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Hipertiroidismo
Enfermedad de Graves
Receptor de TSH
Receptor de TSH
• Superficie basal de los tirocitos,
asociado a Prot G.
• Su principal ligando es la TSH, en
contexto de enfermedad AI los TRAb
(estimulantes) actúan de igual manera:
1-crecimiento y desarrollo glandular
2-síntesis y liberación de Hnas. Tiroideas
• Es el ppal. Autoantígeno de la enf. De
Graves, y el blanco de las cel T antígeno
específicas que producen AC
(estimulantes, neutros o inhibidores)
Expresión Extratiroidea del TSHR
• Fibroblastos y
• Cel del tejido óseo:
adipocitos orbitarios:
TSH:
+ diferenciación
temprana y
+ lipogénesis
TSH:
+ diferenciación del
osteoblasto
- Diferenciación del
osteoclasto
Hipertiroidismo
Generalidades
Definiciones:
• Tirotoxicosis: Manifestaciones clínicas y
bioquímicas asociadas a las cantidades excesivas
de hormonas tiroideas, no necesariamente
originadas en la glándula tiroides.
= “todos los excesos de hnas. Tiroideas”
• Hipertiroidismo: Manifestaciones clínicas
secundarias a la hiperproducción de hormonas
por la glándula tiroides.
= “mayor síntesis y secreción”
Causa
Mecanismo patogénico
Tirotoxicosis asociada a hipertiroidismo
Producción de estimuladores tiroideos anómalos
- Enfermedad de Graves (60-80%)
- Hipertiroidismo neonatal
- Tumor trofoblástico
- Hiperemesis grávidica
Autonomía tiroidea intrínseca (enf de Plummer)
- Adenoma tóxico
- Bocio polinodular tóxico
Hipersecreción de TSH
- Tumor hipofisario
- Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas
Inducido por yodo (yodo, amiodarona, litio, medios de
contraste radiológico)
Anticuerpo anti receptor de TSH
Pasaje transplacentario de Ac estimulantes
Producción de GCH que estimula la tiroides
Producción de GCH
Mutación somática del receptor de TSH
Focos de autonomía funcional (independientes de TSH),
a veces disparados por exposición a I
Secreción autónoma de TSH
Mutación del receptor B de hormonas tiroideas
Aumento de secreción de hormonas
Tirotoxicosis no asociada con
hipertiroidismo
Enfermedades inflamatorias
- Tiroiditis: subaguda – silente – post parto
Inflamación y liberación de hormonas preformadas
inducida por virus o por autoinmunidad
Fuente extratiroidea de hormonas tiroideas
- Tirotoxicosis facticia
- Estruma ovárico
Hormona tiroidea exógena
Tejido tiroideo ectópico
Manifestaciones clínicas:
• Piel y anexos
• Ap. Cardiovascular
• Sistema
musculoesqueletico
• Ojos
• Ap. Respiratorio
• Sist. alimentario
• Sist. Nervioso
• Función
reproductora
• Sistema
hematopoyetico
• Sist. Renal
• Función hipofisiaria
y de la corteza
suprarrenal
• Metabolismo de
P/Ca
Enfermedad de Graves
Diagnóstico y Tratamiento
Enfermedades tiroideas AI
1. Enfermedad de Graves
2. Tiroiditis AI crónica
3. Tiroiditis silente
4. Tiroiditis posparto
AC a Ag Tiroideos en Enf. De Graves
• AC al TSH R (TRAb)
-estimulantes (predominantes en enf Graves)
-bloquenates (causan hipotiroidismo)
-neutros
•
•
•
•
AC
AC
AC
AC
a
a
a
a
Tiroperoxidasa (TPOAb)
Tiroglobulina (TGAb)
NIS
T4 y T3
Enfermedad de Graves
Caractesísticas:
•
•
•
•
•
Hipertiroidismo
Bocio difuso
Oftalmopatía infiltrativa
Mixedema pretibial
Acropaquia (raramente)
Componente AI
Epidemiología:
• Causa mas frecuente de Hipertiroidismo
Espontáneo
• Prevalencia de 0,1 a 0,5% de la
población gral.
