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Antiepilepticos
Dr. Weng
Diferencia entre en antiepiléptico y anticonvulsivante.
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Convulsión: alteración transitoria del comportamiento debida a la descarga desordenada, sincrónica y rítmica de poblaciones de
neuronas cerebrales, principalmente corticales. Según el Harrison, es un fenómeno paroxístico producido por descargas
anormales, excesivas o actividad sincrónica en el cerebro. Es la manifestación clínica: signo, síntoma.
Epilepsia: trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impredecible de convulsiones. Es la
enfermedad. Según el Harrison, son convulsiones o crisis recurrentes por un proceso crónico subyacente. Esta condición puede
ser una secuela de un traumatismo cráneoencefálico ya que por consecuencia de este se da una recurrencia.
El nombre correcto del fármaco depende de la situación del paciente y de lo que esté presente.
5-10% de la población al menos una convulsión durante su vida. En las edades extremas, ya sean neonatos o adultos mayores son
más propensos a padecer epilepsia.
Síndromes Epilépticos: presentan diferentes manifestaciones, ya sean parciales o generalizados. No es importante ahondar en esto
ya que no es una clase de epilepsia.
La frecuencia es algo que varía según la ubicación mundial, pero es algo frecuente (aprox 1% de la población mundial) por lo que es
importante eliminar el estigma social de que presenta un deterioro cognitivo o que están “poseídos”.
Estos medicamentos no son de profilaxis, no hay profilaxis eficaz, ya que no se puede evitar que aparezca o que presente de nuevo
la crisis, y no son cura, ya que con o sin medicación va a conllevar la enfermedad. Se pueden disminuir mucho o que las crisis sean lo
menos complicadas posibles.
Un problema importante en estos pacientes es la adherencia ya que presentan polifarmacia lo que conlleva al olvido y a las
eventuales interacciones con los medicamentos. Por esto puede generar una falla en la meta terapéutica del medicamento.
En el caso de una mujer embarazada la recomendación es usar la menor cantidad y menor dosis de medicamento porque son
potencialmente teratógenos, en el caso de una mujer en edad fértil y tiene una vida sexual activa la recomendación primera es
que en lo posible no quede embarazada, usar métodos anticonceptivo, tomando en cuenta que muchos de los antiepilépticos son
inductores enzimáticos. Pero hay uno que tiene efecto inhibidor enzimático.
Según la Sociedad Americana de Epilepsia:
 Crisis epiléptica: manifestación clínica de sincronización anormal y una excitación excesiva de neuronas corticales.
 Epilepsia: presentación de crisis epilépticas recurrentes sin causa aguda de origen sistémico o neurológico.
 Objetivo terapéutico: eliminar o disminuir crisis epilépticas minimizando los efectos adversos de las drogas.
 Drogas antiepilépticas:
Disminuye frecuencia y/o severidad de las crisis
Tratar síntomas de crisis epilépticas, pero no origen.
No previene desarrollo de epilepsia en individuos que han adquirido riesgo para presentar crisis epilépticas.
Optimizar calidad de vida minimizando la incidencia de crisis epilépticas y efectos adversos de las drogas.
Historia
 Bromuro (S. XIX)
 Barbitúricos: uso o efectos sistémicos y de naturaleza sintética.
 Hidantoinas y succinimidas
 BZD, Carbamazepina, Ácido valproico
 Lamotrigina, Gabapentina, Topiramato, Tiagabina, Levetiracetam.
En la LOM se presentan los siguientes fármacos.
Antiepilépticos de primera generación
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Se utilizaban más para las crisis generalizadas. En las parciales tenían cierta eficacia, más no la óptima. Por esta razón, en
algunos síndromes epilépticos no eran tan efectivos.
Barbitúricos, Benzodiacepinas, Valproato, Carbamazepinas, Hidantoinas y Succinimidas.
