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2 Aula sobre Trasplantes de Órganos Sólidos - Rechazo crónico
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Trasplantes
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Sólidos
Rechazo crónico
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Aula sobre
Trasplantes
de Órganos
Sólidos
Rechazo crónico
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DRUG
Edificio Vértice Antonio López, 249 - 1º
28041 - MADRID
D.L.
ISBN: 84-95033-69-8
©2002 DRUG FARMA S.L.
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida sin el permiso escrito del titular del Copyright.
Esta publicación se ha realizado con la colaboración de Roche Farma.
Editorial
En los últimos años hemos asistido a un cambio importante en el campo de la inmunosupresión. La incorporación de nuevos inumosupresores ha permitido mejorar
las tasas de superviviencia y la calidad de vida en todos
los pacientes con trasplantes de órganos solidos. No obstante, la comunidad científica tiene todavía grandes retos
en la investigación de inmunosupresores más seguros y
eficaces con objeto de incrementar la supervivencia de los
injertos. Una de las causas que limita esta expectativa de
vida es el rechazo crónico. Esta terminología es variada
según sea al órgano al que nos refiramos: enfermedad vascular del injerto en el corazón, nefropatía crónica del trasplante en el riñon o rechazo ductopénico en el hígado. Sea
cual sea esta denominación la consecuencia final de este
rechazo crónico es la perdida de función del injerto y a su
vez, en muchos casos, la muerte del paciente.
En esta monografía se ha intentado recoger las interesantes y fructiferas discusiones, así como la evidencia científica actualizada de cada uno de los cuatro epígrafes reseñados. La presentación de cada una de los
mismos se ha hecho en forma de cuatro mesas redondas con una introducción realizada por los coordinadores del Proyecto ATOS. En cada mesa hay un apartado
de esa materia dedicado a cada uno de los órganos motivos de este estudio (riñon corazón e hígado). Junto con
la ponencia y al final de la misma se adjuntan las diapositivas que ilustraron el contenido. Finalmente hay
un apartado de conclusiones que ayudan a centrar el extenso trabajo presentado previamente.
Este proyecto ha sido posible gracias a inestimable
colaboración de todos los profesionales que han participado en el mismo, desde la coordinación a los auEn esta nueva edición del Proyecto ATOS (Aula de Tras- tores de la redacción de las ponencias. No obstante, es
plantes de Órganos Sólidos) que tuvo lugar en la Hacienda gracias al patrocinio de la compañía farmacéutica ROBenazuza (Sevilla) durante el 30 de Noviembre del 2001, CHE y a su gran ayuda a la comunidad científica la
se contó con la presencia de importantes especialistas en las que ha permitido que este segundo volumen salga a
diferentes modalidades de los trasplantes de órganos sóli- luz y esté en vuestras manos. Esperamos que este esdos, con objeto de analizar e intercambiar experiencias y co- fuerzo os ayude en vuestra práctica clínica y contrinocimientos sobre el rechazo crónico. La reunión se dividió buya en una mejor expectativa de vida para todos los
en cuatro epígrafes sobre el rechazo crónico analizados des- pacientes con trasplantes de órganos sólidos.
de el punto de vista de cada órgano (riñon, corazón e hígado): Concepto y Epidemiología, Patogenia y Factores de
Riesgo, Clínica y Diagnóstico y Tratamiento y Prevención.
JM. Campistol, V. Cuervas–Mons, N. Manito
3
Índice de Autores
Coordinadores
M.G. Crespo Leiro
V. Cuervas-Mons
Servicio de Cardiología.
Complejo Hospitalario Juan Canalejo. A Coruña.
Unidad de Trasplante Hepático.
Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
J.F. Delgado Jiménez
J.M. Campistol
Servicio de Cardiología. Unidad de Trasplantes.
Hospital 12 de Octubre. Madrid.
Unidad de Trasplante Renal.
Hospital Clínic i Provincial. Barcelona.
M. de la Mata
N. Manito
Servicio de Digestivo. Unidad de Trasplantes.
Complejo Hospitalario Reina Sofía. Córdoba.
Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
J.M. Morales
Unidad de Trasplante Renal.
Hospital 12 de Octubre. Madrid.
Índice de Autores
M. Prieto
L. Almenar Bonet
Servicio de Medicina Digestiva.
Hospital Universitario La Fe. Valencia.
Servicio de Cardiología.
Hospital Universitario La Fe. Valencia.
L.A. Pulpón
M. Arias Rodríguez
Servicio de Cardiología.
Clínica Puerta de Hierro. Madrid.
Servicio de Trasplante Renal.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Santander.
A. Rimola
Servicio de Hepatología.
Hospital Clìnic. Barcelona.
F. Casafont
Servicio de Digestivo.
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
Santander.
D. Serón
Ciutat Sanitària i Universitària de Bellvitge.
L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
4
Índice
• CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA
• CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Introducción
V. Cuervas-Mons
Introducción
N. Manito
87
Enfermedad vascular del injerto.
Clínica y diagnóstico
M.G. Crespo
89
Impacto del rechazo crónico
L. Almenar Bonet
Impacto de la nefropatía crónica
del injerto en el trasplante renal
M. Arias Rodríguez
Rechazo crónico del hígado: concepto
y epidemiología
M. de la Mata
9
11
21
Clínica y diagnóstico
M. Prieto
107
35
Clínica y diagnóstico de la nefropatía
crónica del trasplante renal
D. Serón
117
• PATOGENIA Y FACTORES
DE RIESGO
Introducción
J.M. Campistol
Rechazo crónico en el trasplante
hepático: patogenia y factores de riesgo
F. Casafont
Rechazo crónico: patogenia y factores
de riesgo
J.F. Delgado Jiménez
Rechazo crónico: patogenia y factores
de riesgo
J.M. Morales
• TRATAMIENTO
Y PREVENCIÓN
45
Introducción
J.M. Campistol
133
47
Rechazo crónico. Tratamiento
y prevención
D. del Castillo
135
61
Rechazo crónico en el trasplante
cardíaco. Prevención y tratamiento
L.A. Pulpón
151
75
Tratamiento y prevención del rechazo
crónico en el trasplante hepático
A. Rimola
165
5
CONCEPTO
y EPIDEMIOLOGÍA
Concepto y epidemiología - Introducción
CONCEPTO, INCIDENCIA E
IMPACTO EN EL PACIENTE
TRASPLANTADO
Introducción
La supervivencia del injerto y del paciente al año
de realizado un trasplante renal, cardíaco o hepático
ha aumentado progresivamente durante la última década. Ello se ha debido a los avances en la inmunosupresión, en la técnica quirúrgica y en el mejor manejo
global de los pacientes. El factor individual más importante de este hecho es la disponibilidad de una inmunosupresión más potente y más específica. De hecho, en los cada vez menos frecuentes casos en los que
se pierde el injerto durante el primer año después del
trasplante, las causas suelen ser complicaciones técnicas o lesiones de preservación, y rara vez el rechazo
agudo.
Sin embargo, esta mejoría en la supervivencia durante el primer año del trasplante no se ha reflejado en
una mejoría similar en la supervivencia del injerto ni
en la supervivencia del paciente a largo plazo. De hecho, sólo la mitad de los injertos renales, cardíacos o
hepáticos sobreviven al cabo de 8-10 años del trasplante, a pesar de que el 80% de ellos estaban funcionando bien al primer año del trasplante. Además, la tasa de mortalidad a partir del primer año del trasplante
no se ha modificado de un modo evidente durante la
última década.
Los dos obstáculos más importantes para aumentar la longevidad de los injertos renales y cardíacos son
el fallecimiento del paciente con injerto funcionante y
la pérdida paulatina y progresiva de la estructura y de
la función del injerto, por causas no bien conocidas.
Esta pérdida progresiva de la función del injerto que
conduce a un fracaso del mismo se denomina rechazo
crónico, y es una complicación que ocurre en más de
la mitad de los pacientes trasplantados de riñón o de
corazón que sobreviven más de cinco años.
El término de rechazo crónico no parece el más adecuado para definir este fallo progresivo y paulatino de
la función del injerto, ya que induce a pesar en una aparición tardía, y se sabe que puede aparecer precozmente
en el postrasplante. Además, aunque las causas de este proceso no son bien conocidas. Se sabe que en la
patogenia del rechazo crónico interaccionan múltiples
alteraciones, tanto inmunológicas como no inmunológicas, y la importancia de las diferentes alteraciones
involucradas en la patogenia del rechazo crónico puede ser distinta de un tipo de trasplante a otro. Por ello
existe dificultad para definir adecuadamente este proceso.
Existe una denominación distinta en los diferentes
tipos de trasplante de órgano sólido: en el trasplante
renal se prefiere la denominación de nefropatía crónica del injerto; en el trasplante cardíaco la de enfermedad vascular del injerto y en el trasplante hepático rechazo ductopénico.
En el trasplante renal y en el trasplante cardíaco la
incidencia del rechazo crónico es muy alta, y esta aumenta con el tiempo transcurrido desde el trasplante.
Por el contrario su incidencia es muy baja en el trasplante hepático, y está en descenso año tras año.
Independientemente de la incidencia, la repercusión del rechazo crónico sobre la supervivencia del in-
9
jerto es muy alta en los tres tipos de trasplante. De hecho, la nefropatía crónica del injerto es la primera causa de pérdida tardía del injerto renal; la enfermedad
vascular del injerto es la primera causa de fallo del injerto cardíaco y de muerte después del primer año; y
el rechazo ductopénico es la primera causa de retrasplante después del sexto mes en los pacientes con trasplante hepático.
En las ponencias de esta mesa se aborda más extensamente el problema del rechazo crónico del injerto y su repercusión sobre la supervivencia del paciente al que se le ha trasplantado un riñón, un corazón o
un hígado.
10
V.Cuervas-Mons
Concepto y epidemiología - Ponencias
Impacto del rechazo crónico
Luis Almenar Bonet
Hospital Universitario La Fe. Valencia.
INTRODUCCIÓN
El relativo poco valor de la coronariografía clásica
en la detección de esta enfermedad ha podido ser conLa enfermedad vascular del injerto (EVI) es, sin firmado en estudios necrópsicos (6).
ninguna duda, una terrible complicación que acontece
Uno de los grupos de trasplante que más han analizaa largo plazo en los corazones trasplantados. De he- do esta problemática es el de la Cleveland Clinic (Clevecho, es la causa que motiva más fallecimientos en los land, Ohio) (7). Publicaron un estudio inicial de 182 papacientes que sobreviven más de un año al trasplante cientes trasplantados cardíacos a los que se realizó corocardíaco (1) (TC).
nariografía intravascular de forma secuencial durante el
Se manifiesta por una alteración coronaria, espe- seguimiento. Los estudios se realizaron a las 2 semanas
cialmente rápida, afectando tanto a las arterias como del trasplante y luego con frecuencia anual (diapositiva 8).
a las venas y a nivel epicárdico e intramiocárdico (2).
Los parámetros analizados fueron:
(diapositiva 2).
1- Engrosamiento intimal máximo (mayor distancia
La enfermedad afecta de forma selectiva al le- entre el borde interno de la íntima y la adventicia).
cho vascular del aloinjerto, afectando incluso al
2- Engrosamiento intimal mínimo (mínima distansegmento aórtico del donante. El desarrollo fulmi- cia desde la íntima a la adventicia).
nante de esta enfermedad en el primer año pos3- Engrosamiento intimal medio (promedio de los
trasplante conlleva una incidencia muy alta de even- valores previos).
tos clínicos importantes (3). También tiene impli4- Diámetro menor de la luz del vaso.
caciones pronósticas serias, sobre todo si la afec5- Área menor del vaso en la zona afecta.
tación vascular es generalizada y severa. (diaposi6- Área del vaso tomando como referencia la adtiva 3).
venticia.
7- Área de la placa (diferencia entre el área de la
PREVALENCIA Y
luz y del vaso).
DISTRIBUCIÓN DE LA EVI
8- Porcentaje del área estenótica (área de la luz/área
del vaso x 100).
El método tradicional para detectar EVI ha deTambién analizaron el patrón de distribución de la
mostrado poseer baja sensibilidad en el diagnóstico enfermedad con respecto al árbol coronario:
precoz de esta enfermedad. (diapositivas 4, 5 y 6). MuA- Enfermedad difusa: Engrosamiento intimal que
chos centros realizan coronariografías anuales en la se extiende dentro de los segmentos proximal, medio
detección de la EVI (diapositiva 7); sin embargo, a me- y distal de un vaso.
nudo no detectan la enfermedad hasta que aparecen los
B- Enfermedad focal: Engrosamiento intimal aiseventos clínicos (4, 5).
lado.
11
Además, se consideró la presencia de aterosclerosis cuando existía ≥ 0,5 mm de engrosamiento intimal
en alguna localización. La placa se consideró circunferencial si el engrosamiento intimal fue ≥ 0,5 mm en
todos los lados y no circunferencial si en alguna parte
del vaso el engrosamiento fue < 0,5 mm.
Las conclusiones que se obtuvieron, y que posteriormente se han ratificado siendo aceptadas por todos
los grupos de trasplante, fueron:
- Las dimensiones de la pared del vaso cambiaban
con la edad del paciente (mayor engrosamiento en los
receptores mayores que en los más jóvenes). Se detectó aterosclerosis en al menos una localización en el
76% de los pacientes analizados.
- La prevalencia de la EVI tenía clara relación con
el tiempo desde el TC. Así, la prevalencia al año fue
del 56% y a los 9 años del 83%.
- La prevalencia con ecografía intravascular era mucho mayor que con coronariografía estándar.
- La distribución de la enfermedad en los estudios
sobre pacientes con TC reciente era típica de aterosclerosis convencional (afectación predominante de segmentos proximales y en sitios de bifurcación. La distribución en los pacientes a los años del trasplante mostró una afectación en los segmentos distales y medios
más difusa y circunferencial que en los segmentos proximales.
En este análisis llamó la atención la alta prevalencia de la enfermedad al año del trasplante. Ello parece ser debido a que en este estudio de prevalencia no
se diferenció entre lesiones de novo y lesiones transmitidas del donante.
INCIDENCIA Y PROGRESIÓN
DE LA EVI
Para analizar este aspecto se diseñó un estudio multicéntrico que analizó la afectación coronaria con ultrasonidos intravasculares (8). Se realizó una base de
datos donde se incluyeron 299 trasplantes cardíacos
(diapositiva 9).
El análisis de los resultados mostró que la mayor
progresión del engrosamiento intimal sucede durante
el primer año después del TC. A continuación, se produce una lenta, pero inexorable, progresión en prácticamente todos los pacientes. Se pudo comprobar, con
los estudios iniciales, que la enfermedad coronaria del
donante es bastante prevalente (40%). Por ello, la presencia de un engrosamiento intimal patente al 1er y 2º
año fue del 60 y 70%.
A pesar de la inexorable progresión del engrosamiento intimal se observó que esto no ocurría en todos
los pacientes. Ello permite teorizar sobre la existencia
de parámetros, ya sean modificables o no, que permitan predecir qué subgrupo de pacientes padecerán una
mayor incidencia de esta enfermedad coronaria.
De este estudio no se pudo extraer conclusiones sobre las causas que favorecen la aparición y desarrollo
de la EVI. No obstante, parece adivinarse que algunos
factores podrían producir un impacto positivo sobre el
desarrollo de esta enfermedad. Los más importantes
serían: incidencia del rechazo agudo, tipo de inmunosupresión utilizada, dislipemia y otros factores de riesgo, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y calcioantagonistas.
Impacto del rechazo agudo en el
desarrollo de la EVI
Esta idea parte de algunos estudios como el de Uretsky
et al (9) y Randovancevic et al (10) que sugieren que los
pacientes que experimentan 2 o más episodios de rechazo
poseen una riesgo mayor de desarrollar EVI.
También, Zerbe et al (11), revisando 146 casos, obtuvieron correlaciones positivas entre la presencia de
rechazo moderado en los primeros 90 días del trasplante y el desarrollo de EVI diagnosticada por coronariografía estándar. Winters et al (12) sugirieron que
los rechazos ligeros no tratados parecían asociarse a
una incidencia mayor de EVI.
Para analizar estos hechos se diseñó un estudio multicéntrico dirigido por el Dr. Kobashigawa (13). Se estudiaron con ultrasonidos intravasculares 68 pacientes
trasplantados cardíacos (diapositiva 10).
La conclusión del estudio fue que los rechazos moderados o severos tratados no parecen correlacionarse
con el engrosamiento intimal durante el primer año.
Sin embargo, los episodios recurrentes de rechazo ligero (habitualmente no tratados) pueden tener un importante papel en el desarrollo de EVI. Ello se atribuye a una daño endotelial que afecta de forma insidiosa y que contribuiría a la progresión de esta enfermedad. El papel del rechazo humoral y su impacto sobre
la EVI no fue analizado.
12
Concepto y epidemiología - Ponencias
Impacto de la inmunosupresión en el
desarrollo de la EVI
No existen muchos estudios que analicen este aspecto. Actualmente los estudios multicéntricos que
comparan varios inmunosupresores no suelen estudiarlo como objetivo primario, probablemente por lo
difícil que resulta extraer conclusiones fiables. Sin embargo, sí hay estudios que analizaron el efecto de los
niveles y dosis de ciclosporina en el desarrollo de esta patología. Así Winters et al (14), al analizar este hecho, no encontraron correlación. Ello pudo ser debido
a que en su trabajo se estudia la afectación vascular
exclusivamente con coronariografía estándar, y ya parece demostrado que el método de elección más fiable
y útil en el estudio de la EVI es la coronariografía intravascular.
Con el propósito de estudiar el impacto que poseen las dosis y niveles de ciclosporina en la progresión
de la EVI se diseñó un estudio multicéntrico dirigido
por el Dr. Miller (15) (diapositivas 11 y 12).
Los datos de este estudio sugirieron que las dosis
y niveles de ciclosporina pueden tener un impacto positivo en el desarrollo de engrosamiento intimal en los
receptores de TC. Hubo un menor engrosamiento intimal en los estudios del primer año postrasplante, entre los pacientes que recibieron un promedio de dosis
de 5 mg/Kg/día de ciclosporina, al compararlos con
los que la dosis media fue de 3 mg/Kg/día. Cuando se
analizó el grado de progresión del engrosamiento intimal después del primer año, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas. Hay que hacer
notar que el primer año es cuando se produce un engrosamiento intimal mayor y, por tanto, es más fácil
demostrar estos cambios.
Impacto de los lípidos en el desarrollo
de la EVI
Es clásica la asociación subjetiva entre la presencia de niveles elevados de lípidos y el desarrollo de
EVI. De hecho, a esta enfermedad se le denominaba
aterosclerosis del injerto. Poco a poco se ha visto que,
aunque la prevalencia de alteraciones lipoproteicas en
estos pacientes es alta, con gran probabilidad estamos
ante una enfermedad distinta. Por ello, actualmente se
prefiere denominarla, enfermedad vascular del injerto
en un intento de clasificarla y analizarla de forma distinta.
Un importante estudio multicéntrico sobre este hecho fue dirigido por la Dra. Valantine (16). Se incluyeron 264 pacientes a los que se realizó, de forma periódica, ultrasonidos intravasculares y controles lipídicos durante 2 años (diapositiva 13).
Los resultados de este estudio apoyaron la hipótesis de que las alteraciones de las lipoproteínas se asocian de forma significativa con la EVI. La asociación
más importante fue entre los niveles de HDL-colesterol y el grado de engrosamiento intimal. También, los
valores aumentados de la relación LDL/HDL y los triglicéridos tuvieron un impacto positivo en el grado de
engrosamiento intimal; sin embargo, el colesterol total no se asoció de forma significativa con la EVI. Estos resultados sugieren que las alteraciones de las lipoproteínas que se presentan, particularmente en el primer año después del TC, contribuyen de forma significativa al desarrollo de esta enfermedad, incluso en
ausencia de estenosis arterial coronaria previa. Se recomienda por tanto, el seguimiento analítico de los lípidos y un correcto tratamiento.
Impacto de los factores de riesgo en el
desarrollo y progresión de la EVI
Este hecho fue analizado en un estudio multicéntrico dirigido por el Dr. Hauptman (17). El análisis fue
sobre 204 pacientes y se estudiaron varios parámetros
(diapositiva 14):
- Edad y sexo del receptor.
- Edad y sexo del donante.
- Combinación de sexos entre donante y receptor.
- Diagnóstico pretrasplante (cardiopatía isquémica
vs no isquémica).
- Tiempo de isquemia.
- Desarrollo de hipertensión tras el TC (necesidad
de fármacos antihipertensivos en el momento de realizar los ultrasonidos).
- Índice de masa corporal (punto de corte en 29
Kg/m2).
- Infección por citomegalovirus.
Se encontraron asociaciones significativas con el
mayor grado de engrosamiento intimal en los siguientes casos: mayor edad del donante, mayor edad del receptor, sexo del donante y receptor varón, diagnóstico
13
pretrasplante de cardiopatía isquémica, combinación
CMV R-/D- y obesidad.
Podemos decir, por tanto, que a la vista de los resultados, existen muchos factores de riesgo que podrían tener relación con el desarrollo y progresión de
la EVI. No obstante, hay que decir que este estudio
tiene muchas limitaciones, por lo que hay que ser cuidadosos a la hora de interpretar y extrapolar sus datos. El principal problema es que la definición de ciertos factores de riesgo no fueron uniformes entre todos
los centros participantes del estudio multicéntrico.
Existen publicaciones recientes que orientan a pensar que la infección por CMV es una factor crítico en
el desarrollo de esta enfermedad. Cada vez aparecen
evidencias más claras en esta línea. Por ello, sería recomendable el tratamiento profiláctico en subgrupos
de alto riesgo para disminuir la incidencia de esta enfermedad (18).
Impacto de los inhibidores de la enzima
conversora de angiotensina
y los calcioantagonistas en la EVI
Estos dos grupos de fármacos podrían tener un impacto negativo en el desarrollo y progresión de esta patología. Los mecanismos de actuación serían:
• IECAs:
1- Supresión del factor de crecimiento derivado de
las plaquetas.
2- Inhibición directa de la angiotensina II.
3- Modulación de la vía de transformación del factor de crecimiento ß1.
• Calcioantagonistas:
1- Inhibición de la proliferación y migración de células musculares lisas.
2- Incremento del umbral de la oxidación lipídica.
3- Estabilización de la función endotelial.
4- Influencia sobre el depósito de colágeno extracelular.
5- Inhibición de la agregación plaquetaria.
No obstante, aunque existen estudios en animales,
son pocos los que se han diseñado en humanos. Probablemente, los dos más importante son los realizados por:
- Schroeder et al (19) que demostraron que en los
pacientes no tratados con diltiacem el área luminal era
menor.
- Mehra et al (20) que demostraron que los pacientes
tratados con IECAs tenían al año un menor grado de
proliferación intimal.
Aunque inicialmente estos estudio fueron impactantes, no han sido contrastados por estudios posteriores bien diseñados (diapositiva 15).
IMPACTO DE LA EVI EN EL
REGISTRO INTERNACIONAL
El Registro de la Sociedad Internacional de Trasplante Cardíaco y Pulmonar comprende los datos
de los trasplantes cardíacos de aquellos centros que
deciden enviarlos. No es, por tanto, un registro homogéneo, pero reúne los datos de muchos trasplantes
ofreciéndonos una aproximación fiable a la realidad. Por ello, es de referencia y lectura obligada para todos los equipos de trasplante cardíaco mundiales.
El último publicado (21) analiza 57.818 trasplantes
y ofrece algunos datos sobre la EVI (diapositivas 16
y 17):
- Esta enfermedad posee un impacto negativo sobre la supervivencia tanto al año (OR: 1,1, IC95%:
1,04-1,17, p: 0,002) como a los 5 años (OR: 1,1,
IC95%: 1,03-1,17, p: 0,002).
- Es causa importante de morbilidad (al año 7,8%,
a los 5 años 20,8%).
- Es causa importe de mortalidad fundamentalmente
a largo plazo.
Se puede observar en este registro cómo tanto la
morbilidad como la mortalidad, relacionadas con la
EVI, se incrementan a medida que nos alejamos del
momento del trasplante.
En este registro también se analiza el impacto de
determinadas características sobre le EVI. Aunque
con las limitaciones propias de un estudio con este
diseño, se puede apreciar cómo a los 3 años del trasplante:
• Impacto positivo (favorecen su aparición):
- Diagnóstico en el receptor de cardiopatía isquémica.
- Donantes mayores (>35 años).
• Impacto negativo (no favorecen su aparición).
- Donantes de sexo femenino
- Receptores mas jóvenes (< 20 años) y más mayores (> 50 años).
14
Concepto y epidemiología - Ponencias
IMPACTO DE LA EVI EN EL
REGISTRO ESPAÑOL
El Registro Español de Trasplante Cardíaco comprende todos los trasplantes realizados en España. Es
de actualización anual y, al tener unas posibilidades de
respuesta homogéneas y contrastadas por todos los
equipos de trasplante, hace que los resultados posean
una alta fiabilidad a la vez que expresan la realidad de
esta técnica en nuestro país.
Los datos que podemos extraer de la EVI en este
registro (22) nos ofrecen una idea del impacto tan negativo que posee sobre la supervivencia, fundamentalmente a largo plazo (diapositiva 18). Así, la EVI:
- Es causa del exitus en el 16% de los pacientes que
se trasplantan.
- Es causa del exitus en el 38% de los pacientes que
se trasplantan y sobreviven más de 10 años (sólo superada por los tumores).
- Se asocia de forma significativa a la mortalidad
tardía (OR: 2,3, IC95%: 1,4-3,3, p: 0,03).
RESUMEN
- La prevalencia depende de la técnica diagnóstica empleada. Los UIV es el método de detección de elección.
- Posee un impacto negativo sobre la calidad de vida y la supervivencia, sobre todo a largo plazo.
- La prevalencia al año es del 50%. Donde se incluyen las lesiones previas del injerto.
- La incidencia de progresión es del 10-20% por
año desde el TC (diapositiva 19).
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15
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16
Concepto y epidemiología - Presentación
Presentación
Luis Almenar Bonet
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20
Concepto y epidemiología - Ponencias
Impacto de la nefropatía crónica del injerto
en el trasplante renal
Manuel Arias Rodríguez
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
INTRODUCCIÓN
daño lesional bastante específico a veces o, incluso, estar en presencia de un daño producido por los propios
La nefropatía crónica del injerto es un término am- inmunosupresores, nefrotoxicidad, y desgraciadamenbiguo que ha pretendido unificar las diferentes pato- te también y muy frecuentemente, por una pérdida prologías, que aparecen después de un trasplante, funda- gresiva de función en un injerto que ya tenía daño lementalmente diferenciadas en dos grandes grupos, al- sional debido a daño estructural del donante.
teraciones inmunológicas o antígenodependientes y alLa distinción entre causas no es fácil y, desgraciateraciones no inmunológicas. Esta ambigüedad tiene damente, tiene mucha importancia, ya que puede teunas ciertas ventajas en el sentido de que facilita el ner implicaciones terapéuticas.
agrupamiento, pero por otro lado tiene peligros imEl tema es importante, porque los trasplantes que
portantes a la hora de diferenciar la causa y establecer están funcionantes son cada vez más. Si analizamos
una conducta terapéutica.
este concepto nuevo de la revista Graf, el trasplantado
En este mismo sentido se propone más reciente- que está bien, que es aquella persona que después de
mente todavía otro concepto funcional no histológico un año post-trasplante tiene una función renal estable
que es el de la elevación de la creatinina; un concepto y un régimen de inmunosupresión ya fijo, podemos ver
igualmente ambiguo como el de Nefropatía Crónica que en los EE.UU. hay más de 180.000 pacientes con
del Injerto. Esto tiene importancia, únicamente en el un injerto funcionante, de los cuales, la inmensa masentido de que a determinados clínicos, se les escape yoría de ellos son trasplantados de riñón y esto signiquizás la importancia de la monitorización continua de fica un 0,1 % de la población americana.
la función renal y la importancia que tiene su seguiSITUACIÓN EN ESPAÑA
miento por métodos adecuados. Esto es cierto, pero
también hay que estar alerta cuando se quieren tomar
Otro concepto importante es que, en la relación de
decisiones exclusivamente sobre conceptos tan ambiguos como nefropatía crónica del injerto o elevación las técnicas de sustitución de la insuficiencia renal cróde la creatinina, en el sentido de aumentar o descen- nica en Cantabria, la terapéutica que predomina es el
trasplante renal; o sea, de los pacientes prevalentes que
der la inmunosupresión.