• 3° 4° década de la vida
• Relación mujer/hombre 7-10:1
• Alta asociación con enf. autoinmunes
Patogenia:
• Producción de autoAC contra TSHR = TRAb
(estimulantes)
• Específicos de la enfermedad.
• Actúan como agonistas de TSH (estimulando
la adenilciclasa, aumentado la captación y
liberación de I, la síntesis de hormonas y el
crecimiento celular)
Genes asociados y Factores Ambientales
desencadenantes de la Enfermedad de Graves
•
-
Predisposición genética:
HLA
CTLA4
CD40
APN22
CADENA PESADA IgG
ANTAG R IL1
R CEL T
R VIT D
GEN IFN GAMMA
GEN CR 14, 20, X
• Factor ambiental:
-
Yersinia enterocolítica
Virus
Injuria tiroidea
Estrés
Histopatología
• GT: aumentada de tamaño en
uniformemente, consistencia variable desde
más blanda de lo normal hasta firme y
elástica. La superficie externa es lisa y algo
lobulada, en raros casos nodular.
• Al examen microscópico, los folículos son
pequeños, revestidos de epitelio columnar
hiperplásico y contienen escaso coloide.
• La vascularización esta aumentada con
infiltración de Linf y Plasmocitos.
• Superposición de T. de Hashimoto
Diagnóstico:
•
Clínica:
1.
Síndrome Hipertiroideo
2.
Manifestaciones AI:
-
Oftalmopatía (50%)
Mixedema pretibial (4%)
Acropaquia (muy baja frecuencia)
-
Addison, Hepatitis crónica, enf celíaca, DBT 1, EM,
MG, FOP, CBP, Vitiligo, AR, etc.
(existen formas alternativas: Graves eutiroideo,
hipert. sin bocio)
periódica hipokalémica)
(stm floridos, agudos, parálisis
Propias del Sme.
Diagnóstico:
• LABORATORIO:
TSH
T3 Y T4
TRAb
ATPO
FAL y Transaminasas
del colesterol
O Normales (S.C.)
, hipercalcemia, disminución
• CENTELLOGRAMA: distribución homogénea
• CAPTACIÓN:
Diagnósticos Diferenciales:
(clínicos)
•
•
•
•
•
•
•
Sme ansiedad
EPOC
Feocromocitoma
DBT
Smes Mieloproliferativos
Trastornos Neuromusculares
Cirrosis
Tratamiento
Enfermedad de Graves
Tratamiento:
•
Medidas generales:
-
evitar el calor y el ejercicio físico
reposo en cama
dieta rica en proteínas, calorías y
vitaminas.
Tratamiento:
•
Drogas antitiroideas = Tionamidas
Metilmelcaptoimidazol, Propiltiouracilo
-
Inhiben la sínt de H tiroideas por interferir con la TPO
PTU también inhibe la conversión periférica
Inmunosupresión
•
Se usan con 2 objetivos:
1.
Lograr remisión: “eutiroidismo Bioqco por al menos 1 año
después de suspender el Tto”.
Normalizar la FT para preparación para I131 o Cx
2.
De 1° elección en embarazadas, niños-adolecentes, oftalmopatía
severa
• MMI:
- 1 o 2 tomas diarias
- Dosis de inicio: 10 a 40mg/d (> a >bocio y
>captación)
- Con mejoría stm (gral// a los 1 a 2m) se disminuye D
a 5-10mg/d, y se controla más espaciadamente.