Antiepilépticos de segunda generación
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Estos mejoran el perfil cinético y parte dinámica. Ver tabla de año de aprobación, aunque no sea molécula nueva se
denotan nuevos usos o adonde tienen mejor respuesta, en cual tipo de convulsión sirven más. Sí funcionan más para crisis
parciales.
La principal diferencia es la seguridad, los de segunda generación tienen relativamente menos efectos adversos.
Topiramato, Levetiracetam, Oxcarbamazepina, Lamotrigina, Gabapentina, Tiagabina.
Entre los aprobados como monoterapia es la Lamotrigina, aprobado para edad pediátrica, y las complejas, esto el porqué de que es
uno de los más usado de los de segunda, pero no resuelven todo por completo por lo que aparecen los de tercera.
Antiepilépticos de tercera generación
1.
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3.
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5.
Brivaracetam, similar a levetiracetam.
Carabersat, Carisbamato. Mecanismo desconocido.
Ácido valproico-DP, una sal diferente de valproato.
Acetato de eslicarbazepina, similar a carbamazepina.
Fluorofelbamato, similar a felbamato.
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Debido al inconveniente de que los de segunda gen seguían sin resolver la totalidad de los síntomas, aparecieron los de
tercera que trataron de resolver este problema de eficacia y mejorar los efectos adversos.
Estos sufrieron cambios menores, como pueden apreciar son moléculas derivadas de los de segunda generación nada más,
no cambiaron los grupos químicos significativamente.
Ninguno de estos anteriores tiene un control completo de la enfermedad al igual que ninguna la cura, se habla de control
en 50% y una mejoría en un 25%. Estos porcentajes son de mejoría en los síntomas y en la recurrencia de los ataques. Estos
son mucho más caros, menos accesibles, no se pueden realizar suficientes estudios por lo que no se puede determinar
cuáles son los efectos adversos verdaderos.
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8.
9.
Fosfenitoína, similar a fenitoína.
Ganaxolona, Losigamona (GABA)
Lacosamida, rufinamida (Na)
Pregabalina (Ca)
Medicamentos por tipo de epilepsia
Tipo
Parcial Simple
Parcial Compleja
Parcial-Generalizada
Ausencia
Miclónica
T-C Generelizada
Convencional
CBZ, FT, VP
CBZ, FT, VP
CBZ, FT, VP, FBT, PRI
ETS, VP, CLO
VP, CLO
CBZ, FT, VP, FBT, PRI
Nuevo
GBP, LCM,LTG, LEV, RUF, TGB, TPM, ZNS
GBP, LCM,LTG, LEV, RUF, TGB, TPM, ZNS
GBP, LCM,LTG, LEV, RUF, TGB, TPM, ZNS
LTG
LEV
LTG, LEV, TOP
ACZ: Avetazolamida, BZD: Benzodiacepinas, CBZ: Carbamazepina, FEL: Felbamato, GBP: Gabapentina, LEV: Levetiracetam, LCM: lacosamida, LTG:
Lamotrigina, OxCBX: Oxcarbamazepina, FBT: Fenobarbital, PGB: Pregagalina, FT: Fenitoína, TGB: Tiagabina, TOP: Topiramato, VGB: Vigabatrina, VP:
Valproato, ZNS: Zonisamida, RUF: Rufinamida, PRI: Primidona, ETS: Etosuximida, CLO: Clonazepam.
En el cuadro anterior se denota que la CBZ y FT es para prácticamente todo, mientras que la LTG es de los nuevos el indicado para la
mayoría de los tipos.
Factores determinantes de la elección del antiepiléptico
1.
2.
3.
Disponibilidad en el país: por ejemplo en la Caja nos limitamos importantemente a lo que haya o lo que pueda comprar,
afuera si se puede encontrar más. Los que están en la LOM.