Esta palabra de alerta viene, como sabéis, porque la necesitan terapéutica de sustitución, la mayoría está
nefropatía crónica del injerto es una entidad caracteri- con un trasplante renal funcionante.
Este porcentaje también es espectacular en el resto
zada por la pérdida de función progresiva, en el fondo
de la cual pueden existir diversos cuadros, como he di- de España y así, podemos ver como casi la mitad de los
cho anteriormente, debidos a alteración inmunológica; pacientes, que necesitan sustitución de la función renal
o sea, la presencia de un rechazo activo que lleva a un en España, tienen un trasplante renal funcionante.
21
Además, cada vez estos trasplantados renales tienen una supervivencia mayor. La estadística del año
pasado de Paul Terasaki mostraba que el trasplante renal de cadáver que lleva más años funcionando, o sea
el récord, es un paciente de la Universidad de Minnessota que lleva 35 años. El récord del Hospital Universitario Valdecilla en trasplante renal de cadáver está en 26 años.
Por tanto, hay cada vez más pacientes, estos pacientes duran más y, si observamos las curvas de evolución a largo plazo por épocas, por ejemplo en décadas, 70, 80, 90, se observa una mejoría histórica, pero
también el mayor componente de esta mejoría tiene lugar en el primer año. A partir de entonces las curvas
son paralelas.
IMPORTANCIA DE LA EDAD
Otro tema clave en el análisis del impacto de la
NCI queda expresado perfectamente en el título de
una publicación (Transplantation) “La evanescente
importancia de la edad en el trasplante renal”, está
marcando de forma definitiva este progreso; o sea, lo
está haciendo más lento. La supervivencia de los pacientes añosos y de los riñones procedentes de donantes añosos en épocas pasadas era muy malo, y esto ha ido mejorando con el tiempo, con lo cual se ha
ido acercando a las supervivencias que teníamos en
pacientes jóvenes en aquellas épocas. Quedan por tanto por definir los resultados que tendríamos actualmente en presencia de donantes y receptores de aquellas características.
Y, además, la importancia de esto queda expresada
muy bien en los datos del registro americano, que presentó Meier Krieske en Roma en el año 2000, en el que
plantea un concepto muy curioso, que es que la edad
del receptor es un predictor independiente del fallo del
injerto. Esto quiere decir que, sobre 42.193 pacientes
desde el 88 al 97, censurando las muertes, los rechazos agudos, las trombosis del injerto, la infección, la
recidiva y los problemas técnicos; y por tanto, dejando como variable independiente la edad, pero no la
edad porque haya rechazado más o menos, o la edad
porque haya muerto, sino como predictor aislado, etcétera, y analizando tres grupos de edad, el riesgo de
perder el injerto va progresando en los tres grupos hasta hacerse casi el doble en los mayores de 65 años, de-
bido solamente al factor edad del receptor. Por tanto,
se van a perder riñones sin que encontremos causas inmunológicas, ni siquiera causas no inmunológicas y
les vamos a llamar también, probablemente, nefropatía crónica del injerto.
Y ni que decir tiene que la evolución a largo plazo
de los riñones subóptimos es peor, lo cual no quiere decir que no esté justificada su utilización, pero según estos datos del registro de la UNOS americano, sobre
35.000 pacientes, en los cuales un 15% de los donantes
tenían más de 55 años, se vió que un tercio de ellas se
habían perdido a los 3 años, que la vida media era de
6,1 versus 11,1 dato altamente significativo, y que, además, ahí está el concepto importante, en el 43% de los
pacientes, que habían recibido riñones de donantes mayores de 55 años, el fallo se atribuyó a rechazo crónico.
Los riñones de donantes mayores plantean problemas de senescencia y pérdida de nefronas y una susceptibilidad aumentada al daño inicial derivado de las
alteraciones provocadas por la muerte cerebral, la isquemia y el rechazo. Este daño inicial repercute en la
supervivencia acortando la vida útil del injerto.
VIDA MEDIA DEL INJERTO
Hay que recordar también el artículo de New England,
de Hariharan, en el que se afirma que los riñones trasplantados están mejorando su vida media. Un concepto
curioso es fundamentalmente una extrapolación estadística, pero es la primera vez que se dice que la vida media de los injertos, no la supervivencia, está mejorando
en trasplantes de vivo y de cadáver, pero fundamentalmente, y esto es un concepto muy interesante, está mejorando en aquellos pacientes que no habían sufrido rechazo agudo, mientras que permanece absolutamente estable la supervivencia de los pacientes que sí habían sufrido algún episodio de rechazo agudo, grupo que en los
EE.UU. tiene una vida media de alrededor de 7 años.
También en la serie del Registro Americano, publicada por Terasaki el año pasado, existe una mejoría
por épocas, los trasplantes más recientes tienen una vida media de 10,9 años para el cadáver y 7,2 para el de
vivo. Hay una mejoría por épocas, pero las pendientes
de las curvas sigue siendo paralelas y con pérdidas progresivas a partir del primer año.
Analizando toda la serie de Opelz se ve que en Europa los trasplantes recientes, realizados del año 85 al
22
Concepto y epidemiología - Ponencias
año 2000, es decir, la serie de la ciclosporina, tenemos una incidencia muy importante de pérdida de injertos al primer año, y que un tercio de los pacientes
ha perdido el riñón a los 5 años; éste es el coste que
estamos sufriendo y que viene fundamentalmente derivado de los acontecimientos que han sucedido en el
primer año.
Cuando existe rechazo agudo, estas pérdidas de injerto a partir del primer año se precipitan, luego es evidente que en la nefropatía crónica del injerto existen
factores inmunológicos. Parece, por lo menos en la serie de Opelz, que en Europa tenemos una mejor supervivencia a tres años que en los EE.UU.
Luego, en la supervivencia del injerto, o sea, en
el rechazo crónico o la nefropatía crónica del injerto, el daño crónico está incidiendo de una manera importante, o sea, todos los injertos que llegan con buena función renal al año tienen una supervivencia media mejorada, pero nunca definitiva. O sea, se va viendo una pérdida progresiva de injertos, que es de lo
que se trata, las pérdidas por nefropatía crónica del
injerto.
Cuando se dividen los resultados por épocas, vuelve a observarse la mejoría, pero también que las curvas, a partir del primer año, son paralelas, o sea, que
las pérdidas son en el primer año y esta progresión,
también en el mayor registro europeo, tiene el mismo
perfil: una mejoría continua en la supervivencia del injerto al primer año, y esto incide lógicamente en la supervivencia al tercero, lo que no implica que, si cogemos sólo los pacientes que llegan con injerto funcionante al primer año, estas curvas, vuelvo a insistir, no
sean paralelas.
Si miramos el otro concepto en Europa, la vida media estimada, en las estadísticas del CTS es de 11,5
años y se calcula que a 20 años funcionarían un 26%
de los injertos sobre una serie de 130.000 trasplantes
de riñón.
Y, esto es lo importante, la vida media, al igual que
en los EE.UU., ha mejorado; los trasplantes realizados
en el 82 al 84 tenían una supervivencia estimada sólo de
un tercio a los 10 años, mientras que en los realizados en
el 97 al 99, dos tercios van a tener una vida media de 10
años y la vida media ha pasado de 7,4 a 16 años en el
primer trasplante renal de cadáver en Europa.
En la serie europea la importancia de la edad del
donante es crucial y también que la nefropatía cróni-
ca del injerto, lo hemos dicho desde el primer momento,
está influida claramente por la edad del receptor.
OTROS FACTORES
Y otros factores que contribuyen al impacto negativo de la nefropatía crónica del injerto son, lógicamente, la necrosis tubular, pero es que la necrosis tubular y también el rechazo agudo están en relación con
los dos factores anteriores, con los donantes añosos y
también, lógicamente con el receptor añoso, puesto
que estamos emparejando donante-receptor por la edad.
En la serie de Valdecilla se ve como la gran mayoría
de las necrosis tubulares agudas de nuestro Hospital,
o sea, lo que hace que haya más necrosis tubulares agudas del donante, es la edad, apareciendo significativamente más veces en donantes añosos.
Según Terasaki, cuando se miran la incidencia de
rechazo agudo, necrosis tubular o función retrasada del
injerto y rechazo tardío, se ve que la disminución del
rechazo agudo se correlaciona bien con la aparición de
rechazo tardío, o sea, las curvas van paralelas, mientras
que parece incidir menos la necrosis tubular aguda.
Pero es evidente que los pacientes que no hacen necrosis tubular aguda, hacen menos rechazos agudos
(26% versus 38) y también, y esto es importante, más
rechazo tardío, puesto que se correlacionan también
con rechazo agudo.
Esto es una cadena de acontecimientos: mal riñón,
necrosis tubular aguda, puesta en marcha de mecanismos no inmunológicos que ponen en marcha mecanismos inmunológicos, desarrollo de daño progresivo
del injerto, una mezcla difícilmente separable, y todo
esto incide en la supervivencia del injerto.
En la serie de Terasaki en que se expone la duración de los injertos a cinco años, en relación con la presencia de necrosis tubular, rechazo agudo precoz y rechazo agudo tardío, se ve que cuando se acumulan las
tres circunstancias, incluso las dos circunstancias, la
vida media disminuye a la mitad; así, cuando un paciente tiene necrosis tubular y rechazo agudo, la vida
media es de 4 años y cuando no lo tienen, lo cual trae
como consecuencia una ausencia frecuente de rechazo tardío, se eleva a 14 años.
Expresado en nuestra serie, esto queda absolutamente
claro también; las vidas medias en Europa en general
son más altas que en los EE.UU. En nuestra serie suce-
23
de lo mismo, la necrosis más rechazo agudo provocan
una disminución de la vida media de 12 años a 8.
Por tanto, si un paciente sale de estos episodios iniciales, con un aclaramiento disminuido, y esto es muy
importante, si cuando sale del Hospital la función renal precoz del injerto es baja, la vida media disminuye de una forma significativa, lo cual es una consecuencia de expresar lo anterior en forma de función renal. Pero esto es importante para saber que muchas veces hay que tener cierta precaución en este tipo de pacientes y en el encarnizamiento terapéutico.
La TA como marcador
Unido con lo anterior, probablemente, la TA es un
marcador de supervivencia del injerto en los pacientes que tienen TA elevada, esto que está publicado
por Opelz, pero no relacionado con la función renal,
se puede sintetizar diciendo que hay una correlación
lógica entre la mala función renal y la presencia de
HTA. Pero, separados en un análisis multivariable en
nuestra serie, ambos son factores de riesgo independiente, pero desde luego la TA, superior a 140/90 tiene un riesgo relativo de pérdida del injerto de 1,76 y
disminuye la vida media a 8,7 años, pero cuando salen del Hospital, con un aclaramiento inferior a 60
ml/min, su riesgo relativo de pérdida del injerto es de
3,27 y su vida media es de 7,6 años; expresado de
otra forma, cuando la Cr, al alta, al primer mes es de
más de 3, vamos a tener una vida media de 4 años,
entre 1,5 y 3, una vida media de 10 años, mientras
que con menos de 1,5, la vida en nuestra experiencia
es de 13 años.
HOSPITAL VALDECILLA
Si cogemos toda la serie del Hospital Universitario
Valdecilla con inmunosupresión con anticalcineurínicos, podemos ver como es el esquema de la pérdida de
injerto, del impacto de la nefropatía crónica del injerto. Lógicamente las pérdidas se producen fundamentalmente en el primer año, un 15% de pérdidas al primer año fundamentalmente por las causas que ya hemos dicho, riñones nunca funcionantes, técnicos e inmunológicos, para luego ir entrando en los primeros 5
años en una atricion, o sea, un goteo de pérdida de injertos de casi 4% en la serie general, que baja a un 2,8%
del año 5 al 10 y a un 1,8% a partir del 10 que podríamos resumir como 4, 3 y 2%, para la serie general.
Pero los pacientes que han tenido un rechazo agudo, van a tener unas mayores pérdidas en el primer año,
unas mayores pérdidas en los 5 años, a los 10 y a continuación.
Y la necrosis tubular establece también un riesgo
alto de pérdida del injerto inicial, porque se engloban
también riñones nunca funcionantes y las pérdidas luego son parecidas a la serie general, como si el efecto
inicial fuera más potente y luego las consecuencias tardías, como también decía Terasaki, menos severas que
el rechazo agudo.
La suma de NTA y RA establece la peor vida media.
EFECTOS DE LA
INMUNOSUPRESIÓN
En cuanto a los efectos de la inmunosupresión es
clásico aceptar que después del primer año los fármacos inciden poco en los resultados a largo plazo. Así,
en la serie del Ramón y Cajal, que es idéntica a la de
Valdecilla, se ve cómo los injertos, que llegan funcionantes al año, tienen una evolución paralela, se traten
con AZA o con CsA.
A largo plazo en la época de la CsA lo único que
ha mejorado los resultados es no utilizar esteroides. Y los rangos de dosis de CsA muy altos o muy
bajos.
Pero recientemente aparecen nuevos datos que hay
que comentar: según Ojo y cols. en un artículo, que ha
tenido un enorme impacto, se dice que el tratamiento
con MMF disminuye el riesgo de desarrollar NCI de
forma independiente del rechazo agudo.
Los factores que aumentan el riesgo de NCI son los
conocidos, pero entre los que lo disminuyen aparece
el MMF.
El nº necesario de pacientes tratados para que uno
se beneficie es de 27. Y algunos datos no bien explicados, como que el porcentaje de pacientes tratados con
FK es mayor, que la serie de AZA es histórica y que
probablemente la mayoría de los pacientes de MMF estaban incluidos en ensayos clínicos, lo que establece un
posible sesgo. La conclusión de este artículo supone un
avance que debe ser confirmado en los próximos años.
Los nuevos inmunosupresores todavía no han demostrado claramente su superioridad.
24
Concepto y epidemiología - Ponencias
Y se observan paradojas, como que FK en retrasplantes tenga peores resultados, pero es previsible
Sup.Paciente
Sup.Injerto
Rechazo agudo
Infección grave
Linfomas
1 año
3 años
5 años
> 90%
> 90%
< 15%
< 10%
< 1%
> 87%
> 82%
< 17%
< 12%
< 1.5%
> 85%
> 75%
< 20%
< 15%
< 2%
que cualquier régimen que consiga estos resultados
al primer año obtendrá mejores resultados a largo
plazo. La selección del paciente y del donante son
claves.
Con los nuevos inmunosupresores, estos son los resultados que debemos esperar según P. Keown:
La NCI es un tema de enorme importancia y cuyas
consecuencias deben minimizarse ya que supone la segunda causa etiológica de ingreso en diálisis: es la pérdida de un injerto previo en la actualidad.
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Concepto y epidemiología - Presentación
Presentación
Manuel Arias Rodríguez
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Concepto y epidemiología - Ponencias
Rechazo crónico del hígado:
concepto y epidemiología
Manuel de la Mata
Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba
IMPACTO DEL RECHAZO
CRÓNICO DE HÍGADO
para su estadiaje y descripción (5-7) (diapositiva 3).
En los últimos años se han reconocido con interés formas transicionales de rechazo agudo de mala evoluDefiniciones y estado actual
ción, con elevado riesgo de paso a la cronicidad (8).
También se ha descrito una fase “hepatítica” del reEl rechazo del injerto hepático puede adoptar di- chazo crónico, en la que destaca el componente aguversas formas clinicopatológicas, en un espectro con- do del infiltrado celular (diapositiva 4) (9).
tínuo, desde las formas agudas, de gran componenUn 40-60% de los pacientes trasplantados de hígate celular y en su mayoría reversibles, hasta el re- do desarrollan un episodio de rechazo agudo a lo larchazo ductopénico, con desaparición de los conduc- go del primer año. Este porcentaje contrasta con el de
tillos biliares, fibrosis avanzada y colestasis intensa, rechazo crónico, notablemente inferior, y en la mayode difícil respuesta al tratamiento (1). El término re- ría de las series por debajo del 5%. La incidencia de
chazo ductopénico es preferible al de rechazo cróni- rechazo crónico se ha reducido en todos los programas
co, pues ha sido descrito en los primeros meses pos- de trasplante. Sólo en la población pediátrica se ha
trasplante (2). De igual modo, el rechazo agudo, acu- mantenido en tasas más elevadas, en torno al 10%
mulado, por lo general, en las primeras semanas de (10,11). En los últimos años, las nuevas pautas de inposoperatorio, puede aparecer de modo tardío, aso- munosupresión aplicadas en ensayos clínicos de gran
ciado a reducciones de la inmunosupresión, en un in- amplitud han logrado reducir esta complicación hasta
tento de atenuar las manifestaciones de su toxicidad cifras que no superan el 2-3% (12).
crónica (3).
A pesar de esta tendencia favorable, el rechazo ducLa lesión del rechazo ductopénico se concentra en topénico del injerto hepático es una complicación muy
los conductillos biliares, que sufren una lesión mixta grave que justifica mantener un considerable grado de
de base inmunológica e isquémica, condicionada ésta alerta, centrado en diferentes areas de interés (Tabla I)
última por la endarteritis obliterante que sufren las ar- (diapositiva 5). Debe mejorar el conocimiento de los
teriolas hepáticas. El resultado es, desde el punto de mecanismos inmunológicos implicados en su patogévista clínico, un síndrome colestásico progresivo, cu- nesis y el de los factores predisponentes o favoreceya correlación histológica es la desaparición de los con- dores, cuyo peso específico real no está aún bien deductillos biliares de los espacios porta y cambios co- terminado. Su diagnóstico, que debe ser temprano, es
lestásicos intensos en el lobulillo (4) (diapositiva 2). sospechado en las alteraciones analíticas, pero como
El diagnóstico del rechazo ductopénico debe basarse ha sido mencionado antes, precisa de la confirmación
en la biopsia hepática, para cuya interpretación se dis- anatomopatológica. La biopsia, a menudo es difícil de
pone de reuniones de consenso con recomendaciones interpretar, por la inespecificidad de algunos de los
35
TABLA I
ÁREAS DE INTERÉS ACTUAL SOBRE EL RECHAZO CRÓNICO
• Análisis de las causas de su incidencia decreciente
• Estudio de los factores de riesgo
• Indicadores histológicos para su diagnóstico temprano
• Perfeccionamiento de las pautas de rescate
• Indicación vigente de retrasplante
cambios histológicos y su variable descripción. Las
conferencias de consenso, antes aludidas, han mejorado la prontitud y precisión del diagnóstico de esta complicación.
El tratamiento del rechazo ductopénico ha progresado en los últimos años gracias a la incorporación de nuevos inmunosupresores, que han aumentado la proporción de casos que pueden ser rescatados
con tratamiento médico. A pesar de ello, el rechazo
crónico es una causa frecuente de disfunción grave
del injerto, que sólo puede ser tratado, si no hay contraindicaciones, mediante el retrasplante. En los registros nacional y europeo de trasplante el rechazo
crónico justifica el 20-25% de los retrasplantes (13)
(diapositiva 6).
En sucesivas ponencias serán analizados los factores de riesgo y diferentes aspectos del diagnóstico
y tratamiento de esta complicación. Desde cada uno
de estos puntos de vista puede definirse el impacto del
rechazo crónico en los actuales programas de trasplante. En las líneas que siguen se revisan algunas de
las circunstancias que han determinado la disminución de la frecuencia de aparición, pero a la vez, aque-
llas que pueden inducir a que la curva se detenga en
su descenso o pueda incluso aumentar. También se revisa someramente su repercusión en las listas de espera al contribuir de modo relevante a las indicaciones de retrasplante.
Incidencia de rechazo crónico y pautas
de inmunosupresión
Las pautas actuales de inmunosupresión han logrado descensos progresivos en la frecuencia de rechazo agudo en los primeros meses postrasplante. Aunque las cifras son variables es ya frecuente en la mayoría de unidades de trasplante que el rechazo agudo
no se registre en más del 30% de los pacientes trasplantados. En la mayoría de los centros estan basadas
en un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina neoral
o tacrolimus) y en esteroides. Con esta estrategia se
han comunicado tasas de rechazo crónico que se sitúan entre el 2 y 3%, en gran medida gracias a la reducción progresiva de los episodios de rechazo agudo y a
la eficacia de tacrolimus en el control de los casos refractarios a tratamiento (12,14-16). Existe además la
TABLA II
INCIDENCIA DECRECIENTE DEL RECHAZO CRÓNICO. FACTORES IMPLICADOS
• Disminución de la incidencia de rechazo agudo
• Tratamiento eficaz del rechazo agudo
• Rescate del rechazo agudo refractario
• Diagnóstico y tratamiento anticipado del rechazo crónico
36
Concepto y epidemiología - Ponencias
posibilidad de rescatar con mofetil micofenolato una
proporción considerable de casos en pacientes tratados ya con tacrolimus y bolos de esteroides (17) (Tabla II) (diapositiva 7).
nancia con una reducción de las muertes por accidente de tráfico y un aumento incesante de las listas
de espera (13). Por otra parte, es bien reconocida la
tendencia actual a reducir la inmunosupresión a medio y largo plazo para disminuir los efectos tóxicos
Riesgos futuros para el desarrollo de
de los inhibidores de la calcineurina. Esta actitud
rechazo crónico
puede favorecer la aparición de rechazos, que por su
carácter tardío son de más difícil tratamiento y conAunque la tasa de rechazo crónico ha seguido un llevan un mayor riesgo de evolución a la cronicidad.
curso decreciente en las dos últimas décadas, exis- Por otra parte, se están intentando pautas en monoten algunas circunstancias actuales que justifican terapia, aún no suficientemente contrastadas, que
mantener la vigilancia sobre esta complicación (Ta- pueden conllevar riesgos de rechazo superiores a los
bla III).
esperados (3,18,19).
TABLA III
FACTORES DE RIESGO POTENCIALES PARA RECHAZO CRÓNICO
• Reducción o suspensión de la inmunosupresión
• Edad avanzada del donante
• Nuevos monoclonales
• Terapia antiviral
En una serie reciente, que reclama la extraordinaria eficacia de la inmunosupresión actual, en concreto tacrolimus, frente al rechazo crónico, se describen como factores de riesgo el número de episodios de rechazo agudo, la edad avanzada del donante, el carácter autoinmune de la enfermedad pretrasplante, y la reducción o suspensión voluntaria de la
inmunosupresión (14). Durante los últimos años ha
aumentado la edad media de los donantes en conso-
El único tratamiento disponible para la recidiva viral
C postrasplante es el interferón alfa, combinado o no con
ribavirina (20). Aunque el riesgo parece claramente menor al descrito cuando se administra a pacientes con injerto renal, también en pacientes con trasplante hepático
existe un riesgo de rechazo agudo y crónico (21).
En fase de aplicación clínica en ensayos se encuentran los nuevos antucuerpos monoclonales frente a los receptores de IL-2. No conocemos aún con se-
TABLA IV
MORTALIDAD TARDÍA POSTRASPLANTE HEPÁTICO
• Neoplasias de novo
• Recidiva de la enfermedad primaria
• Rechazo crónico
• Complicaciones cardiovasculares
• Insuficiencia renal crónica
37
guridad sus efectos secundarios, entre los que podría
incluirse el rechazo crónico, como se ha descrito recientemente con el uso de un monoclonal de este tipo
(BT563) (22) (diapositiva 8).
Disfunción tardía del injerto hepático y
retrasplante
El rechazo crónico es una causa frecuente de disfunción tardía del injerto, responsable de un síndrome
colestásico de carácter progresivo, que deteriora de
modo notable la calidad de vida del receptor y se incluye en la relación de causas de mortalidad tardía pos-
trasplante hepático (23), junto a la recidiva de la enfermedad primaria y las neoplasias de novo (Tabla IV)
(diapositiva 9).
A pesar del elevado índice de sospecha sobre esta
complicación y de la habilidad de los patólogos para
identificarla en fases muy iniciales de su desarrollo,
sigue siendo una indicación prevalente de retrasplante, que como ya se ha citado, se cifra en torno al 20%
(11) (diapositiva 10). En una serie muy amplia de 4000
pacientes, publicada recientemente, se recoge como la
causa más frecuente de retrasplante, después de la trombosis de la arteria hepática y de la no función primaria del injerto (24).
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39
Concepto y epidemiología - Presentación
Presentación
Manuel de la Mata
Diapositiva 1
Diapositiva 2
Diapositiva 3
Diapositiva 4
41
Diapositiva 5
Diapositiva 6
Diapositiva 7
Diapositiva 8
Diapositiva 9
Diapositiva 10
42
PATOGENIA y FACTORES
de RIESGO
Patogenia y Factores de Riesgo - Introducción
PATOGENIA
Y FACTORES DE RIESGO
Introducción
La patogenia del rechazo crónico en el trasplante de
órganos (renal, hepático, cardíaco y pulmonar) no está
del todo establecida, a pesar del enorme impacto que
supone el rechazo crónico en las curvas de supervivencia del paciente y del injerto, especialmente en trasplante renal y cardíaco. En su desarrollo se han implicado factores inmunológicos y no-inmunológicos. Parece ser que el mecanismo patogenético sería bastante
similar en trasplante cardíaco y renal, y completamente distinto en trasplante hepático, donde participarían
esencialmente factores inmunológicos, mientras que en
trasplante renal y cardíaco los factores no-inmunológicos tendrían un importante papel. El desarrollo del rechazo crónico en trasplante renal y cardíaco sería consecuencia de una lesión crónica de etiología multifactorial sobre un injerto renal o cardíaco con predisposición a sufrir lesiones de arterioloescleroris y fibrosis
intersticial, en un proceso de envejecimiento precoz y
rápido. De hecho la terminología utilizada actualmente para denominar al rechazo crónico es de enfermedad
vascular del injerto en trasplante cardíaco y de nefropatía crónica del injerto en trasplante renal. Ambos términos definen una lesión crónica del injerto renal y cardíaco, de etiología multifactorial, y cuyo sustrato anatomopatológico es la presencia de lesiones crónicas vasculares e intersticiales con predominio de la fibrosis.