- Fallas en el descenso puede llevar a hipotiroidismo y
aumento del bocio
- La TSH puede permanecer inhibida por 6 meses o
más, por lo que se necesitan valores de H periféricas
- Se recomienda Tto prolongado de 12 a 18 meses
• TTO COMBINADO:
altas dosis de MMI + levotiroixina
ventajas: menores controles de lab, mayor
estabilidad del eutiroidismo
Efectos Adversos:
• MENORES:
-
Rush, prurito
Artralgias
Fiebre
Tr. GI, del gusto y olfato
Artritis
• Son dosis dependiente, se ven con > frecuencia en las 1°
semanas o meses.
• La mayoría resuelve o alivia con disminución d la dosis y
antihistamínicos
• MAYORES:
- Agranulocitosis: se ve en los 1° 3 meses, 0,35%. Mayor
riesgo en ancianos. Dar pautas!. Dosaje de G.B. basal y
luego, si <1000 Neu, suspender la medicación!
- Hepatotoxicidad: 0,1-0,2%
mortalidad hasta el 50%. Suspender el Tto! (más frecuente
con PTU)
(diferenciar de aumento de Trasam. por hipertiroidismo o
aumento leve por el Tto)
- Vasculitis: (más frecuente con PTU)
por asoc AI (LES), o ANCA +
- Hipoprotrombinemia, hipoglucemia, pancreatitis: son muy
poco frecuentes.
Comparación de las características del MMI y PTU
Tratamiento Enf. De Graves:
•
Antagonistas ß adrenérgicos:
Importantes en el manejo temprano porque
aminora los stm causados por el aumento del tono
simpático. Tienen rápido comienzo de acción.
PPL además inhibe la conversión periférica de T4 a
T3.
No afectan la sínt ni liberación (NUNCA usarse
SOLOS).
•
Glucocorticoides:
en altas dosis bloquean la conversión periférica pero
no se usan (exc en oftalmopatá severa) por sus
altos EA
Tratamiento Enf. De Graves:
• I INORGÁNICO:
inhiben la síntesis (por efecto W. Ch.), (- oxidación,
organificación, liberación)
efecto rápido pero por pocas semanas.
adicionalmente disminuyen la vascularización de la gl.
- lugol: 8mg de I/gota (3-5g/8hs)
- SSKI: 50mg de I/gota (1g/8hs)
se utilizan 10 días preQx para disminuir la vascularización gl y
los niveles de T4.
• COMPUESTOS YODADOS: agentes orales para colecistografía
inhiben la T4 desyodinasa disminuyendo los niveles de T3
bloquean la secreción de H tiroideas. Son efectivos a corto plazo
dados con drogas antitiroideas.
Tratamiento Enf. De Graves:
• PERCLORATO DE K:
inhibidor competitivo del NIS.
raramente usado por altos EA, excepto en tirotoxicosis inducido
por I.
• CARBONATO DE LITIO:
inhibe la liberación y posiblemente también la síntesis de H tir.
Dosis: 900mg/d. reduce el grado de tirotoxicosis en el período
de suspensión temporaria del Tto con antitiroideos o previo y
post al Tto con I131.
• NUEVOS INMUNOMODULADORES:
- RITUXIMAB: contra CD20 (se pierde la diferenciación de las cel B
a cel Plasmáticas), baja la producción de AC y e citoquinas
•
YODO RADIOACTIVO:
•
•
efectivo, seguro y relativamente económico.
administración VO (cápsulas o agua); se absorbe rápida y
completamente y se metaboliza por las células tiroideas a las que
destruye por una respuesta inflamatoria temprana (necrosis y oclusión
vascular) seguida de una inflamación crónica (fibrosis) que lleva
finalmente a evolucionar al hipotiroidismo.
De ser necesaria la PBA debe realizarse preciamente ya que el I
ocasiona cambios nucleares que pueden semejar un CA tiroideo.
•
DOSIS CALCULADA = 80-200uCi/gtir x peso estimado
captación a las 24hs
usualmente varía entre 5-15mCi
•
•
Considerar D > en pacientes con riesgo de recurrencia y en los que hay
que minimizar la enfermedad (ancianos, cardiópatas, etc)
Algunos autores recomiendan la utilización de DOSIS FIJAS por menor
costo y similar evolución.