Características del paciente: por supuesto cada individuo va a responder diferente entonces factores genéticos (es como lo
que vieron con el Dr.Arguedas en antihipertensivos, hay algunos grupos de antihipertesivos en los cuales alguna población
particular no presenta adecuada eficacia, por ejemplo raza negra, entonces usamos primeramente otro antihipertensivo),
que si es hombre “me salve” pero si es mujer tenemos que valorar todas las posiciones anteriormente comentadas; la edad:
la edad es otra condición a tomar en cuenta (en caso de mujeres tener en cuenta de que algunas quedan embarazadas a los
50 años); por supuesto, comorbilidades y co-medicación, seria polifarmacia; aquí la ventaja del Seguro no es tanto por el
disque régimen solidario y universal que tenemos, es que tenga formulaciones para administración oral, tabletas.
Características propiamente del antiepiléptico: su cinética y su dinamia, lo resumimos en eso; y en el caso de este
apartado teratogenicidad/carcinogenicidad.
Mecanismos de acción
Los más mecanismos de acción más importante son: (imágenes)
1. Inactivación de los canales de Na
2. Modulación de GABA-A
3. Inactivación de canales de Ca tipo T
Modulación de GABA-A: es una modulación pre y post-sináptica. GABA es
A porque es un receptor inotrópico (Cloruro, Cl-) y el GABA B es
metabotrópico, las descargas se dan por un incremento de la excitabilidad
neuronal, el remedio es disminuir esa excitabilidad y esto se logra
favoreciendo que la electronegatividad de las neuronas comienza alearse
del eje positivo, efecto neto hiperpolarización, con el GABA B lograr esto es
difícil. 3 posibilidades de modulación:
a)
Modulación de la actividad Gabaérgica a través de GABA A, ya que
entra el Cl-, y la célula no será capaz de transmitir el impulso.
Las benzodiacepinas aumentan la frecuencia de apertura del canal. Los
barbitúricos incrementan la duración de apertura. El efecto neto de ambos
es similar. Ya que entrará más Cl- al fin.
Pero los barbitúricos, al incrementarse la dosis y por ende la concentración,
pueden activar por ellos mismos la apertura del canal (se convierten en un
ligando propiamente). Al incrementar la dosis de benzodiacepinas se llega a
una meseta en su acción, sin embargo al aumentar la dosis de barbitúricos
su acción continúa incrementando.
b) Inhibición de GAT-1. Después de liberarse, GABA debe ser recapturado.
Este sistema de recaptura lo lleva a cabo la proteína GAT-1. Tiagabina
inhibe la recaptura. Aumenta la disponibilidad de GABA en espacio
sináptico.
c)
Inhibición de GABA-T (GABA-Transaminasa). GABA-T participa en el
metabolismo e inactivación de GABA. Vigabatrina y Valproato inhiben
esta enzima. Concentración de GABA aumenta. Se favorece efecto
GABAérgico.
Inactivación de canales de Na y Ca: están cerrados, no hay influjo de Na ni
Ca, por lo que no hay despolarización de la célula y con esto, limitan la
descarga sostenida y repetitiva de las neuronas (igual que en el mecanismo
anterior). Valproato actúa en los dos mecanismos. La diferencia es que:
-
Canal de Ca: se oblitera, se angosta, se estrecha, se hace menos amplio.
Por eso, el influjo de Ca disminuye.
-
Canal de Na: es obstruido hacia el extremo citoplasmático por una
subunidad proteica (compuerta de inactivación I), por eso el Na no pasa.
Otros mecanismos:
Antagonismo de receptores AMPA y NMDA: en estos receptores, el
glutamato es un importante neurotransmisor. Si existe exitotoxicidad
neuronal, favorecida por glutamato, es entendible que sean antagonistas de
estos receptores. Si disminuye esa exitotoxicidad, se logra un mejor control
de la epilepsia. Dentro de estos se encuentran Felbamato y Topiramato.
Ninguno de estos mecanismos resuelve el problema. Existen múltiples vías posibles y esas dependen de múltiples mecanismos y esa
es la complejidad del SNC: que exista un disparador o varios disparadores y que muchos de estos son desconocidos. Entonces no se
logra resolver o controlar completamente la enfermedad.