La lesión vascular de arteriosclerosis predomina en el
rechazo crónico del trasplante renal y cardíaco por lo
cual todos los factores causantes de lesión vascular tendrían un papel patogenético destacado en su desarro-
llo, como la hipertensión arterial, dislipemia, diabetes
mellitus y tabaquismo. En trasplante renal, la reducción
de la masa nefronal por lesiones previas del donante
(donantes marginales), episodios previos de rechazo
agudo o la necrosis tubular aguda en el post-trasplante
inmediato, favorece de manera muy notable el desarrollo
del rechazo crónico. Otro factor importante implicado
en el desarrollo de rechazo crónico en trasplante renal
es el efecto nefrotóxico de los inhibidores de la calcineurina (ciclosporina y tacrolimus) inherente a su mecanismo de acción y directamente relacionado con los
niveles plasmáticos de los inmunosupresores y el periodo de administración. El rechazo crónico en el trasplante hepático tendría un mecanismo patogenético distinto del renal y cardíaco, y estaría esencialmente relacionado con episodios de rechazo agudo no controlados, que provocaran una lesión a nivel arteriolar y del
epitelio biliar, condicionando la lesión característica de
rechazo crónico que es la presencia de ductopenia. Probablemente la vascularización distinta del hígado respecto al corazón y riñón, junto con una reserva funcional superior y una capacidad de amortiguación inmunológica muy superior del hígado respecto al riñón y
corazón, serían factores que podrían explicar la incidencia tan distinta de rechazo crónico entre los tres órganos y un mecanismo patogenético también distinto
en su desarrollo. Por el contrario, las similitudes hemodinámica y de reserva funcional entre riñón y corazón explicaría sus parecidos en el desarrollo del rechazo crónico.
45
Respecto a los factores de riesgo existen diferencias entres los tres órganos, aunque obviamente con
las similitudes patogenéticas entre cardíaco y renal,
sus factores de riesgo también son parecidos. En trasplante renal podemos destacar, como principales factores de riesgo de desarrollo de rechazo crónico, el presentar un riesgo inmunológico elevado por la presencia de anticuerpos citotóxicos pre-trasplante, la incompatibilidad HLA, y los episodios previos de rechazo agudo. Respecto a los factores no-inmunológicos podemos destacar la edad avanzada del donante,
la presencia de una función renal retardada, y factores
de lesión vascular como hipertensión, dislipemia, obesidad, diabetes, tabaquismo y efecto nefrotóxico de los
inhibidores de la calcineurina. En trasplante cardíaco
los principales factores de riesgo en el desarrollo de
rechazo crónico son los episodios previos de rechazo
agudo, edad avanzada del donante, dislipemia e hipertensión arterial. Mientras que en trasplante hepático el principal factor es la presencia de episodios previos de rechazo agudo, justificándose por su mecanismo patogenético propio.
46
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
Rechazo crónico en el trasplante hepático:
patogenia y factores de riesgo
Fernando Casafont
Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander
PATOGENIA
Patogenia de la lesión biliar
El trasplante de cualquier órgano provoca una respuesta inmunológica frente a diferentes antígenos (Ag)
del órgano donante (aloantígenos), por parte del sistema inmunológico del receptor, originando un rechazo
agudo. Diversas evidencias clínicas sugieren que también el rechazo crónico (RC) tiene una base inmunológica, como su relación con episodios previos de rechazo, con una inadecuada inmunosupresión o con el
uso de inmunomoduladores. En el caso del trasplante hepático, el ataque inmunológico parece que se produce fundamentalmente contra el epitelio biliar y el
endotelio vascular, lo que sugiere que son los Ag presentes en estas células los que, expresados junto a las
moléculas del sistema HLA, desencadenan la respuesta
inmune.
Las dos lesiones características que se producen como consecuencia de esta respuesta inmunológica son
la ductopenia y la arteriopatía obliterante (diaposiva
1). La ductopenia se caracteriza por la destrucción progresiva de los pequeños conductos biliares (interlobulillares y septales) intrahepáticos que lleva a su desaparición, a medida que progresa el cuadro. La arteriopatía se produce por una proliferación intimal y subintimal, con infiltración por macrófagos del receptor
con citoplasma espumoso, que origina la obliteración
de la luz vascular.
En este apartado vamos a tratar de explicar cuáles son los mecanismos implicados en la patogenia
de la lesión del epitelio biliar y del endotelio vascular.
La lesión sobre el epitelio biliar en el RC se piensa
que se debe fundamentalmente a un mecanismo inmunológico aunque, como luego veremos, también pueden participar otros no inmunológicos. Este epitelio posee una serie de características que explicarían su facilidad para sufrir un ataque inmunológico (diapositiva
2). La matriz de la membrana basal sobre la que descansan las células contiene una serie de componentes
que son importantes para la migración y la coestimulación de las células T; además las células epiteliales
son capaces de aumentar la expresión de moléculas de
adhesión y otras moléculas coestimuladoras de la respuesta inmune, así como de sintetizar citoquinas y factores de crecimiento. Por último, el epitelio biliar permite el contacto de antígenos que se transportan a su
través, con células presentadoras de Ag y su acceso a
los nódulos linfáticos regionales, donde se puede iniciar la respuesta inmune, gracias al rico plexo linfático
que lo rodea. Uno de los aspectos más importantes en
el inicio de la respuesta inmunológica alogénica es el
reconocimiento de los Ag del donante por parte del sistema inmunológico del receptor. Estos antígenos son
presentados junto a las moléculas HLA, por las células
presentadoras de Ag (APC), permitiendo su reconocimiento por las células inmunocompetentes del receptor. Es conocido que, después del trasplante hepático,
se produce un incremento en la expresión de los HLA
de clase I y II en el epitelio biliar, que en el caso de los
rechazos agudos es pasajero, pero que persiste cuando se desarrolla un RC. Este fenómeno probablemen-
47
te es de gran importancia pues permite iniciar y perpetuar una respuesta inmune en el receptor dirigida contra los conductillos biliares, que acabará produciendo
la ductopenia. Esta posibilidad está avalada por la relación observada entre la existencia de daño biliar y los
niveles elevados de diferentes mediadores y amplificadores de la respuesta inmune como citoquinas, moléculas de adhesión y otros indicadores de activación y
proliferación linfocitaria. Por todo ello, actualmente se
piensa que la ductopenia se debe a una respuesta inmunológica alogénica mantenida, dirigida contra el epitelio biliar.
Lo que aún no está aclarado es el mecanismo exacto de reconocimiento y activación linfocitaria en esta
respuesta inmune. Existen 2 posibles mecanismos: uno
directo y otro indirecto. En el mecanismo directo (diapositiva 3) los aloantígenos son expresados por células presentadoras de Ag (APC) del donante en unión a
los HLA I y II. Estas APC son probablemente células
dendríticas del donante, muy abundantes en torno a los
conductillos biliares. Los HLA I son reconocidos por
los LT CD8+ y los HLA II por los LT auxiliadores
(CD4+). En el primer caso se produce una respuesta
proliferativa de linfocitos T citotóxicos (CTL) y en el
segundo, se estimula la producción de una serie de citoquinas por parte de dos poblaciones diferentes de
CD4. Los CD4 Th1 sintetizan citoquinas con actividad inmunoestimuladora (IL-2, IFN-gamma y TNF
alpha y beta) mientras que los CD4 Th2 liberan citoquinas inhibidoras (IL-4, 5, 6, 10, 13). El perfil TH1
contribuiría al desarrollo de episodios de rechazo, favoreciendo la proliferación de CTL, la estimulación de
LB con producción de aloanticuerpos y la activación de
los macrófagos, mientras que una respuesta Th2 favorecería la tolerancia del aloinjerto (diapositiva 5).
El mecanismo indirecto (diapositiva 4) tiene lugar
en los nódulos linfáticos del receptor y son las APC
del receptor las encargadas de presentar los aloantígenos junto a los HLA II a los linfocitos CD4. Es este último tipo de mecanismo de activación el que se cree
que es el más importante en el rechazo, en el trasplante hepático.
En cuanto al tipo de respuesta efectora, hay evidencias que sugieren que se trata fundamentalmente
de una respuesta citotóxica mediada por CTL, siendo
los Ag diana los HLA del donante y quizá otros Ag
expresados sobre las células epiteliales. Por ejemplo,
la presencia de un predominio de linfocitos CD8 en el
infiltrado portal se ha asociado con el desarrollo de
RC. En estudios realizados en hígados explantados con
RC, se comprueba que en los espacios porta donde todavía existen conductos biliares, el infiltrado contiene
fundamentalmente LT CD8+, con una relación
CD8/macrófagos superior a la que se observa en el rechazo agudo. Estudios in vitro con cultivos de linfocitos procedentes de hígados con RC, demuestran la existencia de LT sensibilizados con actividad citotoxicidad contra los Ag HLA del donante.
El papel de la respuesta humoral en la patogenia
del RC es más controvertido (diapositiva 6). En algunos trabajos se ha observado una relación entre la presencia en el receptor de Ac frente a los Ag HLA-I del
donante y el desarrollo de RC. También se han observado depósitos de inmunoglobulinas de clase IgM en
las paredes arteriales de los hígados con RC, así como
un aumento de células plasmáticas productoras de IgM
en los espacios porta. Por último, se ha descrito una
elevada incidencia de autoanticuerpos (ANA y AML)
en los pacientes con RC, cuya significación no está clara (Dubel L, Transplantation 1998).
Además de estos mecanismos inmunológicos, se
cree que existen otros no inmunológicos que también
pueden contribuir al daño biliar. El hecho de que la
ductopenia se asocie en la mayor parte de los casos,
con la arteriopatía obliterante, sugiere que la isquemia
pudiera contribuir a la lesión sobre el epitelio biliar.
De hecho, en diferentes estudios se ha observado que
el grado de ductopenia se relaciona con la severidad
de la arteriopatía. Por otra parte, la trombosis de la arteria hepática es bien conocido que origina en el injerto una ductopenia similar a la del RC. La explicación a este fenómeno se basa en que la vascularización
del árbol biliar del injerto depende exclusivamente de
la arteria hepática por lo que cualquier problema a este nivel producirá una isquemia.
En definitiva, la ductopenia del RC sería el resultado de una ataque inmunológico contra las células del
epitelio biliar del injerto, junto a un daño isquémico,
originado por la obliteración arterial (diapositiva 7).
Patogenia del daño arterial
La lesión arterial característica del RC es una arteriopatía obliterante que afecta fundamentalmente a las
48
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
arterias de mediano y gran calibre a nivel hepático.
Esta lesión se debe a la proliferación a nivel intimal de
macrófagos y células musculares lisas cargados de grasa, denominadas células espumosas, que ocluyen progresivamente la luz de los vasos. Estos lípidos, colesterol y otras grasa neutras fundamentalmente, serían
liberados por las plaquetas y al ser captados por los
macrófagos y células musculares lisas darían lugar a
las células espumosas. Se especula sobre el posible papel que la hipercolesterolemia secundaria al tratamiento
inmunosupresor pudiera jugar en este mecanismo.
Esta lesión se piensa que pueda tener su origen en
un daño endotelial en las arterias del injerto, de probable origen inmunológico, en el que pudieran estar
implicados tanto mecanismos humorales como celulares (diapositiva 8). Por ejemplo, se ha descrito la presencia de un depósito de Ac y complemento en los vasos de pacientes con RC. Por otra parte, el análisis fenotípico de los infiltrados a nivel arterial de hígados
con RC, ha puesto de manifiesto que son LT CD8+ y
también macrófagos, las poblaciones celulares más numerosas.
De forma similar a lo que ocurre en las células del
epitelio biliar, las células endoteliales se ha visto que
expresan HLA de clase I y II durante los procesos inflamatorios, en relación con la secreción de linfoquinas por parte de los LT activados. También se ha observado una mayor y prolongada expresión de moléculas de adhesión como el ICAM-1 sobre el endotelio
vascular, en pacientes con RC, fenómeno que tiene la
peculiaridad de ser resistente a los corticoides. Este aumento en la expresión de HLA y moléculas de adhesión favorecería la aparición de una respuesta inmune,
dirigida frente a las células endoteliales. Como se ha
comentado ya en la patogenia del daño biliar, no se conoce con exactitud cuál de los dos mecanismos de reconocimiento antigénico, directo o indirecto, es más
importante en la respuesta contra el endotelio vascular.
En cualquier caso, una vez desencadenada la respuesta inmune, el daño sobre la célula endotelial provoca
una activación de la cascada de la coagulación con depósito de fibrina, favoreciendo la agregación plaquetaria con liberación de diversos factores quimiotácticos
que atraen a los leucocitos y células mononucleares hacia la zona de la lesión (diapositiva 9). Además, este
daño endotelial provoca una alteración de la barrera
vascular, permitiendo el paso, hacia las capas de la pa-
red arterial, de diversas sustancias como proteínas de
la coagulación y lípidos, así como plaquetas y otras células sanguíneas. Todo ello, provoca una alteración de
la homeostasis a nivel intimal, poniéndose en marcha
los mecanismos reparadores que van a contribuir a la
obliteración arterial (diapositiva 10). Se va a producir
edema y un depósito de matriz intercelular y de lípidos
en la íntima, junto a una infiltración por macrófagos y
una proliferación de miofibroblastos, que puede llegar
a destruir por completo esta capa. La media también
suele verse afectada lo que condiciona su adelgazamiento y sustitución por células espumosas y fibroblastos que condiciona una pérdida de la elasticidad
vascular. Por último, a nivel de la adventicia también
se producen fenómenos inflamatorios que condicionan
la puesta en marcha de procesos regenerativos, que
acaban provocando una estenosis cicatricial en la pared de las arterias. Todos estos mecanismos de reparación y proliferación celular están favorecidos por la liberación de multitud de citoquinas y factores de crecimiento (IL-1, IGF-1, PDGF, bFGF, TGF-beta…) a
partir de las células endoteliales, plaquetas y células inflamatorias, en el lugar del daño endotelial.
Junto a estos daños estructurales, se han descrito
en algunos órganos sólidos, alteraciones funcionales
en las arterias de los injertos que presentan una inadecuada respuesta vasodilatadora a los péptidos vasoactivos endógenos, que podrían contribuir al daño isquémico provocado por las lesiones anatómicas.
En resumen, la arteriopatía obliterante también parece que tiene un origen inmunológico y que es la consecuencia de la puesta en marcha de mecanismos inflamatorios y reparadores en respuesta al daño endotelial.
A esta lesión obliterante, se podrían sumar la presencia de lesiones vasculares preexistentes en el donante, el daño inflamatorio a nivel vascular por episodios previos de rechazo, así como otros factores que
con frecuencia acaban apareciendo en el receptor, como HTA, diabetes e hiperlipemia, que contribuirían a
las lesiones vasculares. Como consecuencia de este daño arterial, se va a producir una isquemia que contribuirá al desarrollo de la ductopenia y a otra de las lesiones que es frecuente observar en el RC, que es la
necrosis centrolobulillar (diapositiva 11). Este daño isquémico secundario a las lesiones estructurales podría
agravarse por la existencia de una alteración funcional, caracterizada por una falta de respuesta a los va-
49
sodilatadores endógenos, que ha sido descrita en algunos órganos sólidos después del trasplante.
FACTORES DE RIESGO
Existen una serie de factores que se han puesto
en relación con una mayor predisposición a desarrollar RC (Tabla I) (diapositiva 12). En la mayor
parte de los casos, la relación no ha podido ser absolutamente demostrada. Muchos de los estudios
han sido realizados al final de la década de los años
ceptores europeos tiene menor tasa de RC que los no
europeos (9) (diapositiva 14).
La discordancia entre los sexos del donante y del receptor parece que puede jugar algún papel, habiéndose
descrito un riesgo hasta 5 veces mayor de desarrollar un
RC en mujeres receptoras de un órgano procedente de
un varón, con respecto a las que reciben un órgano de
otra mujer (8) (diapositiva 15). Este fenómeno posiblemente se deba a una respuesta inmunológica frente
a antígenos ligados al sexo masculino (HY) que pueden
expresarse en diferentes células como el epitelio biliar.
TABLA I
FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE RECHAZO CRÓNICO (RC)
EN EL TRASPLANTE HEPÁTICO
• Edad, sexo y raza del receptor. Edad del donante
• Enfermedad de base: HAI, CBP, CE, VHC
• Episodios previos de RA y RC
• Compatibilidad HLA y linfocitotoxicidad
• Terapia inmunosupresora
• Infección por CMV
80 cuando la histología, patogenia y la evolución
de esta entidad todavía no eran bien conocidas. Por
otra parte, el reducido número de pacientes incluidos en muchos de ellos y la variedad de fármacos
inmunosupresores empleados y sus dosificaciones,
explican la dificultad de obtener datos concluyentes en este aspecto.
Características demográficas del
receptor y del donante
En pacientes jóvenes se ha comunicado una mayor
incidencia de RC (8), que pudiera estar en relación con
una mayor agresividad inmunológica en personas de
menor edad. Este fenómeno es especialmente llamativo en recipientes menores de 1 año (3).
Las diferencias étnicas también se han comunicado como un factor de riesgo (9). Los individuos de raza negra tienen en algunos estudios una mayor frecuencia de RC que los receptores de raza blanca (diapositiva 13). También se ha comprobado que los re-
Una edad elevada en el donante, también se ha sugerido como factor predisponente de RC (10, 11) (diapositiva 15). Es posible que los donantes de edad elevada tengan arteriopatía previa y el epitelio biliar sea
más susceptible al daño inmunológico.
Enfermedad de base
En los pacientes trasplantados por enfermedades de
base autoinmune como HAI (12, 13), CBP o CE (8, 14),
se ha descrito una mayor predisposición a desarrollar
RC (diapositiva 16). Una posible explicación es la persistencia después del trasplante de los fenómenos de
autoinmunidad, que facilitarían el desarrollo de episodios de rechazo. De hecho, en este grupo de pacientes
se ha comunicado una mayor frecuencia de episodios
de rechazo agudo, que facilitarían el desarrollo posterior de RC (13). También en los pacientes con hepatopatías relacionadas con el VHC algunos autores han
mencionado una mayor tasa de RC (15, 16) (diapositiva 17). En ambos casos, la relación es difícil de de-
50
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
mostrar pues las lesiones histológicas del RC pueden
ser difíciles de diferenciar de la recidiva de algunas de
estas enfermedades.
El tratamiento con IFN de la recurrencia del VHC
después del trasplante no se ha demostrado que aumente de forma significativa el riesgo de RC.
Episodios previos de rechazo
Los pacientes que han presentado episodios de rechazo agudo de forma tardía, después del primer mes
postrasplante, y aquellos que han sufrido varios episodios o rechazos severos parece que pueden tener una
mayor predisposición a desarrollar RC, si bien es algo
controvertido (8, 10, 17). El RC puede ser la consecuencia de la evolución de un rechazo agudo persistente que no haya respondido adecuadamente al tratamiento
médico, por lo que el tipo de tratamiento administrado
también puede ser un factor de riesgo. La Clínica Mayo publicó un estudio en el que se demostraba que el
tratamiento óptimo del rechazo agudo debería ser la administración de 3 gr de metilprednisolona, ya que en estos pacientes la incidencia de RC fue mucho menor que
en aquellos en los que se utilizaron dosis menores (18).
El retrasplante por RC se ha demostrado en varios
estudios que es un claro factor de riesgo para el
desarrollo de un nuevo RC en el segundo injerto (1,
19, 20) (diapositiva18). En la experiencia de la Clínica Mayo, la incidencia de un nuevo episodio de RC
después de un segundo trasplante por el mismo motivo puede llegar a ser del 90% (21). En otros centros
esta incidencia es bastante más baja.
Compatibilidad HLA y linfocitotoxicidad
Es muy controvertido si el grado de compatibilidad
HLA entre el donante y el receptor es un factor predisponente de RC en el trasplante hepático, a diferencia de lo que ocurre en otros órganos. Algunos autores
han sugerido que la concordancia HLA II con discordancia en los HLAI es un factor predisponente (22),
mientras que esto no ha sido confirmado por otros (8,
23-25) (diapositiva 19). Teóricamente, este patrón de
compatibilidad permitiría la presentación de los Ag
de clase I y de otros Ag tisulares del donante por parte de las células presentadoras de Ag del donante a los
linfocitos T helper del receptor.
La positividad en el receptor de algunos HLA asociados con enfermedades autoinmunes como el DR3,
se ha relacionado con una mayor predisposición al RC
(12) (diapositiva 20).
La existencia de anticuerpos linfocitotóxicos en el
receptor, también es un factor debatido (26, 27)
(Diap.21). En la experiencia de la Clínica Mayo existe una relación entre la existencia de un “crossmatch”
positivo y el desarrollo de RC. En un grupo de 15 pacientes con RC el 40% tenían una prueba cruzada positiva, mientras que sólo el 20% de los pacientes sin
RC la tenían. (1). También en el estudio publicado por
Takaya (26), la incidencia de RC en los pacientes con
crossmatch positivo fue significativamente mayor
(26,3%) que en los pacientes con la prueba negativa
(4,9%). Sin embargo, otros autores no han podido confirmar estos hallazgos. En el estudio publicado por
Charco (27) la incidencia de RC fue similar en ambos
grupos de pacientes.
Terapia inmunosupresora
En algunos estudios se ha observado que la supresión de corticoides o de la azatioprina (8) incrementa
el riesgo de desarrollo de RC, datos que no han sido
confirmados por otros autores (diapositiva 22). La existencia de una inmunosupresión insuficiente, con niveles bajos de CyA (<175g/ml) durante el primer mes
postrasplante, es un factor que se ha relacionado con
el RC. (28) (diapositiva 23). La posible influencia del
tipo de inmunosupresión basada en la CyA o en el tacrolimus está siendo debatida y deberá ser analizada
con las nuevas formulaciones de CyA.
Se ha comunicado una mayor predisposición a desarrollar RC en pacientes que han sido tratados en la
fase de inducción con algunos anticuerpos monoclonales frente a los receptores de la IL-2 como el BT563.
Infección por CMV
La infección por CMV, como factor predisponente
para el desarrollo de RC, ha sido una de las más estudiadas, con resultados controvertidos. En algunos estudios, en los pacientes que han presentado una infección por este virus, la incidencia de RC es más elevada (23, 16), dato que no se ha confirmado en otras series (25) (diapositiva 24). Algunos autores han obser-
51
vado que esta mayor incidencia sólo se produce en algún subgrupo de pacientes con mayor susceptibilidad
como los receptores con HLA-DR3 positivo (12).
Desde el punto de vista patogénico existen evidencias que permitirían explicar esta asociación (diapositiva 25). Mediante técnicas genéticas se ha observado
la persistencia del genoma del CMV en el epitelio biliar de pacientes con RC (29, 30), que produciría una
destrucción del mismo, contribuyendo a la ductopenia
del RC. Además, la infección por CMV se sabe que
aumenta la expresión de HLA de clase I y II y de moléculas de adhesión que, expresados sobre el epitelio
biliar y el endotelio, podrían favorecer la respuesta inmune. Por último, la disminución en el tratamiento inmunosupresor, que a veces se lleva a cabo para el tra-
tamiento de la infección por CMV, podría también facilitar el desarrollo posterior de RC.
Recientemente la mayoría de estos factores han sido
analizados en una larga serie de pacientes del grupo de
Pittsburgh (11). En este estudio 1048 pacientes con trasplante hepático y con un seguimiento medio de 6 años,
fueron analizados retrospectivamente para definir los factores de riesgo del RC. Los antecedentes de 2 o más episodios previos de rechazo agudo, una edad elevada en el
donante, el hecho de haber sido trasplantado por una hepatopatía viral, VHC o VHB, o de origen autoinmune
(CBP, CE, HAI) y los antecedentes de hepatitis por CMV
fueron los factores de riesgo identificados para el desarrollo de RC. Por el contrario, el grado de compatibilidad HLA I y II no fue un factor de riesgo.
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53
Patogenia y Factores de Riesgo - Presentación
Presentación
Fernando Casafont
Diapositiva 1
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Patogenia y Factores de Riesgo - Presentación
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Diapositiva 25
59
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
Rechazo crónico:
patogenia y factores de riesgo
Juan F. Delgado Jiménez
Unidad de Insuficiencia Cardíaca y Trasplante, Hospital 12 de Octubre. Madrid.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad vascular del injerto (EVI), conocida clásicamente como rechazo crónico, es la principal
causa de fallo del injerto y muerte en pacientes que sobreviven más de un año al trasplante cardíaco. Cada
año se estima que un 10% de los receptores de trasplante cardíaco desarrollan EVI.
En esta sección, se revisarán los aspectos más significativos de la patología, etiopatogenia y factores de
riesgo de esta agresiva forma de aterosclerosis que limita la supervivencia del paciente trasplantado.
PATOLOGÍA
Desde el punto de vista histopatológico, la EVI típica se caracteriza por un engrosamiento difuso y con-
céntrico que afecta a la íntima de las arterias epicárdicas e intramurales. Sin embargo, el espectro de su presentación es amplio: desde un engrosamiento de la íntima arterial por fibrosis concéntrica hasta placas ateroscleróticas difusas que se asemejan a una arteriosclerosis convencional. Las características diferenciales entre EVI y arteriosclerosis nativa se expresan en
la Tabla I.
En la región proximal de las arterias epicárdicas, la
EVI comienza como un engrosamiento intimal concéntrico causado por proliferación miofibroblástica y
fibrosis. Un año después del trasplante se pueden encontrar placas ateromatosas con núcleos de colesterol
y otros detritus lipídicos. Además, un infiltrado celular consistente en linfocitos, macrófagos y células musculares lisas suelen estar presentes, especialmente en
la íntima y en la adventicia. En los supervivientes a
TABLA I
CARACTERÍSTICAS DIFERENCIALES HISTOPATOLÓGICAS ENTRE LA ENFERMEDAD
VASCULAR DEL INJERTO (EVI) Y LA ATEROSCLEROSIS NATIVA
EVI
Aterosclerosis
Difusa y distal
Focal y proximal
Concéntrica
Habitualmente excéntrica
Depósito de calcio
Ausente
Frecuentemente presente
Lámina elástica interna
Intacta
Rota
Localización
Proliferación intimal
61
largo plazo, las lesiones fibrosas y fibrograsas a menudo afectan difusamente a grandes y pequeños vasos
epicárdicos, así como a las arterias intramurales. Los
vasos epicárdicos están afectados en toda su longitud,
desde la base hasta el apex cardíaco. Además de los
vasos arteriales, las venas también están afectadas.
ETIOPATOGENIA
La EVI tiene una etiología multifactorial. Aunque
el mecanismo exacto de su patogénesis está por descubrir, es creciente la evidencia que la EVI es una manifestación de una respuesta inmune crónica al corazón trasplantado sobre la que inciden factores no inmunológicos (Ver figura 1). Como la EVI se limita al
injerto y respeta los vasos del receptor, el mecanismo
inmune original es más que probable.
Como las células endoteliales del injerto cardíaco,
son las primeras células reconocidas por el sistema inmune del receptor, son éstas el objetivo primario de la
respuesta inmune. De hecho, el daño endotelial parece ser el primer paso que inicia la evolución de la EVI
(Ver figura 2).
La célula endotelial es el mayor determinante de la
función de pared vascular. En condiciones normales
inhibe la formación de trombos, la adhesión leucocitaria, la proliferación de la célula muscular lisa y regula el tono vasomotor.
El daño del endotelio puede alterar alguna o todas
estas funciones, predisponiendo a la inflamación vascular, la trombosis, la vasoconstricción y la proliferación del músculo liso. La cascada de eventos se inicia
con el daño endotelial y termina con la respuesta intimal proliferativa.
Un importante número de trabajos de Labarrere y
colaboradores (1, 2) han demostrado la importancia de
la microvasculatura en el desarrollo de EVI. Y es que
aquellos injertos que desarrollan EVI, presentan una
microvasculatura protrombogénica inmediatamente
después del trasplante cardíaco. Estos injertos muestran la presencia de fibrina a nivel del pequeño vaso
como consecuencia de la pérdida de activador tisular
del plasminógeno, activación endotelial y pérdida de
antitrombina microvascular. Estos tres elementos son
factores de riesgo independientes para el desarrollo de
EVI. Aunque cada factor protrombogénico es impor-
Isquemia/reperfusión
Daño del injerto
Aloinmunidad: T
CD4 y Abs IgC I
Activación endoletial
Rechazo
Remodelado vascular
Fallo precoz
Aloaterosclerosis
Fibrosis
Disfunción crónica injerto
Algoritmo que representa las vías por las que puede producirse disfunción crónica del injerto.