Evolución post I131
• 50-70% evolucionan al eutiroidismo en 6-8 semanas
acompañado de un descenso marcado del tamaño
glandular. Durante este período controlar los Stm con
antag. ß adren.
• Puede ser necesario reiniciar ATD que deberían
suspenderse luego de 2 meses para reevaluar la
eficacia del I.
• La rta puede demorarse hasta 1 año porq lo que
debería aguardarse para indicar una 2° dosis.
• Con la 1° D
80-90%: eu o hipotiroideos
10-20%: requieren 2°D
raramente: 3°D
• HIPOTIROIDISMO: > D de I, >ATPO, >bocio,
hipoecog.
Tto pre y postI con ATD
Tratamiento Enf. De Graves:
• CIRUGÍA:
Indicaciones: elección del paciente, niños-adolescentes,
embarazadas, bocios grandes, sospecha de malignidad,
oftalmopatía severa.
Objetivo: normalización rápida de la FT con baja tasa de
recaídas/complicaciones.
Se indica actualmente tiroidectomía total o casi total, con
mayor riesgo de recaídas (casi no se utiliza más la subtotal)
Presenta muy bajas tasas de complicaciones quirúrgicas que se van
mayormente en ancianos, bocios muy grandes, hipertiroidismo
severo.
Son: -daño permanente del N recurrente, -hipoparatiroidismo, sangrado pop, -infecciones, -keloides
El Hipotiroidismo se considera más una consecuencia esperada.
Ventajas y
Desventajas de
Los Diferentes
Ttos Para la enf
de Graves
Riesgo de Recaídas:
• Hipertiroidismo
severo
• Bocio de gran
tamaño
• B. Nodular
• Alto flujo
intratiroideo
• Hipertiroidismo con
predominio de T3
• Hipoecogenicidad
• TRAb altos desde el
inicio que no
descienden
• jóvenes
• Sexo masculino
• Tabaquismo
• Oftalmopatía
• Demora en el inicio
del Tto
Ningún factor es lo suficientemente específico para predecir el riesgo
Seguimiento:
• Las recaídas se ven en los 1° 3 meses,
> en las mujeres posparto.
• Se recomienda Tto de por vida porque
puede producirse hipotiroidismo
espontáneo.
Oftalmopatía de Graves
•Oftalmopatía distiroidea
• Orbitopatía tiroidea
•Orbitopatía inmune relacionada con la
tiroides
Epidemiología
• Primera causa de proptosis uni o bilateral en
el adulto
• Ocurre más comunmente entre los 25 y 50
años
• Mujeres/Hombres: 4:1
• Curso más agresivo en hombres y en
pacientes mayores de 50 años, fumadores,
antec I131, >titulos TRAb
• 91% hipertiroideos
• 3% tiroiditis de Hashimoto
• 6% eutiroideos
Características histológicas
• Aumento de los GAGs en el tejido conectivo de la grasa orbitaria
y los músculos extraoculares
• Las fibras musculares no se afectan en los primeros estadíos
• En estadíos avanzados las fibras se atrofian por compresión
crónica
Características Clínicas más frecuentes:
90% retracción palpebral
62% exoftalmos
43% miopatía restrictiva
6% neuropatía óptica
Criterios diagnósticos
Retracción palpebral + uno de los
siguientes:
•
•
•
•
Disfunción tiroidea
Exoftalmos
Disfunción del nervio óptico
Alteraciones de músculos
extraoculares
En ausencia de retracción
palpebral:
* Disfunción tiroidea + uno de los
siguientes:
• Exoftalmos
• Neuropatía óptica
• Restricción muscular
• Descartar otra causa para la
alteración ocular
• Una vez hecho el diagnóstico, el
tratatamiento lo determina la fase y la
severidad de la enfermedad mediante
criterios clínicos, datos del laboratorio
(TRAb, GAG, citoquinas) e imágenes
(cámara gamma, RMN).