TAREA: Por qué se utilizan Inhibidores de anhidrasa carbónica como Acetazolamida en el tratamiento de la epilepsia?
Según el Katzung (dijo que revisáramos ahí): Mild acidosis in the brain may be the mechanism by which the drug exerts its
antiseizure activity; alternatively, the depolarizing action of bicarbonate ions moving out of neurons via GABA receptor ion
channels will be diminished by carbonic anhydrase inhibition. Acetazolamide has been used for all types of seizures but is
severely limited by the rapid development of tolerance, with return of seizures usually within a few weeks. The drug may have a
special role in epileptic women who experience seizure exacerbations at the time of menses; seizure control may be improved
and tolerance may not develop because the drug is not administered continuously. The usual dosage is approximately 10
mg/kg/d up to a maximum of 1000 mg/d.
Según el Goodman: la anhidrasa carbónica está presente en diversos tejidos extracelulares, como el ojo, estómago, páncreas,
eritrocitos y SNC. La eficacia de la Acetazolamida en epilepsia se debe en parte a la producción de acidosis metabólica, no
obstante, las acciones directas de esta en el SNC también contribuyen a su acción anticonvulsiva. La acetazolamida tiene una
limitación en el manejo de epilepsia, que es la rápida aparición de tolerancia.
Efectos adversos
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Depresión del SNC, somnolencia: porque esa es la intención  deprimir la excitabilidad neuronal.
Ataxia: relativamente frecuente.
Hiperplasia gingival: con Fenitoína, es un efecto que se sale de lo común porque no tiene nada que ver con SNC.
Ganancia de peso: con Valproato es relativamente frecuente por ejemplo.
El Dr dijo que revisáramos más acerca de los efectos adversos.
Eliminación: Estos son antiepilépticos de segunda generación:
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Tiagabina: hepática 98%
Lamotrigina: hepática 90%
Oxcarbazepina: hepática 70%
Zoniamida: hepática 70%
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Gabapentina: renal 100%
Levetiracetam: renal 60%
Topiramato: renal 40-70%
Entonces:
Si es una persona con falla hepática, NO utilizar: Tiagabina, Lamotrigina, Oxcarbazepina, Zoniamida.
Si es una persona con falla renal, NO utilizar: Gabapentina, Levetiracetam, Topiramato.
Interacciones
Muy importante
esta tabla!
Lo primero que hay que conocer es cuales son los sustratos de citocromos (fase I) y los UGT (fase II). Es importante ver la interacción
por los UGT, ya que muchos de estos medicamentos se conjugan con glucorónidos.
En la CCSS hay: Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, Lamotrigina, Primidona, Valproato y Vigabatrin.
Importante:
Carbamazepina: metabolizado por CYP 1A2, 2C8, 2C9, 3A4, induce 2C9, 3A y UGT. El CYP3A representa más del 40% y junto
con el 2C9 alrededor de un 50%, entonces interacciona con muchas cosas. Además tiene efecto autoinductor.
Fenitoína: metabolizado por 2C9/19, induce 2C/3A y UGT.
Fenobarbital: metabolizado por 2C9/19, induce 2C/3A y UGT.
Lamotrigina: no es sustrato, no induce citocromos pero sí UGT.
Primidona: metabolizado por 2C9/19, induce 2C/3A y UGT.
Valproato: metabolizado por CYP 2C9/19, inhibe: 2C9. Entonces la gran mayoría induce metabolismo de Valproato, pero a
su vez Valproato es un potente inhibidor.
Vigabatrina “no no no no”: o sea que no es sustrato importante para metabolismo, a su vez no es inductora ni inhibidora de
citocromos ni UPG; entonces tendría menos problemas en polifarmacia, pero no es el comúnmente utilizado.