Figura 1
62
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
Isquemia fría
Rechazo agudo
Reperfusión
HTA, Colesterol
LDL, TGs
CMV
Lesión de la célula endotelial
Hiperplasia intimal/Vasculopatía
Algoritmo que representa la patogenia de la enfermedad vascular del injerto.
Figura 2
tante individualmente, la importancia de sus efectos
acumulativos e interrelaciones hacen incrementar el
riesgo y severidad de la EVI.
trasplantado es el reconocimiento del complejo mayor
de histocompatibilidad en las células del donante por
parte de los linfocitos T circulantes del receptor. En
particular, linfocitos CD4 del receptor pueden recoSobre el daño endotelial directo
nocer antígenos clase II (DR, DP y DQ) en las células
endoteliales.
Las células endoteliales están expuestas desde el
Reconocidos estos antígenos, los linfocitos activaproceso mismo del trasplante. La isquemia fría y la dos secretan citoquinas: interleucina (IL)-2, IL-4, ILposterior reperfusión activan el endotelio microvascu- 5, IL-6, interferón alfa, factor de necrosis tumoral allar, facilitando la formación de radicales libres con la fa y beta. Estas citoquinas promueven a su vez la prosubsiguiente activación de los leucocitos y macrófa- liferación de un mayor número de linfocitos T y estigos del huésped (3). Las células endoteliales activadas mulan la secreción de otras citoquinas, así como moproducen una respuesta inflamatoria inmediata que ge- léculas de adhesión por parte del endotelio (molécula
nera disfunción endotelial. El tiempo de isquemia fría 1 de adhesión intercelular y molécula 1 de adhesión a
prolongado, que a su vez favorece el daño posterior la célula vascular).
por reperfusión, se ha mostrado como un factor de riesLas moléculas de adhesión facilitan la interacción
go para el desarrollo de EVI (4).
entre las células inflamatorias y el endotelio vascular.
Estas moléculas de adhesión facilitan el reclutamienRespuesta inmune y enfermedad
to y acumulación de macrófagos en la pared vascular,
vascular del injerto
para así provocar una respuesta inflamatoria localizada y sostenida (6).
Tras el trasplante cardíaco, la respuesta inmune a
Los macrófagos activados y los linfocitos, dentro
las células endoteliales son una importante fuente de de la íntima vascular, generan una variedad de citoquidisfunción endotelial. Esta respuesta inmune puede ser nas y factores de crecimiento (factor de crecimiento demediada por células (inmunidad celular) o por anti- rivado de plaquetas (PDGF), factor-1 de crecimiento
cuerpos (humoral) o mixta.
insulin-like, factor de crecimiento de fibroblastos, facEn la respuesta inmune mediada por células, el pa- tor de crecimiento unido a heparina, factor de crecipel fundamental recae en el linfocito T (5). El mayor miento epidérmico y factor de crecimiento transforestímulo para una respuesta celular inmune al órgano mante beta) que promueven la creación de una matriz
63
de tejido conectivo y la migración y proliferación de
células musculares lisas que, finalmente, comprometen la luz vascular y es responsable de la EVI (7).
Una fuerte asociación existe entre la expresión de
factor de crecimiento transformante beta en la biopsia endomiocárdica y el desarrollo de EVI (8,9) (Ver
Tabla II).
Es de destacar el papel de los lípidos en el ciclo local de elaboración de las citoquinas. La interleucina-1
y el factor alfa de necrosis tumoral activan monocitos
y macrófagos que, mediante peroxidación, modifican
las lipoproteínas de baja densidad (LDL). Las moléculas LDL oxidadas son potentes aterogénicos con efectos citotóxicos directos en las células endoteliales y
mesenquimales. Los niveles plasmáticos de LDL oxidadas se correlacionan con la extensión angiográfica
de la EVI; es más, unos niveles elevados de LDL oxidadas pueden predecir el desarrollo de EVI (10). Los
macrófagos activados captan las moléculas LDL oxi-
sustancias vasoconstrictoras y vasodilatadoras, en favor de la vasoconstricción. La endotelina 1 es una sustancia potentemente vasoconstrictora y contrarreguladora del óxido nítrico en condiciones fisiológicas. Una
elevada inmunorreactividad para endotelina 1 ha sido
detectada en las arterias coronarias de pacientes con
EVI, comparadas con aquellas no afectadas (11).
La implicación del brazo humoral de la respuesta
inmune en la patogénesis de la EVI es pobremente conocida. La mayoría de los pacientes trasplantados generan anticuerpos anti-HLA tras el trasplante cardíaco. Sin embargo, es la persistencia de anticuerpos contra antígenos no HLA de las células endoteliales los
que más se han asociado con EVI (12). Es más, pacientes con EVI rápidamente progresiva, entre 1 y 2
años tras el trasplante, presentan unos niveles elevados de anticuerpos IgM contra péptidos de las células
endoteliales, siendo uno de los más importantes la vimentina (13). De hecho y como se ha comprobado re-
TABLA II
FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA INMUNE EN LA GÉNESIS
DE LA ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO
• El linfocito T CD4 reconoce Ag de Clase II sobre la célula endotelial.
• El linfocito T activado libera linfocinas (IL 2, 4, 5, 6, IF alfa, FNT alfa y beta):
⇒ Mayor proliferación linfocitaria.
⇒ La célula endotelial libera moléculas de adhesión (intercelular y célula vascular).
• El macrófago se adhiere e infiltra la pared vascular:
⇒ Captan LDL oxidadas (células espumosas).
⇒ Liberan factores de crecimiento responsables de la respuesta proliferativa:
• PDGF.
• Factor 1 de crecimiento de fibroblastos.
• Factor 1 insulín-like.
• Factor de crecimiento unido a heparina.
• Factor de crecimiento transformante beta.
dadas transformándose en células espumosas y contribuyen a la formación de la estría grasa, precursora
de las placas ateromatosas.
La liberación de citoquinas y factores de crecimiento
también tiene impacto en la formación local de sustancias vasoactivas y pueden alterar el equilibrio de
cientemente, la presencia de anticuerpos antivimentina es un predictor independiente asociado al desarrollo de EVI durante el seguimiento postrasplante (14).
Sin embargo, la formación de anticuerpos puede
ser el resultado indirecto de la reacción inmune mediada por células. Las citoquinas liberadas como par-
64
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
te de la respuesta celular son potentes estimuladores
de la proliferación de linfocitos B y secundariamente
de la formación de anticuerpos (6).
La asociación entre rechazo agudo y EVI supone
la percepción clínica de la implicación de la respuesta inmune en la génesis de la vasculopatía del injerto
cardíaco.
Es fácil pensar que las respuestas inmunes celular
y humoral se dirigen contra antígenos de la superficie
celular y, por tanto, afectan de forma simultánea a las
células musculares y vasculares.
El número de rechazos agudos y la severidad de los
mismos se han considerado clásicamente asociados al
desarrollo precoz de EVI (15).
Asimismo y más reciente, la aparición de rechazos
tardíos (> de 1 año postrasplante cardíaco) se ha mostrado como un fuerte predictor del desarrollo de EVI
en la población pediátrica (16).
Cuando se ha realizado seguimiento mediante IVUS
y, a lo largo del tiempo en una población trasplantada,
se ha encontrado una buena correlación lineal entre la
tasa de progresión de la proliferación intimal en el árbol coronario y el rechazo agudo (esta variable fue estimada no sólo teniendo en cuenta el número de rechazos tratables, sino también mediante un score que
valoraba todos los rechazos agudos de grado más leve
que se detectaron en las biopsias endomiocárdicas rutinarias que fueron realizadas en el seguimiento) (17).
Factores de riesgo no inmunológicos
implicados en la EVI
Muchos factores de riesgo no inmunológicos se han
relacionado con el desarrollo de EVI. Estos incluyen
edad y sexo de donante y receptor, etiología de la cardiopatía que llevó al trasplante, así como la presencia
tras el mismo de obesidad, hipertensión, hiperlipidemia, tabaquismo y diabetes.
La más amplia experiencia en este sentido ha sido
recientemente comunicada por Costanzo et al. (18).
Tras 5 años de seguimiento, la incidencia angiográfica de EVI es del 42% de los pacientes trasplantados.
Los factores de riesgo dependientes del receptor incluyen la presencia de diabetes, enfermedad vascular periférica, dislipemia, así como la enfermedad cardiológica nativa por la que se indicó el trasplante, de etiología
isquémica. Factores de riesgo para la aparición precoz
de EVI son: edad avanzada del donante, hipertensión arterial, sexo femenino del receptor y raza negra.
A continuación, analizaremos los más importantes
factores de riesgo.
Hiperlipidemia
La evaluación del papel de los factores de riesgo
no inmunológicos en la aparición de EVI ha producido variables resultados; sin embargo, el que más consistentemente se relaciona con EVI es la hiperlipidemia y la resistencia a la insulina. Esto tiene especial
interés porque la resistencia a la insulina y la hipercolesterolemia están presentes en el 50-80% de la población de pacientes con trasplante cardíaco.
El mecanismo por el que aparece hiperlipidemia
tras el trasplante cardíaco es multifactorial: obesidad,
nivel de ciclosporina, dosis acumulada de prednisona
y resistencia a la insulina son factores contribuyentes.
La prednisona aumenta la producción de apolipoprotenia B. La ciclosporina aumenta la actividad de la lipasa hepática y reduce la de la lipoproteína lipasa. Esto genera un aumento de LDL y VLDL.
Desde el punto de vista clínico, el nivel de colesterol total, LDL colesterol y nivel de triglicéridos, son
variables independientes predictoras de engrosamiento intimal de la arteria coronaria de corazón trasplantado, evaluado por ecografía intravascular (IVUS) (19).
El parámetro lipídico más fuertemente relacionado
con la progresión de la EVI, también medida por IVUS,
es el nivel de LDL colesterol (20).
Sin embargo, en un reciente trabajo, Kapadia y cols.
encontraron que no es el nivel de colesterol el mejor
predictor de EVI; es el incremento del nivel de colesterol total y de LDL colesterol durante el primer año
postrasplante el que se asocia con el nivel más severo de vasculopatía (21). Este estudio tiene importantes implicaciones terapéuticas, pues el paciente trasplantado podría beneficiarse de tratamiento hipolipemiante, independientemente de sus valores absolutos
basales.
Citomegalovirus (CMV)
La infección por citomegalovirus se ha asociado en
estudios clínicos con EVI (22). Además, el genoma viral (no sólo de CMV, sino también de adenovirus, enterovirus, parvovirus y virus de Epstein-Barr) se ha encontrado en el tejido miocárdico de receptores pediá-
65
tricos con disfunción del injerto, entre otras por EVI
(23). Sin embargo, el papel exacto de la infección por
CMV en la patogénesis de la EVI no ha sido definitivamente demostrado.
El mecanismo propuesto de la asociación CMV y
EVI sería que el CMV aumentaría la expresión de glicoproteínas virales en la superficie de las células endoteliales, facilitando la adherencia de los granulocitos y así potenciar la respuesta inmune. Además, las
células T citotóxicas podrían lisar células endoteliales
infectadas con CMV. Aunque estos mecanismos indirectos son han sido repetidamente invocados, mediante
técnicas de inmunohistoquímica, hibridación in situ y
PCR, no se ha encontrado el genoma viral en los segmentos arteriales afectados de EVI (24).
Etiología de la cardiopatía por la que se
indicó trasplante
Si analizamos el Registro Internacional de Trasplante Cardíaco (25) podemos observar que los factores de
riesgo que tienen mayor impacto en el desarrollo de EVI
a los tres años postrasplante cardíaco son: el diagnóstico de enfermedad coronaria como cardiopatía que llevó
al trasplante y la edad del donante. Asimismo, se muestran como factores protectores recibir un injerto de donante femenino y las edades extremas en el receptor (menor de 35 años y mayor de 65 años) (Ver Tablas III y IV).
La etiología isquémica de la cardiopatía por la que
se indicó el trasplante es un factor que afecta negativamente la supervivencia a medio y largo plazo tras el
trasplante cardíaco (26).
La etiología isquémica, reseñada en el Registro Internacional y en otros estudios, como factor de riesgo
para el desarrollo de EVI obliga a pensar sobre la predisposición de estos pacientes al desarrollo o progresión de esta especial forma de aterosclerosis una vez
trasplantados y a reflexionar sobre la importancia de
la prevención, actuando enérgicamente sobre los factores de riesgo conocidos para arteriosclerosis convencional (27).
Enfermedad aterosclerótica trasmitida
por el donante
Como consecuencia de la necesidad de aumentar
el número de donantes cardíacos, en esta última década hemos asistido a un cambio en el perfil demográfico del donante cardíaco. Ha aumentado el número de
donantes de causa no traumática y estos son sensiblemente más añosos.
Una reciente task force del Colegio Americano de
Cardiología, recomendaba realizar coronariografía para donantes varones mayores de 45 años y mujeres mayores de 50 años. Este umbral se reduciría en 5-10 años,
en presencia de factores de riesgo.
A pesar de ello, escasa información está disponible
acerca de la incidencia de arteriosclerosis en los corazones donantes porque no se realiza estudio angiográfico de forma rutinaria previo a la donación.
En reciente serie de la Universidad de St Louis (28),
se realizó coronariografía previa al trasplante en 119
donantes mayores de 40 años de edad y se detectó en-
TABLA III
FACTORES DE RIESGO PARA LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR DEL
INJERTO EN LOS TRES PRIMEROS AÑOS TRAS EL TRASPLANTE CARDÍACO. TOMADO
DEL REGISTRO INTERNACIONAL DE TRASPLANTE CARDÍACO, 2001. NÚMERO DE
PACIENTES: 7691
VARIABLE
Odds
Ratio
P
95& Intervalo
de confianza
Diagnóstico CAD
1,15
0,2
1,03-1,03
TX año: 1997
0,83
0,008
0,72-0,95
Donante femenino
0,82
0,002
0,72-0,93
66
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
TABLA IV
FACTORES DE RIESGO PARA LA PRESENCIA DE ENFERMEDAD VASCULAR DEL
INJERTO EN LOS TRES PRIMEROS AÑOS TRAS EL TRASPLANTE CARDÍACO.
TOMADO DEL REGISTRO INTERNACIONAL DE TRASPLANTE CARDÍACO, 2001.
NÚMERO DE PACIENTES: 7691
VARIABLE
ODDS Ratio
Edad receptor-lineal
Edad receptor-quadrática
P
0,005
0,008
20 años
35 años
50 años
65 años
0,81
1,02
1,01
0,80
Edad donante-lineal
< 0,001
Edad donante quadrática
0,03
20 años
35 años
50 años
65 años
fermedad arterial coronaria de algún grado en 50 de
ellos. El 65% de los corazones pudieron ser trasplantados y el único predictor de enfermedad coronaria en
el donante fue la edad más avanzada.
Esta preselección de donantes fue altamente eficaz.
La supervivencia a 5 años de los pacientes trasplantados y a cuyos donantes se les realizó coronariografía
fue próxima al 80%. Sin embargo, en el grupo de donantes mayores de 40 años, que durante el mismo periodo de tiempo del estudio fueron implantados sin coronariografía previa, la supervivencia del receptor fue
del 60%. Globalmente no hubo complicaciones derivadas de la coronariografía y la realización de la misma, según comentan los autores, no prolongó el proceso de la donación.
A la luz de estos datos y sabiendo que el desarrollo
de EVI “nativa” dentro de los 6 primeros meses postrasplante es poco frecuente, se puede pensar que los
casos detectados representan arteriosclerosis “heredada”. La identificación de la edad avanzada del donante y una historia de hipertensión arterial en el mismo,
como factores de riesgo para el desarrollo precoz de enfermedad vascular coronaria, apoyan esta hipótesis (18).
0,73
1,19
2,31
5,40
En un reciente estudio, previamente comentado en
esta sección (21), en el que se utilizó como método de
estudio coronario el IVUS, se encontró que en el primer mes postrasplante, el 36% de los corazones implantados presentaban lesiones transmitidas por el donante. En un 50% de los mismos, estas lesiones progresaban durante el primer año de seguimiento y lo hacían sobre la lesión vascular heredada, sin afectar a los
segmentos que inicialmente estaban sanos. Además,
en ningún caso estas lesiones fueron responsables de
eventos clínicos isquémicos. Pues bien, en esta forma
especial de aterosclerosis, los factores de riesgo independientes para su progresión son obesidad e hipertrigliceridemia.
Disfunción endotelial
Es ampliamente conocido que la disfunción endotelial puede ocurrir precozmente tras el trasplante cardíaco y que precede a la manifestación angiográfica
de la EVI.
También es conocido que la vasodilatación dependiente
del endotelio sufre un deterioro progresivo tras el trasplante
67
cardíaco. Inicialmente se deteriora la respuesta dilatadora
de las arterias epicárdicas, manteniéndose intacta la función endotelial de la microvasculatura coronaria. Con el
paso del tiempo, la respuesta vasodilatadora del pequeño
vaso coronario a la acetilcolina también desaparece (6).
Davis et al. (29) investigaron la relación entre la
aparición precoz de disfunción endotelial y el desarrollo
de EVI, en un estudio longitudinal. La presencia de
disfunción endotelial a los 16 días tras el trasplante se
asocia con un mayor grado de engrosamiento intimal,
estimado por IVUS y predice el desarrollo de EVI durante el primer año del trasplante. La disfunción endotelial a menudo precede al engrosamiento intimal,
pero también es cierto que, en ocasiones, una respuesta
vasomotora normal puede estar presente en presencia
de engrosamiento intimal significativo (30).
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Patogenia y Factores de Riesgo - Presentación
Presentación
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Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
Rechazo crónico:
patogenia y factores de riesgo
José María Morales
Servicio de Trasplante Renal. Hospital 12 de Octubre. Madrid
INTRODUCCIÓN
Rechazo agudo
Aunque el mecanismo etiopatogénico del rechazo
crónico no está del todo esclarecido, existe una verdadera unanimidad al señalar que la interacción de múltiples factores de riesgo inmunológicos y no inmunológicos (Ver Tabla I) contribuyen a su desarrollo, acelerando el proceso normal de envejecimiento del órgano trasplantado como postula P. Halloran.
FACTORES DE RIESGO
INMUNOLÓGICOS
No hay duda de que los factores riesgo inmunológicos son los fundamentales para el desarrollo del rechazo crónico en el trasplante renal. Los más importantes son: el grado de compatibilidad HLA, el rechazo agudo, la presencia de anticuerpos citotóxicos anti-HAL, el tratamiento inmunosupresor, el cumplimiento terapéutico y más dudoso la infección por citomegalovirus.
Grado de compatibilidad HL
La mejor evidencia de la importancia de la histocompatibilidad la proporciona el hecho de que la vida media de los trasplantes de vivo idénticos es claramente superior a la de los trasplantes de cadáver.
En este sentido la incompatibilidad HLA-DR se asocia con un efecto negativo mayor que el que se observa cuando existen incompatibilidad HLA-A o
HLA-B.
En la era ciclosporina el rechazo agudo se ha considerado como uno de los factores mas importantes de
riesgo para el desarrollo de nefropatía crónica del injerto. De hecho la incidencia de rechazo crónica es menor del 1% en los pacientes que no han tenido rechazos. Los rechazos que aparecen después de los 60
días postrasplante, la recurrencia de los episodios y la
severidad de los mismos son factores asociados con un
mayor riesgo de desarrollar rechazo crónico. Por el
contrario, el rechazo agudo del injerto que aparece precozmente y que, tras el tratamiento la función renal se
normaliza, no favorece el desarrollo de rechazo crónico. De hecho la supervivencia del injerto de los pacientes que presentan este tipo de rechazo es similar a
la de los que no presentaron rechazo.
Título de anticuerpos citotóxicos
Es perfectamente conocido que la presencia de anticuerpos preformados anti-HLA tiene un impacto negativo en la supervivencia del injerto. Cuanto mayor
es el título mayor es el riesgo.
Inmunosupresión
Es bien conocido que es necesario un nivel adecuado de
inmunosupresión para prevenir la aparición del rechazo crónico. Los resultados a largo plazo demuestran que los pacientes con un régimen basado en ciclosporina en un régimen basado en azatioprina. No está claro cuál es el nivel
75
óptimo de dosis de ciclosporina (fundamentalmente por el
riesgo de nefrotoxicicdad), aunque se ha demostrado que
mantener una dosis menor de 5 mg/kg/día de ciclosporina
a partir del primer año favorece la presencia de rechazo crónico. Recientemente se han publicado los resultados del registro americano, demostrando que el tratamiento con micofenolato mofetil asociado a CyAo FK-506 reduce el riesgo de nefropatía crónica del injerto independientemente del
rechazo agudo. Por último, datos del estudio europeo, comparando tacrolimus vs. CyA, se evidencia a cuatro años una
tendencia a presentar una menor incidencia de rechazo crónico en los pacientes con tacrolimus.
evolución del injerto. En este sentido la buena salud del
donante vivo con una masa renal adecuada junto con
la ausencia de isquemia fría y, por lo tanto, de necrosis
tubular demuestran que si el donante es vivo o cadáver
también es un factor de riesgo importante no inmunológico para el desarrollo de rechazo crónico.
Edad del donante y masa renal
Es un hecho bien conocido y aceptado que la supervivencia del injerto es significativamente menor en los pacientes que reciben un riñón de un donante mayor de 60 años que
la que se obtiene con donantes menores de 60 años. De heAbandono del tratamiento
cho hoy día, en la nueva era de la inmunosupresión, que la
tasa de rechazo agudo oscila entre 15-20%, la edad del doEl incumplimiento del tratamiento inmunosupresor nante es una de los principales factores de riesgo para el dees una causa relativamente frecuente de pérdida del in- sarrollo de rechazo crónico en el trasplante renal de cadáver.
jerto. Se ha asociado con un nivel cultural bajo, paEstos resultados pueden explicarse por la reducción
cientes jóvenes, con el número total de pastillas, con de la masa renal que inevitablemente ocurre con el enlos efectos antiestéticos de las drogas (fundamental- vejecimiento. Debido a la menor masa nefronal los glomente esteroides y ciclosporina) y con el costo de tra- mérulos se hipertrofian e incrementan su filtración glotamiento en países sin cobertura sanitaria universal.
merular tras el trasplante. Esta situación de hiperfiltración
conducirá al desarrollo de proteinuria y glomeruloescleInfección por citomegalovirus
rosis. Este mecanismo podría explicar la baja supervivencia del injerto cuando hay una desproporción entre la
En pacientes con trasplante cardíaco se ha demos- masa del donante y el receptor: de niño a adulto, de mutrado una clara relación entre la infección por CMV y jer a hombre, y cuando el trasplante se realiza en pacienla aparición de rechazo crónico. Sin embargo, en el tes con gran superficie corporal (por ejemplo, mas de 100
trasplante renal no existen hasta el momento datos con- kg de peso). Aunque hay cierta controversia con la imvincentes que la demuestren.
portancia del número de nefronas y su relación con la supervivencia del injerto, hoy día prácticamente todos los
FACTORES DE RIESGO NO
grupos aceptan que para el trasplante debe haber una adeINMUNOLÓGICOS
cuada proporción de masa renal entre donante y receptor.
Una manera de aumentar el número de nefronas de
Existe un cuerpo de evidencia importante que de- los donantes mayores de 60 años es trasplantar los dos
muestra que los factores no inmunológicos también riñones del donante en un único receptor. Los resultapueden lesionar el injerto renal.
dos a corto plazo son excelentes, sin importantes comLos más importantes son: el donante, la reducción plicaciones quirúrgicas ni inmunológicas, siendo la
de masa renal, el síndrome isquemia-reperfusión, el función renal excelente. Será muy importante conocer
receptor, la HTA, la hiperlipidemia y la toxicidad re- los resultados a largo plazo, sobre todo en relación con
nal de las drogas inmunosupresoras.
la aparición de nefropatía crónica del injerto.
Donante vivo o cadáver
Hipertensión, hiperlipidemia y otras
características del receptor
Los mejores resultados obtenidos con los donantes
de vivo no emparentados sugiere que otros factores distintos del HLA pueden ser importante para la buena
En los pacientes con trasplante renal se ha objetivado que un incremento de la presión sistólica y dias-
76
Patogenia y Factores de Riesgo - Ponencias
tólica se asocia con un riesgo aumentado de fallo del
injerto. De hecho, en un estudio europeo y en otro americano se ha demostrado que la hipertensión arterial es
un factor de riesgo independiente para la pérdida del
injerto renal.
En un estudio con biopsias de protocolo se evidenció que el único predictor de la lesión vascular del trasplante fue el colesterol prestrasplante. De hecho, la hiperlipemia postrasplante contribuyó al desarrollo temprano de la vasculopatía del trasplante. Por lo tanto, se
ha sugerido que la hipercolesterolemia es un factor de
riesgo para el desarrollo de la nefropatía crónica del injerto. En la experiencia de Minneapolis se demostró
que la hipertrigliceridemia fue un factor independiente para el desarrollo de la nefropatía cronica del injerto. Por lo tanto, la hiperlipidemia es un problema importante que requiere un control estricto no sólo para
la prevención de la mortalidad cardiovascular, sino también para la prevención del fallo del injerto.
Recientemente se ha publicado que el tabaco (fumando mas de 25 cigarrillos al día) aumenta el riesgo
en un 30% de fallo del injerto. La obesidad masiva
también puede influir no sólo en la mortalidad del paciente sino también en el fallo del injerto renal.
Síndrome de isquemia-reperfusión
Algunos estudios demuestran una peor supervivencia del injerto en los pacientes con necrosis tubular aguda (NTA), especialmente los que presentan oliguria prolongada, más de dos semanas. Otros trabajos demuestran lo contrario. La isquemia renal podría inducir la
producción de citocinas y puede aumentar la expresión
de los antígenos HLA en las células tubulares y endoteliales, favoreciendo así la presencia de rechazo. De
hecho, se ha demostrado que el rechazo agudo es más
frecuente entre los pacientes con NTA postrasplante.
Cosio y col. objetivan una disminución en la supervivencia del injerto en los pacientes con NTA únicamente en los que presentan rechazo agudo asociado.
Toxicidad renal de las drogas
inmunosupresoras
Ciclosporina y tacrolimus son las drogas más utilizadas como inmunosupresión básica en el trasplante
renal. Ambas inducen vasoconstricción renal que con-
duce a la presencia de lesiones de nefrotoxicidad crónica como arteriolopatía, fibrosis intersticial parcheada y atrofia tubular que pueden dar lugar al deterioro
de la función renal. Por lo tanto, ciclosporina y tacrolimus pueden inducir disfunción crónica del injerto.
De hecho, Kim Solez ha publicado recientemente los
datos de las biopsias de protocolo a los dos años del
estudio americano FK-506 vs. CyA en el trasplante renal. Nefrotoxicidad crónica fue evidenciada en el 21%
de los enfermos con tacrolimus vs. 17% de los tratados con ciclosporina. El diagnóstico de nefropatía crónica del injerto fue del 62% y 72% respectivamente;
siendo la nefrotoxicidad junto con el rechazo agudo
los factores predictivos de más peso para el desarrollo
de la nefropatía crónica del trasplante. No obstante, el
riesgo de nefrotoxicidad crónica se puede minimizar
utilizando dosis bajas y con una cuidadosa monitorización de sus niveles en sangre.