Riesgos Para La Visión:
1. Lesión del N II (por compresión o
estiramiento del nervio). Examinar campo
visual y potenciales evocados visuales.
Eventualmente TC.
2. Luxación espontánea del globo ocular (los
párpados se cierran por detrás del ojo)
3. Exposición corneal (úlcera corneal que
puede invadir la pupila)
Si existe riesgo: TTO URGENTE!!!
Sin Riesgo Para La Visión:
Determinar la etapa de la enfermedad
1. Inflamatoria
2. Cicatrizal
-Edema palpebral
-Inyección muscular
-Empeoramiento en semana/meses
Ausencia de los stm de actividad
Por más de 6 meses
• Severidad de la enfermedad:
– Se la determina mediante la valoración clínica
(hendidura palpebral, grado de proptosis, diplopía,
exposición corneal, alteraciones de la visión.
– Las formas más severas son las que amenaza la
visión, y las que interfieren con las actividades
diarias del paciente.
– En la forma más leve se encuentra:
–
–
–
–
–
Retracción palpebral leve (< 2 mm)
Alteración leve de partes blandas
Proptosis < 3 mm)
Ausencia de diplopía o diplopía transitoria
Exposición corneal con buena respuesta a lubricantes
Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves:
• Objetivos:
Tto de soporte, aliviar stm, Prevenir la
progresión de la enfermedad (evitar
secuelas serias), rehabilitación funcional
y estética.
Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves:
• Tratamiento de sostén:
A todos los pacientes.
-
Evitar el tabaquismo
lograr el eutiroidismo
Lubricantes
elevar cabecera de la cama
anteojos de sol
toxina botulínica (retracción palpebral,
motilidad ocular)
Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves:
• Tratamiento farmacológico:
Sólo en fase activa.
- Glucocorticoides:
Dosis altas de prednisona. Pulsos en ciclos de 1 a 2
meses. 500mg/sem x 6 sem, luego 250/sem x 6 sem
(Kahaly)
La rta. Clínica aparece entre la 1ra y la 2da semana
de tto.
Principal limitación: Efectos Adversos: Cushing. Alta
tendencia a recaídas al suspender el tto.
(Mejor respuesta en asociación con ciclosporina)
Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves:
• Tratamiento farmacológico:
Sólo en fase activa.
Radioterapia:
Mejora la motilidad ocular.
Efecto adverso: Cataratas.
Contraindicada en DBT e HTA (exacerba retinopatía)
(Los resultados son mejores en combinación con
glucocorticoides.)
Nuevos agentes biológicos: Rituximab, Etanercept.
Antioxidantes. Todos en estudio
FASE ACTIVA
Tratamiento de la Oftalmopatía de Graves
Amenazante para la visión
• Neuropatía óptica
– GC en altas dosis.
– Si la evolución es desfavofrable: Cirugía
descompresiva de urgencia.
• Ulcera de córnea
– Tratamiento local
– Tratamiento sistémico: GC IV en altas
dosis.
TC cortes axiales y
coronales
Tratamiento de la Oftalmopatía Inactiva
•
Cirugías:
1. Descompresión orbitaria
2. Cirugía del estrabismo
3. Blefaroplastia
•
Ulcera de córnea
– Tratamiento local
– Tratamiento sistémico: GC IV en altas
dosis.
FASE INACTIVA
Clasificación de los
cambios oculares en
oftalmopatía de Graves
Determinación de estadio de la enf y TTo
1°:determinar riesgo para la Visión:
NO
Lesión del NII
Luxación espontánea del Globo Oc.
Exposición corneal
si
Tto URGENTE!
Enf. Activa?
si
NO
Cambios significativos
6 meses estabilidad
si
NO
cirugía
GC
observación
Fin…