Carbamazepina + Fenobarbital o Fenitoína: si tenemos un individuo que está recibiendo tanto carbamazepina como fenobarbital o
Fenitoína con Fenobarbital, cual es el problema inicial? que difícilmente vamos a tener un ajuste de la dosis, porque la concentración
va a estar variando mucho ya que uno afecta al otro, no solo de manera unidireccional sino bidireccional, esa es la complejidad hasta
este momento
Efecto autoinductor: fármacos que inducen su propio metabolismo. Con estos fármacos, alcanzar concentraciones estables es más
difícil, es decir, son menos predecibles. Si se asocia a otros inductores de ese metabolismo, es peor aún.
TAREA: Cuales poseen efecto autoinductor?
Ejemplos de interacciones
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El cuadro anterior demuestra que esos antiepilépticos (Carbamazepina, Lamotrigina, Fenobarbital, Fenitoína y Ác. Valproico)
son sustratos de citocromos comunes, por lo que muchos elevan su concentración por inhibiciones enzimáticas.
Los antidepresivos del grupo de los ISRS (como Flouxetina, Fluvoxamina, Imipramina, Sertralina, etc) tienen efecto inhibidor
enzimático por lo que aumenta la concentración de antiepilépticos (más efectos adversos). Estos son de importancia porque
ambos fármacos actúan en SNC. Si se pueden utilizar pero hay que tener claro que pueden interactuar entre sí.
También están los antiinfecciosos, como los Macrólidos (Eritromicina, Claritromicina). No son todos los macrólidos, son
principalmente los C14.
Entre los misceláneos están los anti H2 (Cimetidina). Igual, no todos los Anti H2 tienen ese efecto. El Diltiazem aunque su uso no
es tan común en CR.
En el cuadro anterior, se muestran los medicamentos que disminuyen su concentración por inducción enzimática por parte de
los antiepilépticos: Carbamazepina, Fenobarbital, Fenitoína y Primidona (INDUCTORES).
Difenilhidantoína es sinónimo de Fenitoína.
Bidireccionalidad de las interacciones: el antiepiléptico afecta a otros y otros afectan a estos. Como por ejemplo las
interacciones entre antidepresivos y antiepilépticos.
Efectos metabólicos
Sobre hueso:
 Fenitoína y Carbamazepina: afecta metabolismo y absorción de calcio y vit D. Puede causar osteomalasia.
Sobre peso:
 Ganancia: Valproato, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, vigabatrina
 Pérdida: topiramato, felbamato, zonisamida (esto no quiere decir que se usen para bajar de peso)
Sobre función tiroidea: (es variable)
 Fenitoína y Carbamazepina: parecen que puede disminuir T3 y T4 y aumentar TSH. Pero no en todos los estudios. Por esto
interpretamos que es en algunos individuos y no es tan importante el cambio. Puede ser por efecto del laboratorio. NO se
le debe tratar con levotiroxina, porque pueden no presentar síntomas, el tratamiento debe ser solo para la clínica, no para
el laboratorio.
Efectos Adversos:
 Gabapentina: serios ninguno, se usa más cómo monoterapia.
 Lamotrigina: Rash, Sd Steven-Johnson y Necrólisis epidérmica tóxica, falla hepática y renal, CID, artritis.
 Levetiracetam: Ninguno.
 Oxcarbazepina: Hiponatremia (en adulto mayor), rash.
 Tiagabina: Estupor, no se usa en pediatría.
 Topiramato: Nefrolitiasis, glaucoma de ángulo abierto, hipohidrosis.
 Zonisamida: Rash, cálculo renal, hipohidrosis.
Reacciones de hipersensibilidad: Se da con los 3 más viejitos, la estructura química incide y puede ser en distintos sitios.
El síndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes es un cuadro clínico caracterizado por la presencia de fiebre, adenopatías,
alteraciones dermatológicas, trastornos hematológicos y hepáticos, todos los cuales pueden estar presente en distintas
proporciones, en un paciente que consume drogas anticonvulsivantes aromáticas (Fenitoína, Carbamazepina y Fenobarbital).