Debido a la complejidad fundamentalmente histológica y etiopatogénica del rechazo crónico, existe una
tendencia a englobar esta patología bajo la denominación de nefropatía crónica del injerto. Diversos autores tratan de diferenciar el rechazo crónico, basado
fundamentalmente en la presencia de alteraciones vasculares, más concretamente lesiones de endarteritis
prolifarativa, de la nefropatía crónica del trasplante,
con lesiones más heterogéneas y predominio de fibrosis intersticial.
Los factores etiopatogénicos del rechazo crónico,
antes comentados, podrían actuar sobre la lesión vascular de endarteritis proliferativa o sobre la fibrosis
intersticial, iniciando el rechazo crónico y estableciéndose un círculo cerrado de lesión-factores etiopatogénicos que haría perpetuarse la lesión anatomopatológica, haciéndose progresiva hacia el fallo del
injerto. La interrelación entre los factores etiopatogénicos queda explicada en el algoritmo. Así, los factores inmunológicos, como los rechazos repetidos, por
ejemplo, inducen el daño vascular, así como la hiperlipidemia. Por otra parte, la reducción de la masa nefronal que condiciona la presencia de hipertensión glomerular junto con la hipertensión arterial y la nefrotoxicidad por ciclosporina, favorecen el desarrollo de
fibrosis intersticial y acentúan el daño vascular y la
glomeruloesclerosis. Además el daño isquémico, que
ocurre en el trasplante renal de cadáver, conduce a una
reducción del número de nefronas y también facilita
77
la presencia de más episodios de rechazo que conduciría a la alteración crónica inmunológica del injerto.
El factor beta transformador del crecimiento (TGF B)
sería uno de los factores principales en el desarrollo
de fibrosis intersticial y endarteritis proliferativa. De
hecho para Sharma y col. el TGF ocuparía un papel
central en la patogénesis de la nefropatía crónica del
injerto.
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84
CLÍNICA
y DIAGNÓSTICO
Clínica y Diagnóstico - Introducción
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Introducción
El rechazo crónico es la causa más importante de
pérdida del injerto tardío en trasplante renal y cardíaco, y en bastante menor medida en trasplante hepático (TH). De aquí la importancia de su detección clínica precoz y así poder evitar la irreversibilidad del proceso.
En contraste con los otros dos tipos de trasplantes,
la aparición de RC después del TH suele disminuir a
medida que pasa el tiempo del TH. La incidencia de
RC en TH está disminuyendo por toda una serie de factores: mejor inmunosupresión, diagnóstico más precoz
y posiblemente la menor inmunogenicidad del hígado.
Los signos y síntomas de esta patología son inespecíficos en su inicio y de aparición lenta y progresiva. A nivel renal, la sospecha de nefropatía crónica de
trasplante (NCT) se valora ante la presencia de datos
clínicos como: proteinuria, aumento de creatinina e hipertensión arterial son poco sensibles. En el corazón,
a pesar de la obstrucción al flujo sanguíneo coronario,
no hay clínica anginosa en forma de dolor torácico. Se
trata de un corazón denervado, aunque se ha descrito
algún caso de reinervación, que es insensible a la isquemia miocárdica. En esta patología habrá equivalentes anginosos como arritmias ventriculares, insuficiencia cardíaca y muerte súbita, así como infartos de
miocardio silentes. A nivel hepático, los datos bioquímicos de colostasis son los datos clínicos más sugestivos a la presencia de esta patología.
El diagnóstico de esta patología sigue siendo un
campo donde avanzar. Hasta la actualidad, en los tres
órganos siguen siendo los “gold standard” del diagnóstico las técnicas invasivas. Es sin duda en el trasplante cardíaco, quizá apremiados por la importancia
clínica de esta patología, donde más se ha avanzado
en este campo. Métodos como la ecocardiografía con
dobutamina, la gammagrafía cardíaca (SPECT) con
99mTc-tetrofosmina más estrés farmacológico, o la
tomografía axial computarizada con haz de electrones,
han mostrado una buena sensibilidad en el diagnóstico de la enfermedad vascular del injerto cardíaco.
A nivel renal, el diagnóstico precoz de la NCT se
podría realizar mediante la realización de biopsias de
protocolo, habiéndose demostrado como un método
predictor de la supervivencia del injerto independientemente de la función renal.
Tanto a nivel renal como cardíaco, la presencia de
engrosamiento intimal se considera la lesión característica del rechazo crónico, aunque a nivel renal aún
con la presencia de daño crónico del túbulo intersticial
se puede ya diagnosticar la NCT. No obstante, la presencia asociada de vasculopatía comporta mal pronóstico en el paciente renal.
La variabilidad en el muestreo de las lesiones e intraobservador ha llevado a buscar métodos cuantitativos de la lesión crónica del aloinjerto renal. El análisis de las biopsias mediante los criterios de Banff ha
permitido estandarizar la evaluación de las biopsias en
diferentes centros, pero en los últimos años se está
avanzando en su mejora, especialmente en la valoración de las lesiones crónicas.
87
En el trasplante hepático el diagnóstico es histológico, especialmente la detección de ductopenia, y no
parece haber técnicas no invasivas que ayuden al diagnóstico. No obstante, una limitación de la biopsia está en el diagnóstico de vasculopatía asociada a la ductopenia, ya que la incidencia de esta patología es más
frecuente en arterias de mediano y grueso calibre.
En el trasplante hepático el diagnóstico tradicional
mediante la coronariografía está siendo superado por el
uso de la ecografía intravascular coronaria (EIVC), que
ha mostrado ser más sensible en el diagnóstico y permite una mejor caracterización de la afectación vascular. La infraestimación de la vasculopatía por la coronariografía ha hecho que la mayoría de los centros y de
los estudios de investigación utilicen la EIVC. Esta técnica es especialmente útil para diferenciar la patología
arteriosclerótica adquirida en el corazón donante de la
propiamente llamada enfermedad vascular del injerto.
Es difícil encontrar medidas estandarizadas para
cuantificar el daño crónico. La fracción de volumen
intersticial a nivel renal o el índice intimal a nivel cardíaco pueden ser un ejemplo de ello. En TH la ductopenia, considerada como la desaparición de más del
50%, es una medida semicuantitativa.
En los estudios clínicos dirigidos a la reducción de
NCT, la realización de biopsias de protocolo junto a la
evaluación de las mismas mediante parámetros cuantitativos podría aumentar la eficacia de los mismos, especialmente en el diagnóstico precoz.
La evolución de los métodos diagnósticos en un futuro próximo tienen que seguir la línea de aportar una
mayor precisión y precocidad en el diagnóstico, todo
ello mediante medios no invasivos y no excesivamente laboriosos.
88
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
Enfermedad vascular del injerto.
Clínica y diagnóstico
María G. Crespo
Servicio de Cardiología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Coruña
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico del rechazo crónico o enfermedad
vascular del injerto (EVI) es uno de los aspectos no resueltos en el trasplante cardíaco (TC). Aunque existe
evidencia de reinervación -al menos parcial- en algunos corazones trasplantados (1), la mayoría de los receptores de TC no experimentan la clínica típica de angor en relación con la isquemia y/o infarto de miocardio (2). Las primeras manifestaciones clínicas pueden
ser inespecíficas o bien presentarse como arritmias ventriculares, infarto agudo de miocardio silente, insuficiencia cardíaca o muerte súbita.
La angiografía coronaria (3) fue el primer método
diagnóstico utilizado, aunque pronto se vió que esta
técnica infraestimaba la severidad del engrosamiento
intimal cuando se comparaba con estudios de necropsia (4). La ecografía intravascular coronaria (EIVC)
ha mostrado ser más sensible para detectar y cuantificar el engrosamiento intimal y se ha convertido en el
“gold estándar” para el diagnóstico de EVI (5). Además, esta técnica permite una caracterización más precisa de la geometría de la lesión (6). Los estudios de
función endotelial epicárdica así como los de valoración de la reserva coronaria muestran por ahora resultados contradictorios en cuanto a utilidad diagnóstica
de la EVI (2,7,8)
Los estudios no invasivos, incluyendo ecocardiografía transtorácica, monitorización ECG con Holter
de 24 horas o gammagrafía planar tienen una sensibilidad baja en el diagnóstico de EVI (9) y son por ello
poco útiles. Sin embargo la ecocardiografía con do-
butamina, los estudios de perfusión miocárdica con
isótópos tras estrés físico y/o con farmacológico y, recientemente, la tomografía computarizada con haz de
electrones parecen tener una mejor sensibilidad, permitiendo así la identificación de pacientes de alto riesgo de EVI (10-12).
MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO
NO INVASIVOS
Ecocardiografía con dobutamina
Hay varios estudios de ecocardiografía con dobutamina (ECO-DOB) en pacientes post-TC. Sin embargo, la comparación entre ellos es difícil, ya que son
heterogéneos en múltiples aspectos: 1) diferente metodología (pacientes asintomáticos o no, tiempo postTC variable, diferentes protocolos de estrés farmacológico, etc.) 2) diferentes objetivos (predecir eventos
cardíacos, estudiar sensibilidad / especificidad para
diagnósticar o detectar progresión de la EVI, pero utilizando como diagnóstico de EVI en algunos estudios
la angiografía y en otros la EIVC; diferente clasificación de la severidad de la EVI, etc.). A continuación
se detallan los más representativos.
Lewis et al. (13) estudiaron en 63 pacientes postTC la utilidad de la ECO-DOB para predecir eventos
cardíacos tras el TC. La ECO-DOB fue patológica en
21 pacientes y hubo -tras un seguimiento medio de 8
meses- 6 eventos cardíacos mayores (2 muertes y 4 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva). En 5 de
los 6 pacientes con eventos, la ECO-DOB había sido
89
anormal. A pesar de las limitaciones (escaso número
de pacientes, no comparación con angiografía) este estudio sugería que una ECO-DOB anormal predice riesgo de eventos cardíacos graves.
En un trabajo (11) en 33 pacientes con TC de edad
pediátrica a los que se les realizaron un total de 46 estudios de ECO-DOB, se apreció que las alteraciones
ecocardiográficas durante el estrés se correlacionaban
con enfermedad coronaria (confirmada ésta por angiografía, necropsia y corazón explantado).
Derumeaux et al. (14) estudiaron la utilidad de la
ECO-DOB para identificar la progresión de la vasculopatía del injerto. En 37 pacientes con TC se realizaron 2 estudios ECO-DOB separados 18 meses y coincidiendo con la coronariografía rutinaria. El 1er control
se realizó a los 37 ± 21 meses y el segundo a los 56 ±
21 meses post-TC respectivamente. Las alteraciones
en la movilidad regional se realizaron de acuerdo con
la Sociedad Americana de Ecocardiografía y se clasificaron desde de 1 a 4 según la movilidad; normal= 1,
hipocinesia= 2 acinesia= 3 y discinesia= 4 y obteniendo
un índice tras medir la puntuación de todos los segmentos y dividiendo por el número de segmentos visualizados. Se definió un estudio normal o negativo
como un aumento progresivo en la movilidad parietal
y el engrosamiento miocárdico durante la infusión de
dobutamina y, un estudio anormal o positivo como la
ausencia de incremento en el engrosamiento sistólico,
un empeoramiento en la contractilidad segmentaria basal o el desarrollo de una nueva alteración en la movilidad parietal. Se consideró que la ECO-DOB era positiva para el diagnóstico de progresión de la vasculopatía cuando el score de movilidad parietal aumentaba en el 2º estudio respecto del primero, bien basalmente o tras infusión de dobutamina. La incidencia de
EVI por coronariografía fue del 46% (17/37) en el primer control y del 70% (26/37) en el segundo control.
La ECO-DOB en el primer control fue anormal en 12
pacientes (sensibilidad 65%, especificidad 95%) y en
el 2º control fue anormal en 27 (sensibilidad 92%, especificidad 73%). Hubo progresión de enfermedad coronaria en el 2º control en 25 pacientes (nuevas alteraciones en 19 y empeoramiento de anormalidades previas en 6). La ECO-DOB identificó la progresión de
la vasculopatía en el 84% de dichos pacientes.
El estudio con mayor número de casos para valorar la utilidad diagnóstica y pronóstica de la ECO-DOB
para predecir la EVI, comparándola con angiografía y
EIVC, fue realizado por Spes et al. (10) En 109 TC,
se compararon 333 estudios de ECO-DOB con 285 angiografías y 199 EIVC. Los estudios se repitieron tras
1, 2,3, 4 y ≥ 5 años en 88, 74, 37, 18 y 7 pacientes respectivamente. Para clasificar las lesiones angiográficas se utilizó el esquema siguiente: grado I: angiograma normal; grado II: irregularidades luminales, reducción del diámetro < 30%, grado III: reducción del
diámetro < 50%, grado IV reducción del diámetro
≥ 50% y/o estrechamiento difuso de vasos pequeños.
Las imágenes de la EIVC fueron obtenidas de varios
segmentos arteriales coronarios. Hubo lesiones coronarias de alto grado en 45 de 285 angiogramas. La sensibilidad para detectar EVI por ecocardiografía basal
fue del 57%, pero aumentó al 72% tras estrés con dobutamina. De los pacientes con ECO-DOB anormal,
el 90% tenían EVI por EIVC, mientras que sólo 49%
por angiografía. El empeoramiento detectado en las
ECO-DOB seriadas se asociaba con un riesgo aumentado de eventos cardíacos (riesgo relativo 7,26).
Las conclusiones que se pueden extraer de estos
dos últimos estudios es que la ECO-DOB puede considerarse como un método no invasivo de ayuda para
determinar la progresión de la EVI. Un estudio negativo es un predictor fuerte de buena evolución y de ausencia de EVI angiográfica y así, en dichos pacientes
se podrían posponer y/o evitar los estudios invasivos.
Estudios de perfusión miocárdica con
técnicas isotópicas
Las pruebas isotópicas de perfusión miocárdica tras
estrés farmacológico son útiles para el diagnóstico de
isquemia, en especial en pacientes con mala ventana
ecocardiográfica, en centros sin posibilidad de ecocardiografía de estrés, y -en el caso de estrés farmacológico- útil en pacientes con dificultad para realización de
ejercicio. Hay varios estudios con resultados dispares.
Elhendy et al.(15) estudiaron en 50 pacientes con
tiempo post-TC de 6,4 ± 2,8 años la utilidad de la gammagrafía cardíaca SPECT (single-photon emission computer tomography) (99m) Tc-tetrofosmina tras estrés
farmacológico con dobutamina para el diagnóstico de
EVI significativa. Se definió EVI significativa a la presencia de estenosis (50% en la coronariografía realizada en los 3 meses tras el SPECT. Se detectó EVI sig-
90
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
nificativa en 30 pacientes (60%). El SPECT detectó
anormalidades en la perfusión miocárdica (defectos reversibles o fijos) en 27 de 30 pacientes con EVI significativa y en 9 de 20 pacientes sin EVI significativa
(sensibilidad 90%, IC 82-98 especificidad 55%, IC:
41-69, VPP: 75%, IC: 63-87, VPN: 79%, IC: 67-90, y
precisión diagnóstica: 76% IC 64-88. Los pacientes
con enfermedad multivaso tenían un score mayor de
defectos de perfusión comparados con los pacientes
que tenían un único vaso. La sensibilidad en pacientes con 1 vaso era de un 85% y aumentaba al 94% en
pacientes con multivaso. Una posible explicación para la presencia de alteraciones de la perfusión miocárdica en el 45% de pacientes sin estenosis > 50% de los
vasos epicárdicos, es la baja sensibilidad de la angiografía para el diagnóstico de EVI. Mediante estudios
histológicos y/o con EIVC se ha demostrado que puede existir engrosamiento intimal, esclerosis vascular y
oclusión de pequeñas ramas distales que pueden ocasionar isquemia o infartos microvasculares a pesar de
una angiografía normal. Otros factores que podrían explicar la discordancia entre la perfusión isotópica y la
angiografía son una alteración de la función endotelial y/o en la reserva vasodilatadora. Sin embargo, y si
tenemos en cuenta que a pesar de sus limitaciones, la
coronariografía permanece como la técnica más ampliamente utilizada para la evaluación y estratificación
pronóstica de la EVI, se podría decir que la gammagrafía SPECT con tetrofosmina tras estrés con dobutamina tiene una elevada sensibilidad para la detección
de EVI angiográfica. Además, aunque la especificidad
sea baja, dada la alta sensibilidad y el elevado valor
predictivo negativo, la probabilidad de EVI angiográfica será baja si el paciente presenta un SPECT normal
y, por tanto, en estos pacientes sería innecesaria la
realización de pruebas invasivas.
Carlsen et al.(16), estudiaron la utilidad de la gammagrafia SPECT para detectar estenosis coronarias
susceptibles de realizar angioplastia coronaria en pacientes con TC. Se realizaron un total 255 SPECT/angiografías en 67 pacientes (1 vez/año en cada paciente) con un periodo de seguimiento de 5,6 años. Se realizó estrés farmacológico con dipiridamol, salvo en 4
pacientes en que se utilizó ejercicio en bicicleta ergométrica. Se consideró EVI la presencia de estenosis
≥ 50% en la coronariografía. El SPECT mostró defectos de perfusión reversibles patológicos en 9 de 67 pa-
cientes. Cuatro de estos pacientes tenían estenosis angiográfica significativa (lesiones tipo A, clasificación
Stanford). De los 5 restantes ninguno tenía estenosis
significativa tipo A, pero 1 tenía 3 vasos con lesiones
tipo B -no susceptibles para angioplastia-. Los otros 4
no tenían lesiones. Hubo un paciente con lesiones angiográficas severas tipo A y tipo B con SPECT normal. El valor predictivo para la detección de lesiones
susceptibles de angioplastia de un SPECT negativo
(normal) fue del 98% (IC 94-100%). Por tanto, los autores concluyen que un estudio SPECT sin defectos de
perfusión patológicos virtualmente excluye lesiones
susceptibles de revascularización y, por tanto, serviría
como método de screening no invasivo.
Sin embargo, hay estudios con resultados diferentes. Legaré et al.(17) comparan un estudio de perfusión miocárdica con (99m)Tc sestamibi SPECT y angiografía en 99 pacientes con TC y encuentran una pobre correlación para el diagnóstico de EVI. Si bien, la
incidencia a 1, 5 y 8 años de EVI era similar cuando
se diagnosticaba por angiografía (8%, 36%, 66%) que
cuando se hacía por SPECT (8%, 31%, 66%), la correlación entre ambas técnicas en un mismo paciente
solo ocurría en un 50% de los casos. Estos datos por
tanto cuestionan la utilidad del SPECT como método
de screening no invasivo de la EVI.
Ciliberto et al. (18) evalúan en 78 pacientes con TC,
la utilidad de la combinación de ecocardiografía de reposo y SPECT con dipiridamol para identificar EVI
(diagnosticada por angiograma) y pronóstico a largo
plazo. Encuentran que una movilidad en reposo normal
junto con una perfusión miocárdica tras estrés normal
descarta la presencia de EVI significativa en un seguimiento de 6,5 años. Por el contrario, alteraciones en la
movilidad regional en reposo junto con un SPECT
anormal predicen fuertemente eventos cardíacos.
Tomografía axial computarizada
con haz de electrones
La cuantificación de calcio en las arterias coronarias mediante TAC con haz de electrones (TAC-HE)
ha mostrado ser útil para predecir la enfermedad coronaria aterosclerótica en la población general. Aunque clásicamente se pensaba que esta técnica tendría
poca utilidad para valorar la vasculopatía del trasplante
ya que la presencia de calcio es un rasgo infrecuente
91
en ella-, en la actualidad existe ya alguna base para decir lo contrario. Knollmann FE et al. (12) estudiaron
la utilidad de esta técnica para predecir la vasculopatía post-TC, comparándose con la angiografía y con
EIVC de la arteria descendente anterior. Se estudiaron
112 pacientes con TC (1-153 meses post-TC), mediante
TAC-HE para detectar calcificaciones coronarias. Para cuantificar la carga total de calcio en la arteria coronaria, las calcificaciones fueron definidas como áreas con densidad > de 130 unidades Hounsfield y un
área de lesión > 1 mm2. Cada lesión fue incluida de
forma manual en regiones de interés (ROI). Para cada
ROI, se determinaron automáticamente el área y la densidad de la placa, utilizando el software standard y la
cuantificación según el score de Agatston.
En los angiogramas las estenosis fueron clasificadas en < 25%, 25% a 50%, 51 a 75% o > 75%. La
EIVC se clasificó de acuerdo al sistema de Stanford.
Se detectaron calcificaciones coronarias en el 75% de
los pacientes (n= 84). Angiográficamente se detectaron estenosis > 50% en 16 pacientes, teniendo todos
ellos algún grado de calcificación coronaria. Utilizando un umbral de score total de calcio de 55 en el TACHE, para detectar estenosis > 50% en la angiografía,
la sensibilidad era del 94%, la especificidad del 79%,
VPP 43% y VPN 99%. El score total de calcio se correlacionó con el grado de proliferación intimal en la
EIVC de tal forma que pacientes sin proliferación intimal en la EIVC tenían un score de 0 mientras que pacientes en clase IV de Stanford tenían un score medio
de 41. Por tanto el TAC con haz de electrones parece
un test no invasivo que puede ser útil para detectar la
presencia de enfermedad coronaria preexistente en el
injerto, seleccionar los pacientes de alto riesgo subsidiarios de estudios invasivos y para seguir la historia
natural de la enfermedad coronaria en ensayos clínicos terapéuticos.
Otras técnicas
La perfusión miocárdica regional y la reserva de
flujo coronario puede medirse mediante tomografía
por emisión de positrones (19). Sin embargo la precisión de esta técnica para detectar vasculopatía coronaria todavía no ha sido estudiada además el método es caro y con frecuencia no facilmente disponible.
ANGIOGRAFÍA CORONARIA
La angiografía coronaria ha sido el método más ampliamente utilizado para el diagnóstico de la EVI. La
información proporcionada es unicamente anatómica,
a través de la visualización en negativo de la luz arterial. Es específica en el diagnóstico de la EVI, pero con
sensibilidad baja y además infraestima la severidad de
la misma cuando se compara con la necropsia o la
EIVC. Se debe a que la cuantificación angiográfica de
las lesiones se basa en la comparación entre el segmento estenótico y el segmento adyacente normal y
este modelo presupone que el segmento adyacente es
“normal”. Sin embargo, la morfología de la afectación
coronaria del corazón trasplantado consiste en un engrosamiento difuso y una afectación casi uniforme de
todas las arterias coronarias (4) que dificulta encontrar
segmentos normales. Así, por ejemplo, una estenosis
del 75% del diámetro luminal, si se compara con el
segmento adyacente considerado “normal” pero que
tiene ya una estenosis del 50%, puede parecer en el angiograma que la estenosis es sólo del 50%, aunque histológicamente sea una reducción del 88% en el área.
Igual ocurre cuando existe un engrosamiento progresivo y difuso. Además, en ocasiones el engrosamiento severo intimal puede estar compensado por un ensanchamiento de los vasos o remodelado, que mitiga
el efecto de la expansión de la placa sobre la dimensión luminal y hace que no se evidencien cambios en
el luminograma.
A pesar de estas limitaciones, la angiografía sigue
siendo una técnica útil en clínica. En un estudio de necropsias de 39 pacientes trasplantados, en los que existía EVI en el 100% de los casos, se evaluó la coronariografía que se les había realizado en los 15 meses
previos. La coronariografía detectó EVI en 17 pacientes y era normal en 22. Sin embargo, el grado de estrechamiento luminal en la necropsia era significativamente mayor en aquellos pacientes en los que la angiografía era anormal. Esta relación entre hallazgos
angiográficos y grado de severidad de la EVI en la autopsia y el hecho de que se trata de una técnica disponible en todos los centros justifica en parte la utilidad
de la angiografía coronaria para estimar la severidad
de la EVI en los receptores de TC (20,21). El seguimiento clínico mediante coronariografía ha documentado un estrechamiento progresivo luminal en el 30 al
92
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
50% de los pacientes a los 5 años post-TC (22), hallazgo que se asocia a mal pronóstico (23).
La clasificación más utilizada de los patrones angiográficos anormales en la EVI tras el TC es la de Gao
et al. (22) de la Universidad de Stanford. Diferencia
tres tipos: 1) Tipo A. Las lesiones son focales discretas, tubulares o estenosis múltiple. 2) Tipo B. Lesiones que muestran transición de un vaso proximal “normal” que bien abruptamente (B1) o progresivamente
(B2), llevan obliteración total del vaso distal y 3) Tipo C: lesiones con estrechamientos irregulares que terminan abruptamente. Sin embargo, existen muchas
otras clasificaciones, lo que dificulta a veces las comparaciones entre las diferentes series de la literatura.
El estudio multicéntrico (24) más numeroso que
utilizó la coronariografía para estudiar la incidencia y
otros aspectos de la EVI, evaluó a 3837 pacientes en
39 centros entre 1990 y 1994. Se incluyeron aquellos
pacientes que habían sobrevivido al 1º año y a los que
se les había realizado el primer angiograma (n= 2609
pacientes). Se categorizó el grado de afectación coronaria en leve, moderada y severa según la afectación
del tronco de la arteria coronaria izquierda, estenosis
teria descendente posterior) y estenosis de ramas (Tabla I). Para categorizar la gravedad de enfermedad vascular se consideró la más severa presente en cada arteriograma. En los angiogramas realizados en los 6 primeros meses post-TC (n=1326) se evidenció enfermedad coronaria en el 10%, siendo leve en un 8%, moderada en 1,1% y severa en 0,9%. Al final de los 5 años
y, excluyendo a los pacientes con enfermedad coronaria a los 6 meses, la EVI estaba presente en 42% de los
receptores de TC, siendo leve en el 27%, moderada en
8% y severamente complicada por un evento en el 6%.
En este estudio la probabilidad de estar libre de enfermedad coronaria severa a los 5 años fue de un 91%.
Sin embargo, una vez que se identificaba enfermedad
leve, la probabilidad de progresión a enfermedad severa aumentaba del 9% al 19%. La presencia de EVI
angiográfica severa era, por tanto, altamente predictiva de eventos relacionados con enfermedad coronaria
y/o necesidad de retrasplante.
En resumen, a pesar de las limitaciones arriba mencionadas, todavía hay varias razones para la realización de angiografía coronaria en el seguimiento postTC (3), que incluyen: identificación de enfermedad co-
TABLA I
CATEGORIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO SEGÚN ANGIOGRAFÍA.
LA MÁXIMA LESIÓN DETERMINA LA CLASE. COSTANZO ET AL (24).
Clase
Tronco coronaria
izquierda
Varios
primarios
Leve
≤ 50%
Lesión máxima ≤ 70%
Estenosis aislada de un rama > 70% o
cualquier estenosis de rama < 70
(incluyendo estrechamiento difuso)
Moderada
50-70%
Un vaso
Estenosis aisalada de ramas > 70% en
ramas de 2 sistemas
Severa
> 70%
2 ó más vasos > 70%
Estenosis aisladas de ramas > 70% en
los 3 sistemas
en vasos primarios (tercio proximal o tercio medio de
la arteria descendente anterior y de la arteria circunfleja, y tercio distal de la arteria coronaria derecha dominante o codominante incluyendo la salida de la ar-
Ramas
ronaria preexistente en el corazón donante (para ello
preferiblemente realizar el primer angiograma en las
primeras semanas tras el TC), caracterización de la anatomía del corazón trasplantado, proporcionar un estu-
93
dio basal para, posteriormente, poder comparar los siguientes estudios angiográficos y así, identificar el engrosamiento difuso de vasos y/o desaparición de vasos. Además, cuando se identifica precozmente la enfermedad coronaria, se sabe que conlleva un peor pronóstico por lo que se puede modificar la actitud en
cuanto un mejor control de los factores de riesgo, intensificar la inmunoterapia o considerar el retrasplante, si está indicado.
ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR
CORONARIA
Al contrario que la angiografía, que únicamente
ofrece un luminograma, la EIVC permite analizar la
pared coronaria y es especialmente útil en las fases iniciales de hiperplasia intimal, la cual se caracteriza por
expansión de la pared del vaso con mínimo estrechamiento de la luz. La EIVC proporciona una información cualitativa y cuantitativa in vivo sobre la morfología de la pared vascular y la dimensión luminal y,
por tanto, es la mejor forma de estudiar la evolución
de la enfermedad en todos sus estadios.
El vaso normal tiene generalmente un grosor intimal menor de 0,1 mm y, por tanto, no visible con EIVC.
La media es hipoecoica y también pobremente visualizable en un vaso normal. Cuando el engrosamiento
intimal se hace visible, hace que la media sea también
detectable, originando una apariencia característica de
3 líneas que son la íntima, la elástica interna y la adventicia.
Las imágenes de la EIVC son planimetradas utilizando un sistema computado. Las medidas incluyen el
área vascular luminal obtenida mediante un trazado
entre el borde interno de la pared vascular y la luz. De
este medida se determina el diámetro medio del vaso.
La segunda medida es el área total de la luz y la íntima combinadas. El índice de engrosamiento intimal se
define como el cociente entre el área intimal y el área
total (luminal + intimal). El engrosamiento intimal es
la distancia máxima calculada entre el borde interno
de la íntima y el borde interno de la media.
La graduación de la severidad de la afectación vascular se realiza de acuerdo al engrosamiento intimal y
a la extensión de la pared vascular afectada. La primera clasificación utilizada fue la propuesta por la Universidad de Stanford (5) que, teniendo en cuenta el engrosamiento intimal y la cantidad de circunferencia del
vaso que está afectado, considera 4 grados: mínima
(grado I) si la proliferación intimal < 0,3 mm y menos
de la mitad de la circunferencia del vaso; leve (grado
II) si el engrosamiento intimal < 0,3 mm afectando a
más de la mitad de la circunferencia del vaso, moderada (grado III) íntima > 0,3 mm y menos de la mitad
de la circunferencia del vaso y severa (grado IV) si el
engrosamiento intimal > 0,3 mm y afectando a más de
la mitad de la circunferencia del vaso o sí es > 1 mm
independientemente del grado de afectación (Tabla II).
Una de las limitaciones de la clasificación de Stanford es que tiene en cuenta únicamente un vaso (fue
diseñado para la arteria descendente anterior) y esto
impide una correcta valoración de la extensión de la
TABLA II
CLASIFICACIÓN DE STANFORD DE LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD
VASCULAR SEGÚN ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR CORONARIA.
VALANTINE ET AL. (5)
Clase
Grado
0
Engrosamiento intimal (mm)
Circunferencia del vaso
Ninguno
Ninguno
I
Mínima
< 0,3
< 180º
II
Leve
< 0,3
> 180º
III
Moderada
0,3-0,5
> 180º
IV
Severa
> 0,5
> 180º
94
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
TABLA III
PREVALENCIA DE EVI SEGÚN ECOGRAFÍA INTRAVASCULAR CORONARIA Y DIFERENCIAS
SEGÚN SE ANALICEN 1, 2 ó 3 VASOS. SE CONSIDERA EVI SI ENGROSAMIENTO INTIMAL
≥ 0,5 MM. KAPADIA ET AL. J HEART LUNG TRANSPLANT 2000
1 vaso
2 vasos
3 vasos
Prevalencia EVI 1 año
27%
41%
58%
Prevaleencia EVI 2 años
39%
55%
71%
Prevalencia EVI 2 años
39%
55%
74%
EVI, ya que, aunque se trata de una enfermedad difusa, puede no afectar a todos los vasos por igual. En un
estudio de la Cleveland Clinic la prevalencia de EVI
por EIVC aumentaba según se estudiase 1, 2 y 3 vasos (tabla III), siendo a 1 y a 3 años de un 27% y 39%
respectivamente cuando se estudiaba un vaso y de un
58% y 74% cuando se estudiaban 3 vasos. En este sentido han surgido otras formas de valoración como la
de Segovia et al. (25), que tiene en cuenta varios segmentos en cada paciente (por lo general 7 segmentos
en total: 3 segmentos en la arteria descendente anterior, 3 segmentos en la circunfleja y el tronco coronario izquierdo) y además, la presencia de fibrosis/calcificación (densidad) de las lesiones. Este nuevo score incluye: Índice de Stanford (0-4) + índice intimal
medio (0-4), donde el índice intimal es área de la íntima/área del vaso (promedio de los segmentos estudiados) + densidad máxima (0-2). Estos autores, con este nuevo score, comparado con el de Stanford, encuentran una mayor potencia para predecir eventos clínicos mayores.
Un tema importante en la información que proporciona la EIVC es el significado pronóstico del engrosamiento intimal. En un estudio (26) de necropsias de
jóvenes, fallecidos por accidentes de tráfico, se estableció un umbral de engrosamiento intimal patológico en > 0,35 mm. En este estudio el engrosamiento intimal de la arteria descendente anterior de estas víctimas de muerte violenta entre 1 y 40 años se mantenía
entre 0,012 mm y 0,35 mm sugiriendo así, cuál podría
ser el límite superior de la normalidad en la población
general. Por otra parte, el umbral mínimo de detección
del catéter de ultrasonidos en la EIVC es de 0,18 mm.
El grupo de Stanford estableció de forma arbitraria escalas de severidad de engrosamiento intimal en el cual
< de 0,3 mm era mínimo y > 0,5 mm era severo.
La relación entre el engrosamiento intimal detectado por EIVC y el desarrollo de enfermedad coronaria
angiográficamente aparente fue estudiado por Liang et
al. (27). En 70 pacientes, sin aparente enfermedad coronaria angiográfica, se realizó EIVC. En la imagen en
la que se evidenciaba el segmento más afectado se calculó el índice intimal, definido como el cociente entre
el área de la placa y el área dentro de la media. Se revisaron los siguientes angiogramas anuales realizados
posteriormente al estudio EIVC, con un seguimiento
medio de 2 años. Desarrollaron EVI angiograficamente aparente 13 de los 70 pacientes. De los pacientes con
un índice intimal < 0,3 desarrollaron EVI angiográfica
un 9% (4/46), frente al 36% (9/25) de los pacientes con
índice intimal ≥ 0,3. Considerando el punto de corte de
índice intimal de ≥ 0,3 el odds ratio para desarrollo de
futura EVI angiográfica era de 5,9. Sin embargo en el
subgrupo de pacientes con un tiempo post-TC de más
de 5 años (n= 22) no había diferencias entre los dos grupos (> ó < 0,3 de índice intimal) en cuanto al desarrollo de EVI angiográfica. Por tanto se concluía que la
presencia de un engrosamiento intimal moderado-severo en pacientes entre 1 y 5 años del trasplante era predictivo de desarrollo futuro de EVI angiográfica, y esto era concordante con lo que ya se sabía previamente
de que aunque la EVI puede aparecer en un tiempo variable post-TC, cuando aparecía precozmente ésta era
más agresiva. Y, el hecho de que en esta predicción no
se observase en los pacientes con más de 5 años postTC, fue interpretado como posible estabilización de la
95
arteriopatía del injerto en algunos pacientes. Entre las
limitaciones de este estudio hay que reseñar que, para
cada paciente, el engrosamiento intimal se determinó
únicamente en un sólo punto, pero los criterios para valorar la enfermedad angiográfica incluyeron todos los
vasos coronarios, no únicamente el vaso donde se había realizado a EIVC. Por tanto, la única medida de índice intimal fue utilizada como indicador del estado
global de enfermedad coronaria y, como se comentó
previamente, la muestra de un único vaso puede infraestimar la extensión de la EVI (28). Por ello, si se
hubiesen evaluado más vasos en cada paciente, la sensibilidad de la EIVC para predecir el desarrollo futuro
de EVI angiográfica pudiera haber sido mayor.
La capacidad que tiene la vasculatura de modificar
su geometría de acuerdo a las condiciones del entorno
es lo que se denomina remodelado vascular, pudiendo
producirse en los dos sentidos; es decir, bien un proceso de ensanchamiento o bien de encogimiento (shrinkage). Gracias a varios estudios estudios longitudinales (29,30,31) con EIVC y análisis morfométrico, se
sabe que en pérdida luminal en la EVI participan ambos fenómenos: el engrosamiento intimal y el remodelado. Se propone que la EVI tras el TC representa el
balance entre 3 procesos: 1) daño vascular que lleva a
un encogimiento del vaso, 2) daño intimal que lleva a
engrosamiento de la íntima y 3) remodelamiento compensador desencadenado por factores hemodinámicos
en respuesta al crecimiento intimal y al estrechamiento luminal. La contribución relativa de cada uno de estos factores determina el área luminal en cada momento. Así, se ha visto que la mayor parte del engrosamiento intimal ocurre en el primer año post-TC. El
área contenida en la lámina elástica interna muestra un
proceso bifásico, con una expansión inicial y una constricción posterior. En el estudio de Tsutsui, que cuenta con el mayor seguimiento (5 años), se observó que
como consecuencia de estos cambios la reducción en
la luz es mayor en el 1er año y en los 2 últimos de seguimiento. Sin embargo, los mecanismos son diferentes, así la reducción luminal precoz se debe primariamente a engrosamiento intimal y la tardía a constricción de la lámina elástica interna.
En resumen, la EIVC es el método más sensible para diagnóstico y caracterización de la EVI. Por ello es
el método de elección para diagnosticar y cuantificar
la progresión de la EVI en estudios de intervención.
Sin embargo, debido a que se trata de un procedimiento
invasivo y con elevados costes, su utilización rutinaria en clínica no está todavía bien establecida.
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Clínica y Diagnóstico - Presentación
Presentación
María Luisa Crespo
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Clínica y Diagnóstico - Ponencias
Clínica y diagnóstico
Martín Prieto
Hospital Universitario La Fe. Valencia
INTRODUCCIÓN
El diagnóstico del injerto hepático se basa en datos
anatomopalógicos y puede adoptar dos formas: rechazo crónico ductopénico (llamado también “vanishing
bile duct syndrome”) y arteriopatía obliterativa ( la forma de rechazo crónico vascular común a todos los injertos de órganos). Ambas formas pueden presentarse
combinadas, no obstante, la inmensa mayoría de los
rechazos crónicos hepáticos corresponden a rechazos
ductopénicos que, en su mayor parte, se desarrollan
como consecuencia de episodios de rechazo celular
agudo refractario al tratamiento, de forma que la lesión colangítica propia del rechazo celular agudo va
progresando hasta la degenación y necrosis del epitelio biliar, con desaparición final del conducto biliar
afectado. De ahí que en el rechazo celular agudo refractario el tratamiento suele estar también incluido
dentro del concepto de rechazo crónico cuando se asocia a un cierto grado de ductopenia, ya que se considera que se trata de una forma precoz del mismo. Sólo una pequeña parte de rechazos crónicos ocurren sin
estar precedidos de ningún episodio aparente de rechazo celular agudo. Por consiguiente, la mayoría de
los rechazos crónicos en el transplante hepático deben
de ser contemplados en el contexto del continuum existente en el rechazo crónico. Debido a este hecho, un
problema importante, en relación al tratamiento y prevención del rechazo crónico en el transplante hepático, es la definición de rechazo crónico, que no es uniforme en los distintos estudios dirigidos a este tema.
En esta revisión, sin embargo, se ha procurado incluir
dentro del concepto de rechazo crónico, el rechazo ductopénico y el rechazo celular agudo refractario, cuya
base anatomopatológica es casi siempre lo que actualmente se denomina rechazo crónico precoz: rechazo
ductopénico asociado a ciertos hallazgos propios del
rechazo celular agudo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
El rechazo crónico suele desarrollarse: 1) después
de un episodio de rechazo agudo no resuelto, 2) después de múltiples episodios de rechazo, 3) de una forma insidiosa, aparentemente sin episodios de rechazo
agudo previos. La presentación típica consiste en un
síndrome de colestasis progresiva, con elevación de la
bilirrubina sérica y de las enzimas de colestasis (gammaglutamiltranspeptidasa y fosfatasas alcalinas). Las
transaminasas sólo se encuentran moderadamente alteradas. En caso de existir síntomas, estos recuerdan
los del rechazo agudo, hasta que la disfunción del injerto es lo suficientemente importante como para causar ictericia. En las fases finales existe una alteración
de la función de la síntesis del injerto, manifestada por
coagulopatía, malnutrición y signos de hipertensión
portal. En el RC, la alteración de las pruebas bioquímicas es inespecífica, no permitiendo diferenciar el rechazo crónico de otras causas de disfunción colestásica del injerto.
Además de los parámetros bioquímicos inespecíficos de colestasis, existen otros marcadores inmunológicos más específicos, que se detectan en suero y en bilis. Los niveles séricos de ácido hialurónico (AH), un
107
marcador de función de las células endoteliales hepáticas, de los receptores de interleucina-2 y de las moléculas de adhesion de clase 1 intercelular circulantes
y marcadores de activación de linfocitos están aumentados en los episodios de rechazo Los niveles de estas
sustancias en bilis también están aumentados, reflejando probablemente fenómenos inmunológicos en los
espacios porta. Se ha sugerido que un aumento persistente de las anteriores sustancias puede ser útil en el
diagnóstico precoz del rechazo crónico antes de que
aparezcan los signos histológicos típicos, si bien se necesitan más estudios para confirmar estos hallazgos.
Las técnicas de imagen, como la ecografía, colangiografía, tomografía axial computarizada y la resonancia nuclear magnética no son de gran utilidad para
diferenciar el RC de otras causas de disfunción del injerto. Aunque la arteriografía puede mostrar estenosis
y oclusión de los vasos intrahepáticos en algunos pacientes con RC, en otros es completamente normal .
el episodio de rechazo, los ductos biliares y las arterias
de los espacios porta desaparecen, los espacios porta
se vuelven fibróticos y el infiltrado inflamatorio finalmente desaparece, a pesar de que los niveles séricos de
bilirrubina y de las enzimas de colestasis (GGT y fosfatasas alcalinas) siguen en aumento. Finalmente, el paciente desarrolla insuficiencia hepática, siendo la única alternativa posible el retrasplante.
TIEMPO DE APARICIÓN DEL
RECHAZO CRÓNICO Y
RELACIÓN CON EL RECHAZO
AGUDO
Rechazo crónico tardío (a partir del 6°
mes post-TH)
Rechazo crónico retardado (6ªsemana
a 6° mes post-TH)
Es el más frecuente. Suele desarrollarse después de
uno o más episodios de RA que, en último término, no
responden al tratamiento inmunosupresor adicional. La
colestasis persiste y se produce una pérdida progresiva
de ductos biliares que, finalmente, desemboca en una
insuficiencia del injerto. Los hallazgos histológicos son
similares a los observados en el RC precoz.
Es el menos frecuente. Puede aparecer a continuación de un episodio de RA tardío que no responde al traEl tiempo de aparición y la historia natural del RC tamiento inmunosupresor adicional de forma insidiosa,
es muy variable. El RC se ha clasificado arbitraria- sin una historia previa reconocible de RA. Finalmente,
mente clínica e histológicamente según el tiempo de los hallazgos histológicos muestran ductopenia y degeaparición en tres tipos: precoz (aparece en las prime- neración de los ductos biliares, destacando la ausencia
ras 6 semanas post-TH), retardado (entre la semana 6ªy de un infiltrado inflamatorio prominente. La progresión
el 6° mes) y tardío (después del 6° mes post-TH) .
del proceso suele ser lenta pero constante a lo largo de
meses o años, desarrollándose, en último término, una
Rechazo crónico precoz
insuficiencia del injerto de tipo colestásico. Es más frecuente en pacientes que no cumplen adecuadamente el
Habitualmente aparece en el primer mes post-TH. tratamiento inmunosupresor. La escasa frecuencia de
La forma de presentación inicial es muy similar a la de este tipo de RC queda resaltada en dos estudios recienun episodio de rechazo agudo y se manifiesta clínica- tes, en los que el RC es el responsable de la disfunción
mente por astenia, fiebre y deterioro brusco de las prue- del injerto en menos del 5% de los receptores de TH que
bas bioquímicas hepáticas, en especial de las trans- presentan alteración de las pruebas bioquímicas hepátiaminasas y de la bilirrubina sérica. La biopsia hepáti- cas a partir del 5º año post-TH .
ca suele mostrar los hallazgos histológicos típicos de
la colangitis de rechazo y lesiones asociadas. TípicaHallazgos histológicos
mente, el episodio de rechazo no responde al tratamiento
inmunosupresor adicional (bolos de corticoides) y la
Los hallazgos histológicos principales del RC estabiopsia de seguimiento suele mostrar persistencia de la blecido son dos: el primero es la destrucción de los concolangitis de rechazo, acompañada a menudo de des- ductos biliares interlobulares, de ahí el término rechazo
trucción de los ductos biliares. A medida que progresa ductopénico, utilizado también para referirse al RC. El
108
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
segundo signo histológico es una vasculopatía obliterante que afecta a las arterias de calibre grande y mediano,
produciendo finalmente pérdida de las mismas. La vasculopatía explica el término rechazo vascular por el que
se ha denominado también al RC. La vasculopatía es un
signo prácticamente patognomónico del RC pero, desafortunadamente, no suele detectarse en las biopsias hepáticas percutáneas aunque sí en el hígado explantado.
A pesar de la destrucción de los ductos biliares, en el
RC no se observa proliferación de los ductos biliares, a diferencia de otros procesos que producen ductopenia como
la de la cirrosis biliar primaria o de la colangitis esclerosante primaria. Esto explica, además, que el desarrollo de
una cirrosis de tipo biliar a partir de un RC sea un hecho
muy infrecuente aunque se hayan descrito algunos casos.
Lesiones histológicas en las venas
centrolobulillares y en el parénquima
hepático perivenular
Destrucción de los ductos biliares
(ductopenia)
La destrucción progresiva de los ductos biliares (ductopenia progresiva) es uno de los hallazgos que definen
el RC. Aunque este signo histológico es relativamente
fácil de diagnosticar en las fases tardías del proceso, la
detección precoz de la ductopenia puede ser difícil. El
proceso a menudo se inicia con el antecedente de un episodio de rechazo agudo (celular) previo o coexistente.
El diagnóstico de RC se ha establecido clásicamente ante el hallazgo, en una o más biopsias hepáticas percutáneas, de ausencia de ductos biliares interlobulares en el
50% más de los espacios porta examinados. Para que el
diagnóstico fuera fiable, se requería que el cilindro hepático tuviera al menos 20 espacios porta. La utilización
de este criterio tan estricto buscaba evitar diagnosticar
erróneamente de RC a un paciente con lesión de los ductos biliares por otras causas, sobre todo isquémicas. Desafortunadamente, utilizando esta clasificación tradicional, el diagnóstico de RC se establece en una fase tardía
e irreversible, en la que ningún tratamiento farmacológico es efectivo. Por ello, se han buscado signos histológicos que permitan identificar la existencia de RC en
una fase precoz, potencialmente reversible, cuando la
ductopenia es inferior al 50%. En este sentido, Demetris
y cols. (5) han demostrado recientemente que el RC puede diagnosticarse con casos de RC, mientras que con bastante seguridad por patólogos con experiencia, la presencia de atrofia o picnosis de las células del epitelio biliar en los ductos que permanecen visibles en los espacios porta son signos histológicos que sugieren la fase
inicial de un RC, siempre que exista un contexto clínico-analítico adecuado y se hayan descartado otras procesos, en particular una obstrucción biliar y una trombosis/estenosis de la arteria hepática. En estos casos, las
técnicas de inmunotinción con citoqueratina pueden ser
útiles en la valoración del grado de ductopenia .
A nivel de las venas centrolobulillares y del parénquima
hepático perivenular, en las fases iniciales del RC se observa un infiltrado mononuclear subendotelial y perivenular,
acompañado por necrosis lítica de los hepatocitos perivenulares, macrófagos rellenos de lípidos y fibrosis perivenular
discreta. Durante la evolución hacia las fases tardías del RC,
puede observarse lo que se ha denominado “hepatitis transicional”, caracterizada por necrosis hepatocitaria acidofílica
parcheada. En esta fase, el diagnóstico diferencial con el rechazo agudo puede ser difícil. El RC tardío se caracteriza por
una fibrosis pericentral importante con formación, al menos,
de puentes focales centro-centrales o centro-portales y obliteración ocasional de las vénulas hepáticas terminales; otros
hallazgos histológicos de la fase establecida del RC incluyen
pérdida y balonización de los hepatocitos pericentrales, colestasis hepatocanalicular, hiperplasia regenerativa y acúmulos de células espumosas intrasinusoidales.
En lo que respecta a la lesión perivenular, no está bien establecido que los hallazgos histológicos aparezcan seriadamente de forma ordenada en todos los pacientes desde un estadio precoz, a menudo acompañado por cambios necroinflamatorios agudos, a una fase tardía, caracterizada por una
fibrosis pericentral muy importante. De hecho, en algunos
pacientes los cambios agudos/precoces parecen persistir durante meses o años, en otros la fibrosis importante, los cambios histológicos tardíos se desarrollan rápidamente. Las razones para estas diferencias no se conocen en la actualidad.
Arteriopatía obliterante
Las lesiones arteriales del RC consisten en acúmulos
de células espumosas (macrófagos rellenos de lípidos)
que se localizan preferentemente en la íntima de las arterias, provocando grados variables de obstrucción de la
luz arterial. Las arterias que en mayor grado se afectan,
109
son las de grande y mediano calibre. Las lesiones arteriales del RC se detectan sobre todo en las arterias septales y del hilio siendo, en cambio, excepcionalmente
observadas en las arterias periféricas, lo que explica que
la arteriopatía no suela detectarse en las muestras de biopsia hepática obtenidas por vía percutánea <5%. Por el
contrario, la arteriopatía obliterante suele ser evidente al
examinar el hígado explantado, después del retransplante.
DIAGNÓSTICO
El diagnóstico del RC se basa en una combinación
de datos clínicos de laboratorio, radiológicos e histológicos (2). De todos, los criterios histológicos son los más
específicos en identificar que el RC es la causa de la disfunción del injerto. En una muestra de biopsia, los criterios mínimos diagnósticos de RC son los siguientes: 1)
presencia de picnosis/atrofia de los ductos biliares, afectando a la mayoría de los ductos biliares, con o sin pérdida de los mismos, 2) datos inequívocos de arteriopatía obliterante por células espumosas, o 3) ausencia de
ductos biliares en más del 50% de los espacios porta.
Pueden existir casos en que la arteriopatía obliterante a
la ductopenia estén presentes por separado, pero lo normal es que ambos hallazgos histológicos estén presentes al mismo tiempo. Desafortunadamente, la arteriopatía obliterante raramente se observa en las muestras de
biopsia percutáneas. Por ello, el énfasis se ha puesto en
el daño y pérdida de los ductos biliares. Debe insistirse,
sin embargo, que pueden observarse patrones histológicos similares en procesos post-TH no relacionados con
el rechazo, como la obstrucción biliar, la trombosis o estenosis de la arteria hepática, la toxicidad por fármacos,
y la infección por citomegalovirus. En los casos de RC,
identificados por daño o pérdida de ductos biliares únicamente, deben excluirse otras causas de daño; la pérdida de ductos biliares no relacionada con rechazo que histológicamente puede ser similar al RC.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico diferencial del RC debe establecerse
frente a otras causas de disfunción del injerto, sobre todo
con aquellas que cursan con un patrón bioquímico de colestasis. En general, el diagnóstico diferencial frente a las
causas más frecuentes de colestasis no suele plantear problemas. La diferenciación entre el RC y la recidiva de la
cirrosis biliar primaria (CBP) no suele ofrecer dificultades. Aunque la histología de ambos procesos muestra similitudes, las diferencias también son notorias. Estas diferencias no sólo se refieren a los hallazgos histológicos,
sino también a determinados datos clínicos, incluyendo
el tiempo de aparición, la velocidad de progresión y la
asociación con otros fenómenos de autoinmunidad. El
diagnóstico de recidiva de la CBP se establece ante el hallazgo de lesión florida de los ductos biliares y tinción de
las células del epitelio biliar con un anticuerpo monoclonal dirigido contra el complejo piruvato deshidrogenasa
. Estos hallazgos son bastantes específicos de la CBP y,
en general, suelen bastar para diferenciar la recidiva de
la CBP del rechazo crónico.
El diagnóstico diferencial con la recidiva de la colangitis esclerosante primitiva o con la colangitis de etiología isquémica puede ser más difícil. En estas dos entidades, la colangiografía suele habitualmente mostrar
estenosis que afectan al árbol biliar intra y extrahepático, que no suelen aparecer en los pacientes con RC. Por
el contrario, el hallazgo en la biopsia hepática de ductopenia, junto con lesiones de arteriopatía obliterante,
es prácticamente diagnóstico de RC. Desafortunadamente, como ya se ha comentado, este último hallazgo
histológico raramente se detecta en las biopsias hepáticas percutáneas.
La valoraciones serológicas y virológicas y el examen histólogico suelen ser suficientes en el diagnóstico diferencial frente a la hepatitis B o C recurrente,
sobre todo en las formas colestásicas de estos procesos pero, en ocasiones, el diagnóstico diferencial entre una hepatitis C recurrente con gran componente
colestásico y el RC puede ser muy difícil, si no imposible.
Finalmente, la hepatitis por citomegalovirus (CMV)
suele ser fácil de diferenciar del RC mediante la histología y los exámenes de laboratorio (detección de
antígeno precoz de CMV en tejido hepático) aunque,
en ocasiones, ambos procesos pueden coexistir.
110
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
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Clínica y Diagnóstico - Ponencias
Clínica y diagnóstico de la nefropatía
crónica del trasplante renal
Daniel Serón
Servicio de Nefrología. Hospital de Bellvitge. Barcelona
INTRODUCCIÓN
Las dos primeras causas de pérdida del aloinjerto
renal después del primer año de seguimiento son la
muerte con injerto funcionante y la nefropatía crónica
del trasplante (NCT), siendo responsable cada una de
ellas de la pérdida de aproximadamente el 40 % de los
injertos (1,2).
Desde el punto de vista clínico, la presencia de NCT
se sospecha cuando existe un deterioro lento y progresivo de la función renal que habitualmente se acompaña de proteinuria e hipertensión (3). El diagnóstico
debe confirmarse mediante la práctica de una biopsia
renal.
ESTANDARIZACIÓN DEL
DIAGNÓSTICO DE LAS
BIOPSIAS DEL ALOINJERTO
RENAL: CRITERIOS DE BANFF
En 1993 se publicaron los criterios de Banff para
la evaluación de la histología del aloinjerto renal. Estos criterios se establecieron a partir del consenso alcanzado en una reunión previa realizada en la ciudad
canadiense del mismo nombre (4). Su finalidad principal es la definición de un sistema estandarizado para la evaluación de las lesiones renales que sea reproducible y fácilmente adoptable por los distintos centros. Por este motivo, los criterios de evaluación y diagnóstico se definieron a partir de los datos obtenidos en
secciones procesadas de forma habitual; es decir, en
secciones embebidas en parafina, cortadas a aproxi-
madamente 4 micras de grosor y teñidas con los procedimientos habituales: hematoxilina-eosina, ácido periódico de Schiff y tricrómico.
