Aumenta la excreción de potasio y magnesio. Inhibe al simportador NaCl. Disminuye la excreción de calcio. Es natriurético. Se liga fuertemente a proteínas plasmáticas. No afecta el equilibrio acido-base. Es un acido orgánico, debe ser secretado al túbulo. Produce orina hiperosmolar. Biodisp. Oral V ½ (hrs) Excreción Hidroclorotiazida 60 – 75 2,5 Renal Clortalidona 60 – 70 44 Metolazona 60 – 70 4–5 Muy renal Indapamida 95 10 – 20 - Uso clínico Hipertensión: es bien tolerado y estabiliza la presión después de 3-7 días. Disminuye la resistencia vascular periférica. A niveles bajos y constantes disminuye el efecto diurético. Insuficiencia cardiaca: reduce el LEC efectivamente. Diabetes insípida nefrogénica. - Efectos adversos Hipokalemia Hipotensión ortostática. Hiperlipidemia: disminuye los Hiponatremia Hiperglicemia: altera la niveles de colesterol y de LDL. Hiperuricemia liberación de insulina. Diuréticos ahorradores de potasio - Espironolactona, eplerenona, amiloride y triamtereno. - Sitio activo: túbulo colector. - Farmacocinética Se administra v.o. Espironolactona y eplerenona. Antagoniza la aldosterona. Se une fuertemente a proteínas plasmáticas. Es un esteroide sintético. Es una prodroga, el metabolito activo es canrenona. Es natriurético. Amiloride y triamtereno. Independiente de aldosterona. Bloqueo directo de los canales de sodio luminales. Espironolactona Eplerenona Amiloride Triamtereno Biodisp. Oral 60 – 70 15 – 25 30 – 70 V ½ (hrs) 1,6 4–6 21 4,2 Excreción Hepática Hepática Renal Hepática Dosis 25 – 800 en 1 – 4 dosis 25 – 100 en 1 – 2 dosis 5 – 10 en 1 – 2 dosis 50 – 150 en 1 – 2 dosis - Uso clínico Hiperaldosteronismo. Bloqueo secuencial. - Efectos adversos Hiperkalemia. Irritación gástrica. Espironolactona puede causar alteraciones endocrinas Ginecomastia en varones. Irregularidad menstrual en mujeres. Cirrosis hepática. Insuficiencia cardiaca: previene el remodelamiento.