También se ha observado por uso de Sulfonilureas. Dado el cuadro clínico de fiebre y linfadenopatías en la gran mayoría de los
casos, cabe hacer diagnóstico diferencial con diversos cuadros infecciosos como mononucleosis infecciosa, sarampión, hepatitis
virales y con exantema morbiliforme aislado. Ante un cuadro clínico sugerente de síndrome de hipersensibilidad, el tratamiento con
anticonvulsivantes debe ser suspendido inmediatamente.
Pacientes especiales
Embarazadas
En embarazadas, la cinética cambia importantemente.
Embarazadas epilépticas se consideran con embarazo de alto riesgo, por lo que requieren controles más seguidos.
Durante este periodo, las epilepsias puede ser que mejoren, que sigan igual o que empeoren. Los primeros dos son la mayoría.
Para TODOS los antiepilépticos hay que modificar el esquema, incrementando o disminuyendo la dosis, según sea el caso.
NO hay que suspender el medicamento, más que esto, hay que ver primero qué se hace.
La incidencia de anomalías fetales es el doble o casi el triple (5-6%) que el de una mujer normal (2-3%) solo por el hecho de ser
epiléptica, sin tomar en cuenta si toma medicamentos. Si ya toma varios medicamentos aumenta aún más (10-20%)
El VALPROATO se ha asociado a efectos importantes en el tubo neural.
Los efectos en feto más importantes son cardiovasculares y músculo-esqueléticos.
Se ha descartado la idea de que los antiepilépticos de segunda o tercera generación son menos dañinos, ya que la
LAMOTRIGINA se ha visto que causa labio hendido.
Se ha visto que el daño por crisis es mayor que el efecto teratogénico de los fármacos.
Es mejor la monoterapia.
Es preferible utilizar dosis mínimas eficaces en el primer trimestre de embarazo.
Hay que dar Folato (1-4 mg/d) para disminuir el riesgo de malformaciones.
Coagulopatía: algunos antiepilépticos pueden inducir el metabolismo y disminuir los factores vitamina K dependientes, entonces
hay que administrar tanto a la madre: Vitamina K (20mg/d 2 sem antes) y al RN (1mg IM).
Polifarmacia (más frecuente)
Revisar la cinética de cada medicamento, puede que afecte su propia cinética o la de los otros. Individualizar manejo según el caso!
 Antiepilépticos Inductores: disminuir dosis.
 Antiepilépticos Inhibidores: disminuir dosis.
 Antiepilepticos inducibles: incrementar dosis.
Grupos etarios extremos: pediátrico y geriátrico
En población pediátrica, la eliminación por lo general esta incrementada, entonces en la gran mayoría hay que pensar, valorar e
incrementar la dosis.
Mientras que en adultos mayores la eliminación por lo general esta disminuida, por lo que en general hay que pensar en
disminuir la dosis, para que no ocurra acumulación y toxicidad.
Convulsión febril
Quien haya tenido convulsión febril, a diferencia de lo que se creía antes, que era algo benigno, sí se ha asociado que puede
tener efecto a posteriori y ser diagnosticados después como epilépticos.
Lo clásico es utilizar Diazepam por vía rectal.
Status epiléptico (TAREA: revisar este tema).
Según UpToDate: es una convulsión epiléptica de más de 30 min de duración o una serie de convulsiones epilépticas en las cuales no
se recupera la función entre los eventos ictales en un periodo de 30 min.
Capítulo 41. Manejo del status epiléptico
 Manejo Pre-Hospitalario:
Diazepam: Hay en EBAIS, máximo 10-20mg, ambulatoriamente se administra por lo general parenteral.
La respuesta clínica va a variar según el porcentaje de grasa corporal. Al depositarse en la grasa van a disminuir sus
niveles en sangre. Su vida media va a ser mucho mayor.
 Manejo Hospitalario:
Lorazepam: da una respuesta más rápida, más estable y que no dependa de tantos metabolitos activos.
Diazepam: En el Seguro las ampollas son de 2ml y contiene 10mg. IV no debe excederse 5mg por minuto.
Fenobarbital y Fenitoina: 2C.