En la actualidad, no se contempla la utilización de
la información obtenida mediante técnicas más sofisticadas: biopsias embebidas en plástico, inmunofluorescencia, microscopía electrónica, inmunoperoxidasa, hibridación in situ, técnicas histomorfométricas,
técnicas de análisis de imagen o técnicas de biología
molecular.
La evaluación de una biopsia mediante los criterios
de Banff consiste primero en la gradación de la severidad de las lesiones agudas y crónicas mediante una
escala ordinal de 0 a 3+ en cada uno de los cuatro compartimentos renales: glomérulo, intersticio, túbulo y
vaso. Una vez realizada la evaluación de las lesiones
por separado, los criterios de Banff proponen la integración de esta información para realizar un diagnóstico anatomo-patológico. La evaluación de la biopsia
debe realizarse en ausencia de información clínica, ya
que la finalidad principal de este sistema de clasificación consiste en la generación de una información objetiva y reproducible. Una vez evaluada la biopsia, se
estudiará la correlación entre los hallazgos histológicos y los parámetros clínicos (5).
Una característica importante de este sistema de
clasificación es que se trata de un sistema abierto, y
por lo tanto susceptible de ser modificado en función
de los datos nuevos que se vayan generando en la literatura médica. Con el fin de discutir la conveniencia
de introducir modificaciones en el sistema de clasificación se realiza una reunión cada 2 años. Hasta el mo-
117
mento los cambios más importantes introducidos se
refieren a la clasificación del rechazo agudo. Por ejemplo, en los criterios de Banff de 1997 para la clasificación del rechazo agudo se recogen las sugerencias
del sistema de clasificación propuesto por Colvin et
al. (6) conocido con las siglas CCTT Cooperative Clinical Trials in Transplantation en el que se aconsejó
la clara separación del rechazo tubulointersticial agudo del rechazo vascular.
EVALUACIÓN Y DIAGNÓSTICO
DE LA NEFROPATÍA CRÓNICA
MEDIANTE LOS CRITERIOS DE
BANFF
Tres lesiones histológicas sirven para diagnosticar
y evaluar la severidad de la NCT: fibrosis intersticial
(ci), atrofia tubular (ct) y vasculopatía del trasplante
(cv). De acuerdo con los criterios de Banff, la nefropatía crónica del trasplante se diagnostica ante la presencia de fibrosis intersticial en más del 5% de la biopsia juntamente con la presencia de atrofia tubular. Para la evaluación de la severidad de la NCT se emplea
una escala semicuantitativa asimétrica. La fibrosis intersticial (ci) y la atrofia tubular (ct) se evalúan como
el porcentaje de la biopsia afectado por la lesión. La
presencia de una fibrosis intersticial mínima que afecte entre el 0 y el 5% de la biopsia equivale a ausencia
de fibrosis (ci = 0), del 6-25% fibrosis leve (ci = 1),
del 26 al 50% fibrosis moderada (ci = 2) y del 51 al
100% fibrosis severa (ci = 3). La extensión de la atrofia tubular se evalúa siguiendo un criterio similar. En
este caso, ct = 0 se define como la ausencia de atrofia
tubular y ct = 1 como la presencia de atrofia tubular
entre el 1 y el 25 % de la biopsia. La afectación del 26
al 50 % de la biopsia corresponde a una atrofia tubular moderada (ct = 2) y la afectación del 51 al 100%
corresponde a una atrofia tubular severa (ct = 3).
La extensión del daño vascular crónico se evalúa
de acuerdo con el porcentaje de reducción de la luz
vascular debido a engrosamiento intimal en los grupos
siguientes: cv = 0 equivale a ausencia de vasculopatía,
cv = 1, en la presencia de engrosamiento fibrointimal
con reducción de la luz hasta el 25%, cv = 2, en la reducción de la luz entre el 26 y 50 % y cv = 3, en la reducción de la luz entre el 51 y 100%. En los criterios
de 1997 se aconseja añadir al diagnóstico de NCT el
grado con números romanos y entre paréntesis se añadirá una “a” o “b” para designar la ausencia o presencia de vasculopatía del trasplante.
INDICACIÓN DE LA BIOPSIA
PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA
NCT
En un modelo experimental de alotrasplante en el
que se inducía una NCT y se volvía a trasplantar el riñón con distintos grados de daño crónico a una rata
singénica, se constató que la reversibilidad de las lesiones que caracterizan la nefropatía crónica, sólo tenía lugar si la severidad de las mismas era leve. Por lo
tanto, a nivel experimental se ha introducido el concepto de que existe un umbral a partir del cual la NCT
ya no es reversible (7), incluso si se evita el daño dependiente de la aloinmunidad. Estos datos constituyen
un argumento a favor de la necesidad de realizar el
diagnóstico de la NCT lo antes posible, ya que de esta manera se incrementan las posibilidades de que una
maniobra terapéutica determinada tenga mayores probabilidades de modificar la progresión de la insuficiencia renal.
En la práctica clínica, el diagnóstico de la NCT se
realiza muy tardíamente, cuando las lesiones están
avanzadas. Por ejemplo, en el estudio español de tratamiento de la NCT con micofenolato mofetil se incluyeron 122 pacientes diagnosticados de NCT mediante biopsia y 14 (11,5%) presentaban NCT grado I,
65 (53,3%) NCT grado II y 43 (35,2%) NCT grado III
(8). Evidentemente, cuando más tarde se realice el diagnóstico de NCT menores son las posibilidades de modificar la historia natural de este proceso mediante cualquier maniobra terapéutica.
La razón por la que la NCT se diagnostica en la mayoría de los casos cuando el grado de fibrosis renal es
avanzado se explica, al menos en parte, por la escasa
sensibilidad de la creatinina sérica o la proteinuria para detectar la progresión del daño renal crónico. Por
ejemplo, en un estudio realizado en nuestro centro en
el que se realizó una biopsia de protocolo a los 4 meses y a los 14 meses del trasplante a 155 pacientes, se
observó que la incidencia de NCT aumentó del 40 al
53% (p = 0,01) y la fibrosis intersticial aumentó de
0,46 (0,61 a 0,73 (0,77 (p = 0,0003), mientras que la
creatinina sérica se mantuvo estable (146 ± 44 µmol/l)
118
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
en la primera biopsia y (147 ± 48 µmol/l en la segunda (datos no publicados).
llazgo constituye un fuerte argumento en contra de la
distribución irregular de la vasculapatía y sugiere que
el daño intimal puede ser muestreado con una preciDIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA sión razonable mediante una biopsia. Además, estos
NCT: BIOPSIAS DE
datos sugieren que la presencia o ausencia de lesiones
PROTOCOLO
vasculares en pacientes diagnosticados de NCT tiene
unas consecuencias clínicas muy distintas y, por lo tanVarios centros han realizado biopsias de protocolo to, parece razonable distinguir desde el punto de vista
en distintos momentos del seguimiento con el fin de semiológico dos entidades distintas: la NCT con vascaracterizar las lesiones del injerto con función renal culopatía y la NCT sin vasculopatía.
estable. Uno de los hallazgos más consistentes de esA pesar de que el engrosamiento de la íntima en
tos estudios es que la incidencia de NCT es elevada en biopsias realizadas en paciente trasplantados se ha conlos pacientes con función estable, incluso si las biop- siderado como el reflejo estructural del daño mediado
sias se realizan de forma muy precoz. Se estima que la por la respuesta aloinmune, recientemente se ha deincidencia de NCT en el tercer mes del trasplante es mostrado que la hipercolesterolemia es un factor preaproximadamente del 40%, al año del 50% y a los 2 dictivo de la presencia de engrosamiento miointimal
años del 66% (9-14). A pesar de la elevada incidencia en las biopsias de protocolo (9,15). De esta forma la
de NCT, diagnosticada mediante biopsias de protoco- vasculopatía del trasplante es una lesión mediada en
lo, la severidad de la misma es leve en la mayoría de el aloinjerto por factores inmunes y factores no inmulos casos. Por ejemplo, en una serie de 282 biopsias de nes, en este caso metabólicos, tal como se ha descrito
protocolo, realizadas a los 3 meses del trasplante (15), en el caso del trasplante cardíaco (16,17).
la incidencia de NCT fue de 108/282 (38,3%) y en la
Finalmente, se ha demostrado que la presencia de
mayoría de los casos se trataba de una NCT grado I un engrosamiento intimal en las biopsias realizadas en
91/108 (84,2%).
el riñón del donante, también se relaciona con una
Asimismo se ha demostrado que la presencia de peor evolución del injerto (18,19).
NCT en las biopsias de protocolo constituye un preREPRODUCIBILIDAD EN EL
dictor de la supervivencia del aloinjerto (9,10) que es
DIAGNÓSTICO DE LA NCT
independiente de la función renal (11) en el momento
MEDIANTE LOS CRITERIOS DE
de realizar la biopsia. Estos datos demuestran que la
BANFF
biopsia de protocolo permite la detección precoz de la
NCT.
La utilidad de los criterios de Banff depende de su
Se ha discutido acerca del significado de las lesiones vasculares en las biopsias diagnóstico y en las biop- reproducibilidad. Sin embargo la variabilidad inter e
sias de protocolo con NCT. La presencia de engrosa- intra-observador no se ha evaluado hasta el momento
miento intimal se considera la lesión característica del de forma sistemática, especialmente la variabilidad en
rechazo crónico. Sin embargo, se ha asumido que de- la gradación de las lesiones crónicas del aloinjerto rebido a la distribución irregular de esta lesión en los va- nal y la variabilidad al diagnosticar la NCT.
En 1995, cinco patólogos directamente implicados
sos, la presencia de vasos normales en una biopsia no
puede excluir la presencia de daño vascular. De ahí que en la definición de los criterios de Banff realizaron un
la presencia de daño túbulo-intersticial crónico aso- estudio con el fin de cuantificar la variabilidad en la
ciado o no a vasculopatía del trasplante se considere evaluación de las lesiones agudas y en el diagnóstico
del rechazo agudo. Estudiaron de forma ciega el grasuficiente para diagnosticar la NCT.
Recientemente se ha descrito en un estudio de biop- do de glomerulitis, infiltrado intersticial, tubulitis, vassias de protocolo realizadas a los 3 meses que los pa- culitis e hialinosis arteriolar en 77 biopsias obtenidas
cientes diagnosticados de NCT con vasculopatía tie- durante los 3 primeros meses de seguimiento realizanen una supervivencia muy inferior que los pacientes das en pacientes con deterioro brusco de la función rediagnosticados de NCT sin vasculopatía (15). Este ha- nal. Se estudió el grado de concordancia intra e inter-
119
observador mediante el estadístico kappa (20). El valor de este estadístico oscila entre 1 y –1. El valor 1 indica concordancia absoluta entre observadores, el valor –1 discrepancia absoluta y los valores alrededor de
0 indican que el grado de coincidencia entre observados es explicado por el azar. Aunque no existe un acuerdo absoluto acerca de cuál es el valor del estadístico
que indicaría un grado de concordancia razonable, se
acepta que un valor de 0,4 o superior indica una coincidencia aceptable. En este estudio, el grado de coincidencia en el diagnóstico de rechazo fue 0,4. Con este resultado y, a pesar de que en este trabajo no se evaluó la reproducibilidad en la evaluación de los cambios crónicos, se ha asumido por parte de la comunidad internacional que la reproducibilidad en la evaluación de las biopsias mediante los criterios de Banff
es suficientemente buena. A pesar de que la validación
de la reproducibilidad de cualquier medida es una cuestión fundamental para su utilización, aparte del estudio mencionado, no se han realizado otros estudios
para evaluar la bondad de este sistema de medida ordinal.
Tras el estudio de la reproducibilidad de los criterios de Banff en Inglaterra (21), Furness P organizó en
1999 un proyecto europeo con el fin de evaluar la reproducibilidad de los criterios de Banff . El proyecto
se titula CERTPAP (Convergence of European Renal
Transplant Pathology Assessment Procedures) y aglutina a 23 centros. En este proyecto participaron no sólo los patólogos implicados en la definición de los criterios de Banff, sino una muestra representativa de los
patólogos dedicados a la patología del trasplante renal
en Europa. La finalidad del proyecto era doble: estudiar la reproducibilidad de las lesiones patológicas básicas del aloinjerto renal en ausencia de información
clínica y testar distintos sistemas de aprendizaje con
el fin de disminuir la dispersión en la evaluación de
cada una de las lesiones entre los patólogos participantes. En una primera fase del proyecto se evaluaron
32 lesiones de 55 biopsias en los 23 centros participantes. La reproducibilidad de la medida se estudió
también mediante el estadístico kappa. La conclusión
principal de este estudio es que la variabilidad interobservador en la evaluación de las biopsias renales es
muy superior a la que se había descrito hasta el momento (22). A juzgar por los valores obtenidos mediante el estadístico kappa, una conclusión principal
del estudio es que los datos obtenidos en distintos centros no son comparables y, por lo tanto, en el caso de
ensayos clínicos multicéntricos es del todo necesaria
la centralización de la evaluación de las biopsias.
Prácticamente no existen datos acerca de la reproducibilidad en la evaluación de las lesiones agudas y
crónicas en las biopsias de protocolo. Los criterios de
Banff han sido diseñados para evaluar las lesiones renales en biopsias realizadas por motivos diagnósticos
en las que habitualmente la severidad de las lesiones
histológicas es mucho más evidente que en las biopsias
practicadas en pacientes con función renal estable. A
pesar de esta limitación, se han utilizado los criterios
de Banff para evaluar las biopsias de protocolo, incluso se han utilizado para evaluar la severidad de las lesiones crónicas en las biopsias del donante. En un estudio realizado en nuestro medio a través de biopsias
de protocolo secuenciales, realizadas a los 4 y 14 meses, hemos podido estimar que, debido al error de muestreo y a la variabilidad intraobservador, el diagnóstico
de NCT conlleva la clasificación errónea en aproximadamente el 25 % de los casos (datos no publicados).
De acuerdo con los datos disponibles acerca de la
reproducibilidad en la evaluación de las biopsias diagnósticas y de protocolo, mediante los criterios de Banff,
se ha sugerido la conveniencia de utilizar parámetros
cuantitativos para estimar de forma más precisa las lesiones del aloinjerto renal.
CUANTIFICACIÓN DE LAS
LESIONES CRÓNICAS DEL
ALOINJERTO RENAL
Hoy en día existe un acuerdo acerca de la conveniencia de obtener de forma sistemática medidas cuantitativas de las biopsias del aloinjerto renal con el fin
de medir las lesiones crónicas en los distintos compartimentos renales. Sin embargo, no existe acuerdo
acerca de cuál debiera ser la medida estandarizada para la cuantificación de la NCT.
Se han utilizado medidas morfométricas para cuantificar el daño intersticial crónico. La medida que se ha
empleado de forma más frecuente es la fracción de volumen intersticial, que consiste en determinar el porcentaje de volumen que ocupa el intersticio en el cortex. Este tipo de medidas morfométricas se basan en la
técnica de contaje de puntos. La ventaja de este abor-
120
Clínica y Diagnóstico - Ponencias
daje cuantitativo es que la medición del tamaño de los
distintos compartimentos renales se realiza en biopsias
teñidas mediante las técnicas habituales. La desventaja principal es que este tipo de medidas son laboriosas
y no siempre permiten medir, de una forma precisa, una
lesión determinada. Por ejemplo, en el caso de las enfermedades renales crónicas, el tamaño intersticial crece debido, fundamentalmente, a la presencia de fibrosis intersticial. Pero en las nefropatías tubulo-intersticiales agudas el crecimiento del intersticio es debido,
fundamentalmente, a la presencia de infiltrado intersticial y a edema. En el caso del riñón transplantado coexisten muchas veces las lesiones agudas y crónicas.
Se ha demostrado que en biopsias de protocolo, realizadas a los 4 meses, la fracción de volumen intersticial
constituye una medida subordinada del infiltrado intersticial, ya que en las biopsias precoces existe una mayor predominancia de las lesiones agudas. En cambio,
en las biopsias del donante o en las biopsias de protocolo, realizadas después del primer año, la fracción de
volumen intersticial constituye una medida subordinada de la severidad de la fibrosis intersticial (23). Evidentemente la coexistencia de lesiones agudas y crónicas, en los pacientes trasplantados, resta precisión a la
fracción de volumen intersticial como medida cuantitativa. A pesar de estas limitaciones se ha demostrado
que la fracción de volumen intersticial en biopsias realizadas a los 6 meses se asocia, aunque débilmente, a
la supervivencia a largo plazo del injerto (24).
Se ha estudiado si la utilización de tinciones específicas para la fibrosis renal pudieran permitir la medición de la severidad del daño intersticial crónico con
mayor precisión. Se han teñido biopsias de protocolo,
realizadas de forma secuencial, mediante anticuerpos
dirigidos contra el colágeno tipo III, revelados mediante una técnica de inmunoperoxidasa. Mediante una
técnica de análisis de imagen se ha calculado el porcentaje de intersticio teñido positivamente. Se observó que en las biopsias con más del 40 % de superficie
positiva para el colágeno tipo III, la probabilidad de
un deterioro progresivo de la función renal era significativamente más elevado que en los pacientes con
una superficie positiva menor al 40 % (25).
En los últimos años existe un interés creciente para explorar la utilidad de la tinción de rojo sirio que
permite, de una forma simple, teñir las fibras colágenas en biopsias embebidas en parafina (26). Esta tin-
ción es especialmente útil cuando se estudia la biopsia mediante luz polarizada. En este caso se obtiene
una imagen prácticamente binaria en la que las zonas
fibróticas se ven como una superficie refringente sobre un fondo negro. En la reunión de Banff 2001 se
aconsejó explorar de forma sistemática la posible utilidad de esta tinción para evaluar la NCT. En el caso
del riñón nativo se han descrito diferentes algoritmos
basados en técnicas de análisis de imagen para estimar
el daño tubulointersticial crónico (27,28) y en el caso
del riñón trasplantado se ha visto que el incremento
del área, teñida mediante el rojo sirio en biopsias de
protocolo, se asocia a una peor evolución del injerto
(29). Sin embargo, la posible utilidad clínica de la tinción de las biopsias renales mediante la tinción de rojo sirio está todavía por definir.
En el trasplante cardíaco la monitorización de la
progresión del rechazo crónico se realiza mediante la
práctica de coronariografías seriadas o ecografías intracoronarias. La primera técnica permite medir la luz
coronaria y la segunda permite medir directamente el
engrosamiento intimal. La observación de la existencia de una fuerte asociación entre la presencia de vasculapatía del trasplante en biopsias del donante o biopsias de protocolo, realizadas precozmente, ha estimulado la utilización de técnicas morfométricas que permiten medir la fracción del volumen intimal arterial
en las biopsias renales (23).
DIAGNÓSTICO PRECOZ DE LA
NCT Y DISEÑO DE ENSAYOS
CLÍNICOS
En la última década se han realizado de forma sistemática innumerables ensayos para disminuir la incidencia de rechazo agudo, y no se han realizado ensayos clínicos con la finalidad de modificar la progresión de la NCT. Esta discrepancia es debida a la falta
de variables de eficacia primaria que permitan el diagnóstico precoz de la NCT. Se ha estimado que el tamaño muestral mínimo, en un ensayo clínico diseñado para modificar la historia natural de la NCT, monitorizado mediante la supervivencia del injerto, es muy
elevado. Por ejemplo, la demostración de la eficacia
de un tratamiento hipotético, que permitiese la reducción de la tasa de pérdida anual del aloinjerto renal en
un 30%, precisaría la inclusión como mínimo de 1500
121
pacientes para un error α = 0,05 y un error ß = 0,80)
seguidos durante al menos 3 años. Este tamaño muestral tan grande ha impedido hasta la fecha realizar ensayos clínicos para prevenir la NCT (30).
La observación coincidente en distintos centros de
que la presencia de NCT en biopsias de protocolo, realizadas precozmente, se asocia a la supervivencia a largo plazo del injerto, ha sugerido que las biopsias de protocolo podrían utilizarse como variable de eficacia primaria en un ensayo clínico para prevenir la NCT. En
nuestro centro, hemos estimado que el tamaño muestral
mínimo, si se utiliza la presencia o ausencia de NCT en
biopsias de protocolo realizadas a los 3 meses en un hipotético ensayo clínico en el que los pacientes se randomizarían justo después del trasplante para recibir tratamiento o placebo, sería de aproximadamente 600 pacientes para demostrar que un tratamiento administrado desde el día después del trasplante disminuye la incidencia de nefropatía en un 50% (15). En un estudio
posterior hemos demostrado que si, en el mismo ensayo, se evalúa la severidad de la lesión crónica mediante un parámetro cuantitativo como la fracción de volumen intersticial o la fracción de volumen intimal de la
arteria, entonces el tamaño muestral mínimo se reduciría a 100 pacientes si se desea detectar una disminución
del 50 % en la progresión de la fracción de volumen intersticial o en la fracción de volumen intimal (23).
Estos datos sugieren que las biopsias de protocolo
podrían utilizarse como variable de eficacia primaria
en ensayos clínicos destinados a disminuir el tamaño
muestral en ensayos de prevención de la NCT.
CONCLUSIÓN
Los criterios de Banff constituyen un sistema de
evaluación semicuantitativa y de diagnóstico de las
biopsias del aloinjerto renal cuya finalidad es estandarizar la evaluación de las biopsias en distintos centros mediante un sistema reproducible. Este es un sistema abierto y, por lo tanto, susceptible de modificación. Estudios recientes demuestran que la reproducibilidad entre observadores, al aplicar los criterios de
Banff, es mucho menor de la que se ha asumido. Esta
observación justifica el desarrollo de parámetros cuantitativos para evaluar la NCT. De hecho, se han aplicado técnicas morfométricas para medir la fracción de
volumen intersticial del cortex renal o la fracción de
volumen intimal de las secciones arteriales de la biopsia. En la actualidad existe un interés creciente para el
desarrollo de técnicas, basadas en el análisis de imagen, que permitan la obtención automática de medidas
cuantitativas. La tinción ideal para este propósito es el
rojo sirio.
Finalmente, la utilización de biopsias de protocolo
permite el diagnóstico precoz de la NCT y se ha sugerido que la presencia de lesiones crónicas en biopsias de protocolo, realizadas precozmente, podría utilizarse como una variable de eficacia primaria en ensayos clínicos cuya finalidad sea la prevención de la
progresión de la fibrosis renal. Esta estrategia permite disminuir el tamaño muestral mínimo, especialmente
si las biopsias de protocolo se evalúan mediante parámetros cuantitativos.
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123
Clínica y Diagnóstico - Presentación
Presentación
Daniel Serón
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Clínica y Diagnóstico - Presentación
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TRATAMIENTO
y PREVENCIÓN
Tratamiento y Prevención - Introducción
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
Introducción
El tratamiento y la prevención del rechazo crónico
siguen siendo asignaturas pendientes en el trasplante
de órganos sólidos, especialmente en trasplante renal
y cardíaco donde tiene un impacto muy negativo sobre la supervivencia del injerto y del paciente. No existe consenso sobre las medidas más eficaces en la prevención y tratamiento del rechazo crónico, y en general los datos de que disponemos proceden de estudios
limitados y/o retrospectivos. El enfoque terapéutico
actual en el rechazo crónico se orienta sobre la prevención de los factores de riesgo conocidos, aunque
en muchos casos esto resulta insuficiente para prevenir el desarrollo del mismo y la perdida del injerto. En
trasplante hepático donde la incidencia y el impacto
del rechazo crónico es menor, todos los esfuerzos van
encaminados a ofrecer la mejor inmunosupresión posible para evitar los episodios de rechazo agudo, especialmente la recurrencia y/o resistencia de los mismos. En trasplante renal y cardiaco el enfoque terapéutico es más amplio, ya que se implican en su desarrollo factores inmunológicos y no-inmunológicos.
El tratamiento de la hipertensión arterial con el bloqueo del sistema renina-angiotensina y el control de la
dislipemia con la utilización de inhibidores del HMGCoA reductasa, parecen imprescindibles en la preven-
ción del rechazo crónico tanto en trasplante cardíaco
como renal. Existen datos esperanzadores en este sentido, aunque se precisan estudios prospectivos más amplios para su confirmación. La utilización de MofetilMicofenolato esta resultando también esperanzadora
en la prevención del rechazo crónico. Estudios retrospectivos tanto en trasplante cardíaco como renal demuestran la disminución del rechazo crónico en los pacientes tratados con MMF. El efecto antiproliferativo
de MMF junto con su efecto sobre la respuesta humoral y la ausencia de nefrotoxicidad podrían explicar estos resultados positivos. En trasplante renal, estudios
recientes demuestran que la utilización de Sirolimus
permite una supresión precoz de la ciclosporina con
una mejoría significativa de la función renal y una menor incidencia de nefropatía crónica del injerto. El efecto nefrotóxico de los inhibidores de la calcineurina tiene un papel patogenético importante en el trasplante
renal, por lo cual su minimización y/o supresión resulta imprescindible en la prevención de la nefropatía
crónica del injerto. En este sentido MMF y SRL pueden resultar fármacos útiles por su eficacia inmunosupresora, su capacidad antiproliferativa y la ausencia de
efectos nefrotóxicos, en el tratamiento y prevención
del rechazo crónico.
133
Tratamiento y Prevención - Ponencias
Rechazo crónico.
Tratamiento y prevención
Domingo del Castillo
Servicio de Nefrología. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba
INTRODUCCIÓN
Bases anatomopatológicas para la
prevención y el tratamiento
La nefropatía crónica del injerto también conocida
como rechazo crónico es la causa más frecuente de pérdida del injerto renal después del primer año. Este diagnóstico determina una entidad clínico patológica mal
definida de etiología multifactorial cuya exacta incidencia se desconoce, puesto que actualmente no hay
un criterio diagnóstico universal (1). Clínicamente se
sospecha el diagnóstico ante un deterioro gradual de
la función del injerto renal, manifestado como un aumento progresivo de la creatinina plasmática, la proteinuria y la hipertensión.
La supervivencia del injerto renal a corto plazo ha
mejorado en las dos últimas décadas debido a la incorporación de nuevas y más potentes drogas inmunosupresoras (ciclosporina, tacrolimus, micofenolato
mofetil y rapamicina), mejoría de las técnicas quirúrgicas y cuidados postoperatorios, y disponibilidad de
fármacos antivirales más efectivos. Sin embargo, la
tasa de injertos perdidos a largo plazo apenas se ha
modificado. La supervivencia del primer injerto renal
a los diez años todavía sigue oscilando, según las series, entre el 24 y el 50%. De forma reiterada los datos del reporte de la UNOS refieren que la supervivencia del injerto en los pacientes tratados con ciclosporina es alrededor del 65% a los cinco años y del
40% a los diez años, de forma global (diapositiva 3).
Estos datos estadísticos son similares a los resultados
europeos publicados por el registro de la EDTA, que
sitúan la supervivencia del injerto renal a los siete años
en cifras cercanas al 60%.
La nefropatía crónica del injerto/rechazo crónico,
clínicamente se manifiesta como un deterioro lento y
progresivo de la función renal en ausencia de otras causas específicas; este deterioro progresivo de la función
renal se puede demostrar observando la pendiente inversa de la creatinina sérica frente al tiempo. El empeoramiento lento y progresivo de la función renal asociado a veces a hipertensión arterial y/o proteinuria nos
sugiere desde el punto de vista clínico el diagnóstico
de nefropatía crónica del injerto renal / rechazo crónico (1,2). La proteinuria es generalmente moderada (13 g/24h), aunque puede llegar a tener rango nefrótico;
de hecho la nefropatía crónica del injerto es la causa
más frecuente de síndrome nefrótico en el trasplante
renal (3).
Los cambios anatomopatológicos de la nefropatía
crónica del injerto son principalmente corticales y afectan a todas las estructuras del parénquima renal, observándose lesiones en arterias, glomérulos intersticio y túbulos. Las paredes de las arterias aparecen engrosadas
por fibrosis de la íntima y, a veces, de la media, infiltración celular de leucocitos mononucleares y disrupción con duplicación de la lámina elástica interna, provocando todo ello una estrechez de la luz vascular. Se
ha propuesto que la lesión, mediada por inflamación,
ocurre a nivel endotelial, originando posteriormente engrosamiento de la íntima y estrechez de la luz vascular.
A nivel glomerular, las paredes de los capilares se
encuentran engrosadas, mostrando ocasionalmente apa-
135
riencia de doble contorno, hallazgo considerado como
más específico de nefropatía crónica del injerto en la
clasificación de Banff (4,5). Los glomérulos pueden
aparecer aumentados de tamaño, con apariencia de patrón lobular, así como con esclerosis segmentaria y/o
global. Con menos frecuencia puede observarse mesangiólisis o disolución de la matriz mesangial, que
origina microaneurismas en los capilares. El intersticio presenta alteraciones inespecíficas consistentes en
fibrosis parcheada e infiltrado focal de linfocitos, células plasmáticas y cebadas, asociado a atrofia tubular. La membrana basal de los capilares peritubulares
puede presentar cambios relativamente específicos de
desdoblamiento y laminación; estas alteraciones aparecen en el 60% de los pacientes (6).
La presencia de una marcada fibrosis intersticial
debida a nefropatía crónica del trasplante se debe diferenciar de la fibrosis inducida por toxicidad por inhibidores de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus). La aparición de glomerulopatía del trasplante y
fibrosis arterial (interlobular, arcuata) con o sin inflamación es sugestiva de nefropatía crónica del injerto.
La detección de cambios hialinos arteriolares, recientemente formados, es específico de nefrotoxicidad por
ciclosporina (4). Sin embargo, la nefropatía del trasplante puede presentarse sin estas alteraciones características, y los cambios arteriolares sugestivos de toxicidad por ciclosporina pueden no ser de reciente aparición. Por tanto, a veces es difícil distinguir mediante microscopía óptica, entre ambas posibilidades diagnósticas. Además, en ocasiones coexisten en un mismo paciente cambios patológicos de ambas entidades.
Recientemente se ha establecido la composición de las
proteínas extracelulares intersticiales, que pueden ayudar al diagnóstico diferencial entre estas patologías; la
nefrotoxicidad por ciclosporina se asocia con acumulos de colágeno I y la nefropatía crónica del injerto con
colágeno IV A3 y laminina-ß2 (3-6).
proceso, mientras que, por otra parte, se plantean fenómenos degenerativos que actúan de forma posterior
en respuesta a agresiones previas. Se ha sugerido en
este sentido que la reducción de la masa renal después
de un episodio de rechazo, nefrotoxicidad, infección o
necrosis tubular pueden producir hiperfiltración activando diversas citocinas/factores de crecimiento implicados en el desarrollo de esclerosis glomerular. Por
otra parte, algunos autores sugieren que estos factores
inmunológicos y no inmunológicos lesionan el injerto renal, acelerando el normal proceso endógeno de
envejecimiento y originando la disfunción crónica del
injerto renal.
El mecanismo responsable de la disfunción crónica del injerto parece ser multifactorial. La respuesta
inmune, caracterizada por una inflamación perivascular, induce un cierto grado de daño vascular y genera
factores de crecimiento, fundamentalmente TGF-ß, que
van a originar una replicación a diferentes niveles de
fibroblastos y miocitos, que contribuyen a la generación de la lesión típica de la nefropatía crónica del injerto. Diferentes estímulos inmunológicos y no inmunológicos pueden incidir sobre la célula endotelial, amplificando y cronificando la respuesta frente a estímulos. El incremento de expresión de moléculas de adhesión, la producción de citocinas y de factores de crecimiento pueden amplificar el daño endotelial. Conjuntamente la expresión de selectinas e integrinas van
a contribuir a la aparición de infiltrado inflamatorio y
la perpetuación de la lesión (7).
PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
El tratamiento de la nefropatía crónica del injerto
es uno de los mayores desafíos a los que se enfrenta
actualmente el nefrólogo dedicado al trasplante renal.
En la actualidad no existe un tratamiento universalmente eficaz que sea capaz de prevenir la aparición o
curar la nefropatía crónica del injerto establecida.
La etiología de la nefropatía crónica del injerto es
Bases etiopatógenicas para la
multifactorial, pudiendo dividirse básicamente las cauprevención y el tratamiento
sas en inmunológicas y en no inmunológicas (1-5). Por
Existe una gran controversia en cuanto a la etiopa- tanto, el abordaje de su prevención y posible tratatogenia de la nefropatía crónica del injerto. Por una miento debe hacerse de forma general. Intentando miparte, se piensa que un daño inmunológico continuo o nimizar los efectos potencialmente negativos que aconrepetido, mediado por vía celular o humoral de forma tecen antes, durante y después del trasplante, y en esindependiente o conjunta, podría ser responsable del te sentido abordaremos su prevención y tratamiento.
136
Tratamiento y Prevención - Ponencias
Causas inmunológicas
mas episodios de rechazo agudo precoz (dentro del primer año post-trasplante) peor supervivencia, siendo
Histocompatibilidad
todavía peor el pronóstico cuando aparecen episodios
La participación de factores inmunológicos en la de rechazo de forma tardía; es decir después del prietiopatogenia de la nefropatía crónica del injerto, se mer año de evolución (11).
hace evidente, a partir de la observación de que los inRecientemente Hariharan y col han publicado un
jertos renales con mejor compatibilidad y procedentes incremento de la supervivencia del injerto renal y un
de vivos tienen mayor supervivencia que los injertos aumento de la vida media de los injertos renales, enrenales procedentes de cadáver (1,8), por tanto se de- tre los años 1988 y 1995 (hasta un 36%, incluso en dobe hacer, cuando sea posible, una buena selección del nantes mayores de 50 años), fundamentalmente en
receptor en función del grado de histocompatibilidad aquellos pacientes que no tuvieron episodios de recon el donante.
chazo durante su evolución. Sin embargo, no existen
Es posible que en un futuro y gracias a la aparición cambios significativos en la vida media del injerto rey combinación de nuevos inmunosupresores la histo- nal ni en su supervivencia en los pacientes con episocompatibilidad tenga cada vez menos importancia en dios de rechazo en su evolución (12). Los autores coel conjunto de factores que influyen sobre la supervi- mentan en sus conclusiones que es posible que la utivencia del injerto a largo plazo.
lización de los nuevos inmunosupresores esté contribuyendo a esta reducción de los episodios de rechazo.
Rechazo agudo
Parece claro que en la aparición de episodios de reTratamiento inmunosupresor
chazo agudo se correlaciona con una supervivencia
La inmunosupresión ha mejorado notablemente en
menor del injerto renal. En la literatura existen múlti- la década pasada. En efecto, hemos pasado de la teraples publicaciones basadas en análisis univariantes pia inmunosupresora estándar a la posibilidad de peracerca del efecto negativo que ejercen los episodios de sonalizar el tratamiento en función de los diferentes
rechazo agudo sobre la evolución del injerto. Sin em- factores de riesgo. Esto ha sido posible gracias a la apabargo, mientras la mayoría de los autores defienden rición de nuevas opciones terapéuticas. Junto a los inque la aparición de episodios de rechazo agudo con- munosupresores clásicamente utilizados ciclosporina,
diciona el desarrollo de nefropatía crónica del injerto, azatioprina y esteroides han ido apareciendo nuevas
algunos apoyan lo contrario. No obstante, en la ma- drogas y mejoras en las formulaciones de algunas de
yoría de los trabajos se demuestra que, tanto el núme- ellas.
ro de episodios de rechazo agudo como su intensidad,
La nueva formulación de la ciclosporina clásica
son factores pronósticos definitivos en la superviven- (microemulsión) tiene un mejor perfil de absorción y
cia del injerto renal (1,8-10). En efecto, la mayoría de es capaz de reducir la tasa de rechazos frente a la forlos autores, bien de forma uni o multivariada, como mula convencional (1,13). La aparición y utilización
los trabajos de Matas y col. (9), con una casuística de de un nuevo inhibidor de la calcineurina aparecido en
más de 2000 pacientes analizados, o Kasiske y col. los años 90, tacrolimus (FK-506), sólo o en combina(10), relacionan de forma muy directa la aparición del ción con otros fármacos ha permitido reducir el núrechazo agudo con la generación de rechazo crónico a mero de episodios de rechazo de forma significativa
más largo plazo.
(1,14). El factor limitante de este grupo de fármacos
Fundamentalmente la compatibilidad HLA, el gra- es su nefrotoxicidad; esta es la gran paradoja de los indo de sensibilización previa del receptor valorado co- hibidores de la calcineurina. Son buenos inmunosumo anticuerpos citotóxicos preformados, la infección presores, pero su utilización prolongada ensombrece
por CMV y el tipo de Inmunosupresión empleada pue- el pronóstico del injerto renal en algunos pacientes.
den favorecer la posibilidad de aparición de rechazo
Micofenolato mofetil es un antimetabolito inhibiagudo. De forma paralela, también se ha documenta- dor de la síntesis de las purinas de novo que, en comdo la importancia pronóstica del número y tiempo de binación con ciclosporina o tacrolimus, disminuye
aparición de los episodios de rechazo agudo. Cuanto significativamente la tasa de rechazo agudo (15), per-
137
mitiendo además utilizar dosis menores del inhibidor
de la calcineurina asociado, con lo que se podría disminuir, al menos en parte, el riesgo de nefrotoxicidad
(15-18).
La rapamicina recientemente incorporada a la terapia inmunosupresora, promete abrir nuevas posibilidades terapéuticas. La rapamicina es un inmunosupresor con un mecanismo de acción diferente a la inhibición de la calcineurina y teóricamente no nefrotóxico con el que también se han documentado recientemente una reducción de la incidencia del número de
rechazos cuando se utiliza asociado a ciclosporina incluso a bajas dosis o con supresión de ésta (19).
• Esteroides
Utilizados desde el principio y a pesar de sus conocidos e indeseables efectos secundarios, todavía son
utilizados en la mayoría de los trasplantes renales. El
beneficio de la supresión de los esteroides en triple terapia con ciclosporina y azatioprina no está claro. En
la literatura existen datos contradictorios (1, 20).
Recientemente se han publicado datos prometedores en relación a la supresión de esteroides, varios trabajos demuestran que, utilizando micofenolato mofetil en combinación con ciclosporina o tacrolimus, la
retirada de esteroides no comporta un riesgo a corto
plazo, aunque todavía faltan datos para asegurar un
efecto positivo y significativo de la retirada de esteroides a largo plazo (1, 21).
• Azatioprina
La utilización de azatioprina no modifica la vida
media del injerto. En efecto los datos del Collaborative Transplant Study Registry no encontraron una diferencia significativa en la vida media de los injertos
del grupo de tratados con ciclosporina y esteroides frente a los tratados con ciclosporina, esteroides y azatioprina (1, 20).
• Micofenolato mofetil
El MMF utilizado conjuntamente con ciclosporina
disminuye la incidencia de rechazo un 50% en los 6
primeros meses postrasplante, en comparación con placebo o azatioprina (1,15-17).
La utilización de micofenolato mofetil reduce la incidencia de nefropatía crónica del injerto independientemente de los episodios de rechazo agudo, según
Ojo y col (17), quienes sugieren que el micofenolato
mofetil ejerce un efecto positivo sobre la supervivencia del injerto de forma independiente a la reducción
de la tasa de rechazo.
Muy recientemente se han conocido los datos de
un estudio multicéntrico realizado en España cuyo objetivo fue analizar de forma prospectiva, en pacientes
diagnosticados mediante biopsia renal de nefropatía
crónica del injerto, el efecto del micofenolato mofetil
sobre la función renal. En estos pacientes, y después
de establecido el diagnóstico, se inicio tratamiento con
MMF en los que tomaban ciclosporina prednisona, y
en aquellos que estaban con triple terapia con azatioprina ésta sé sustituyó por MMF. La función renal, valorada como pendiente inversa de la creatinina o aclaramiento de la creatinina, mejoró de forma significativa, siendo el efecto independiente de los niveles de
ciclosporina (18).
• Inhibidores de la calcineurina
Ciclosporina
La utilización de ciclosporina mejoró la supervivencia del injerto a corto plazo, de forma significativa en los años 80, frente al tratamiento entonces habitual consistente en azatioprina y prednisona. Sin embargo no parece haber modificado la incidencia de nefropatía crónica del injerto ni la supervivencia del injerto a largo plazo. Los datos de la UNOS no demostraron un incremento de la vida media del injerto con
ciclosporina (1, 22), sin embargo otros estudios como
el de Eurotransplant registry (1, 23) reflejan un ligero aumento de la vida media de los injertos en pacientes tratados con ciclosporina.
La aparición de la nueva formulación de este inmunosupresor (microemulsión) junto a una nueva forma de medir su biodisponibilidad (niveles C2) sugieren una nueva perspectiva en cuanto a la disminución
de la tasa de rechazos y la disminución de la toxicidad,
siendo todavía escasas las publicaciones (24) (diapositivas 17-18).
Tacrolimus (FK-506)
En varios ensayos multicéntricos aleatorizados tanto en Europa como en los EE.UU. y Canadá, tacrolimus ha demostrado una reducción significativa en la
incidencia y severidad del rechazo agudo comprobado con biopsia renal en comparación con ciclosporina
138
Tratamiento y Prevención - Ponencias
convencional y con ciclosporina-microemulsión neoral (1, 25,26).
Según datos de la UNOS la vida media calculada
del injerto renal tratado con tacrolimus es de 15,3 años
frente a 8,5 con ciclosporina (27).
La disminución de la incidencia de rechazo agudo
en los pacientes tratados con tacrolimus, debería llevar a una menor tasa de nefropatía crónica del injerto,
desafortunadamente todavía no hay publicaciones concluyentes en este sentido.
• Inhibidores de mTOR
Rapamicina
Más recientemente la aparición de la rapamicina
promete abrir nuevas posibilidades terapéuticas. La rapamicina es un inmunosupresor con un mecanismo diferente a la inhibición de la calcineurina y teóricamente
no nefrotóxico. Producido por el Streptomyces hygroscopicus, actúa sobre la fase S de la progresión del ciclo celular mediante el bloqueo de varias señales intracelulares. La inhibición de la calcineurina por FK506 y ciclosporina bloquea la producción de citocinas
y la activación precoz de las células T (G0 a G1). El
bloqueo del mTOR (target para rapamicina de los mamíferos) es distinto de la calcineurina, la inhibición del
mTOR bloquea la interleucina II mediante el bloqueo
de señales de transducción que inhiben la progresión
del ciclo celular de G1 a fase S del ciclo celular. Al no
ser un fármaco anticalcineurínico se postula que podría estar carente de nefrotoxicidad (28).
El efecto antiproliferativo de la rapamicina es prometedor; actualmente su utilización en cardiología para prevenir la reestenosis producida por la proliferación neointimal tras la implantación de un stent parece que tiene buenos resultados. La utilización de stents
recubiertos de rapamicina reduce la proliferación neoíntima (29). Por analogía con la lesión vascular básica de la nefropatía crónica del injerto renal se podría
especular sobre un potencial efecto positivo de la rapamicina en esta patología.
Todo lo expuesto anteriormente junto a su potencia como inmunosupresor, documentando recientemente una reducción de la incidencia del número de
rechazos, cuando se utilizaba asociado a ciclosporina, incluso a bajas dosis de ésta (19), y su aparente no
nefrotoxicidad hacen de ella un fármaco prometedor
(30, 31).
• Anticuerpos mono y policlonales
Quizá y a la vista de los resultados publicados en estos últimos años, haya que reconsiderar la utilización de
anticuerpos mono o policlonales en el manejo inicial del
trasplante renal, conocido como terapia de inducción.
En un trabajo publicado por Cecka y col. se demuestra
un aumento significativo de la supervivencia de injerto
del 8.1% al año en pacientes tratados con inducción (32,
33). En el mismo sentido un meta análisis publicado por
Szczech y cols. demuestra una diferencia significativa
en la supervivencia del injerto a dos años del 6% (34)
en pacientes tratados con inducción. Sin embargo, la incidencia de enfermedades linfoproliferativas es mayor
en los pacientes tratados con anticuerpos (1).
Todavía es pronto para sacar conclusiones con los
nuevos monoclonales anti-CD25 y anti-CD40; si bien
los primeros datos parecen prometedores en el sentido de reducir la tasa de rechazo sin apenas efectos secundarios (35).
Causas no-inmunológicas
Además de las causas inmunológicas, existen factores de naturaleza no inmune que se asocian al fracaso del injerto a largo plazo (diapositiva 20). Dentro de
estos factores caben mencionar:
Edad del donante
Estudios recientes de Gjerston y cols. y Terasaki y
cols. utilizando datos de la UNOS, demuestra un fuerte impacto negativo de la edad del donante sobre la supervivencia del injerto y la vida media del mismo, atribuyendo el efecto a una deficiencia relativa del número
de nefronas (36,37).
Injerto renal inicialmente no funcionante
y/o retraso en la función del injerto
Diversos autores, entre ellos Shoskes y cols. (38)
han publicado que los injertos renales, que inician su
funcionamiento de forma retrasada, tienen una supervivencia menor. El fracaso funcional del injerto en el
postoperatorio inmediato puede obedecer a diversas
causas. La causa más frecuente es la necrosis tubular
aguda, con una incidencia del 15-40 % de los trasplantes procedente de cadáver. Parece claro que los injertos sometidos a mayor tiempo de isquemia tienen
una supervivencia menor. Los pacientes con injertos
139
inicialmente no funcionantes presentan un mayor riesgo de desarrollar nefropatía crónica del injerto. Yokoyama y col. (39) han observado que pacientes con injertos no funcionantes durante al menos nueve días tienen una supervivencia del mismo a los cinco años del
50%, siendo la nefropatía crónica del injerto la causa
de pérdida de dos tercios de los injertos. Estas complicaciones iniciales de los injertos pueden disminuir
las nefronas funcionantes y originar en las nefronas remanentes una situación de hiperfiltración y aumento
de presión hidrostática capilar glomerular.
Dosis de nefronas e hiperfiltración
glomerular
Con el trasplante renal se aporta la mitad del número de nefronas, respecto a un sujeto sano con sus
dos riñones nativos. En estas condiciones la demanda
funcional renal del receptor es mayor que la realizada
por las nefronas funcionales trasplantadas, originando
que el injerto sea más susceptible a un deterioro crónico de su función. De hecho, después del trasplante
renal se observa una hipertrofia glomerular, el incremento de su tasa de filtración y de la presión hidrostática del capilar glomerular. En ocasiones, en el riñón
trasplantado se observan glomérulos con áreas de glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Estas lesiones
probablemente ocurren en glomérulos hipertróficos
con hipertensión intraglomerular que, progresivamente, evolucionan a glomeruloesclerosis. Cuando el volumen renal trasplantado es pequeño para el volumen
corporal del receptor, la supervivencia del injerto es
menor. Esto se ha observado en injertos procedentes
de niños y mujeres que se trasplantan a adultos y hombres respectivamente, así como en injertos trasplantados a adultos de más de 100 Kg de peso (40,41). Similares resultados se han observado en modelos experimentales de ratas con rechazo crónico, donde el
injerto renal se protegió del deterioro de su función, al
mantener un riñón nativo funcionante (42). Estos trabajos defienden la hipótesis que la hiperfiltración en
las nefronas remanentes hacen al injerto más susceptible a un deterioro crónico de su función, de manera
similar a la pérdida progresiva de función en las enfermedades renales crónicas de los riñones nativos. Sin
embargo, existen en la literatura otros estudios que no
confirman la importancia del número de nefronas en
la supervivencia del injerto (43).
Por tanto, todos aquellos factores que disminuyan
la dosis de nefronas trasplantadas van a favorecer la
nefropatía crónica del injerto. Aunque hay factores impuestos que no son modificables, como la edad del donante, sin embargo sí se pueden mejorar ciertos aspectos generales que potencialmente influirán en la nefropatía crónica del injerto, como son el manejo del
órgano durante la fase de extracción y mantenimiento
junto a la disminución del tiempo de isquemia.
Hipertensión arterial
La prevalencia de la hipertensión post-trasplante es
del 50% en la mayoría de las series publicadas. La hipertensión arterial se asocia a una peor supervivencia
del paciente y del injerto renal a medio y largo plazos.
En efecto, la presencia de hipertensión arterial al año
del trasplante se ha correlacionado con una peor supervivencia del injerto a los tres años. También se ha
correlacionado la intensidad de la hipertensión arterial con la rapidez de progresión de la disfunción del injerto y gravedad de las lesiones histológicas en pacientes con nefropatía crónica del injerto (44). Recientemente Opelz y col. (45) han establecido una estrecha asociación entre la presión arterial sistólica y
diastólica, y la supervivencia del injerto renal, definiendo a la presión arterial post-trasplante como un
predictor altamente significativo de la supervivencia
del injerto renal a largo plazo (diapositivas 21,22). De
hecho algunos autores han propuesto que un adecuado control de la hipertensión arterial podría prevenir o
enlentecer la disfunción progresiva del injerto (46).
El espectro de tratamiento de la hipertensión está
cambiando, no sólo es importante mantener unas cifras óptimas de presión arterial, sino que la utilización
de fármacos como IECAS y/o antagonistas de los receptores de la angiotensina II parece mejorar notable
y significativamente parámetros clínicos como la proteinuria. En modelos experimentales de trasplante renal, realizados en diferentes animales, se ha demostrado que el tratamiento con IECAs y/o antagonistas
de los receptores de la angiotensina II, enlentece la progresión de la nefropatía crónica del injerto (47,48). Se
han propuesto diferentes mecanismos renoprotectores
en relación con estos fármacos que incluyen: disminución de la presión arterial e intraglomerular, reducción de la proteinuria e incremento de la reserva funcional renal probablemente secundaria a una disminu-
140
Tratamiento y Prevención - Ponencias
ción de la presión hidrostática capilar, e inhibición de
la glomeruloesclerosis mediada por la angiotensina II
(49, 50). Recientemente se ha publicado que losartan
(un inhibidor de los receptores de la angiotensina II),
es capaz de reducir los niveles de TGF-ß en pacientes
trasplantados y que su administración disminuye la
presión arterial y la proteinuria, mejorando la función
del injerto renal (51-53) (diapositivas 23-24). Por otra
parte Noris y col. han publicado (54) que la asociación
de micofenolato mofetil y losartan previene la aparición de rechazo crónico en un modelo animal.
hay que ser precavido a la hora de establecer recomendaciones.
Es obvio que el óptimo manejo y selección del donante junto a la disminución del tiempo de isquemia
pueden mejorar la calidad del injerto a trasplantar. La
adecuada selección del receptor, valorando el grado de
histocompatibilidad, y el equilibrio entre las superficies corporales del donante y receptor pueden ayudar
a disminuir algunos factores de riesgo.
Es necesario plantear un tratamiento inmunosupresor combinado, carente de nefrotoxicidad, que sea
capaz de mantener una baja tasa de rechazos sin auHiperlipidemia
mentar la incidencia de infecciones y/o neoplasias. QuiDiversos estudios clínicos y experimentales han rela- zá la asociación de micofenolato mofetil con bajas docionado las alteraciones del metabolismo lipídico con la sis de un inhibidor de la calcineurina sea, en este mopatogenia de la nefropatía crónica del injerto. La simili- mento, el tratamiento más generalizado. Quedaría por
tud de la ateroesclerosis con las lesiones vasculares del re- demostrar la utilidad de la terapia de inducción en eschazo crónico han sugerido que las anomalías lipídicas ta primera fase, así como la utilización de rapamicina
podrían contribuir a la nefropatía crónica del trasplante. como inmunosupresor de base.
Hamar y col. han relacionado la presencia de hipercolesEl diagnóstico rápido y el tratamiento adecuado de
terolemia e hipertrigliceridemia con el posterior desarro- los episodios de rechazo, junto a una estrecha vigilanllo de rechazo crónico, aunque no disocian estos hallaz- cia del paciente, es definitivo.
gos de los efectos derivados de la disfunción del injerto
Los fármacos inmunosupresores clásicos se han
(proteinuria) o del tratamiento administrado. En una revi- mostrado inefectivos en el tratamiento de la nefropasión de 706 pacientes se ha encontrado que la hipertrigli- tía crónica del injerto establecida, excepto en aquellas
ceridemia se asocia de forma independiente con un ma- situaciones en las que la causa desencadenante es una
yor riesgo de pérdida del injerto. En este estudio Guijarro agresiva disminución de la inmunosupresión. En estos
y col. (55) observan que pacientes con niveles promedio casos, la reintroducción del inhibidor de la calcineuride triglicéridos superiores a 200 mg/dl tienen un riesgo na de base en el tratamiento puede estabilizar e incluaumentado de fracaso del injerto en cualquier momento so revertir parte de la disfunción del injerto.
de la evolución post-trasplante, independientemente de:
Recientemente se ha publicado que, en pacientes
masa corporal, sexo, niveles de colesterol, presencia de con diagnóstico de nefropatía crónica del injerto tradiabetes mellitus o HTA, cuantía de proteinuria, albumi- tados con ciclosporina, la introducción de micofenonemia y gravedad de los episodios de rechazo.
lato mofetil mejora la función renal del injerto (18).
En el mismo sentido se ha publicado que la reducción
RESUMEN
de ciclosporina e introducción de micofenolato mofetil en el tratamiento inmunosupresor mejoran la tasa
El manejo terapéutico de la nefropatía crónica del de pérdida de función renal del injerto (56). En dicho
injerto constituye para el nefrólogo un reto pendiente estudio, de 15,6±1,2 meses de observación, se espede resolver, al no existir en la actualidad un tratamiento cula que la mejoría podría estar causada por una meespecífico efectivo. Las opciones terapéuticas son si- nor producción de TGF-ß, en relación con la reducción
milares a las empleadas en el manejo de la insuficiencia de ciclosporina y/o una posible acción anti-inflamatorenal crónica de riñones nativos junto al control de los ria del micofenolato mofetil. No obstante, es necesafactores inmunológicos.
rio realizar un estudio a largo plazo, controlado y aleNinguna de las recomendaciones propuestas en la atorizado, para confirmar dicha propiedad.
literatura para tratar la nefropatía crónica del injerto
Debido a la implicación de determinados factores
ha sido totalmente establecida y aceptada, por tanto no inmunológicos en la progresión de la disfunción
141
crónica del injerto, es imprescindible el control y tratamiento de los mismos para evitar su posible efecto
deletéreo. Por su alta prevalencia y demostrada asociación con el desarrollo de la nefropatía crónica del
injerto, la presión arterial y el nivel sérico de lípidos
deben ser objetivos a tratar de forma prioritaria.
Tanto en modelos experimentales en animales como
en humanos se ha demostrado que el tratamiento con antihipertensivos, IECAs y antagonistas de los receptores
de la angiotensina II disminuye la proteinuria y enlentece la progresión de la nefropatía crónica del injerto (4753). Algunos autores han propuesto que un adecuado
control de la HTA podría prevenir o enlentecer la disfunción progresiva del injerto (46). Las observaciones
publicadas con losartan son prometedoras, aunque es necesario realizar estudios prospectivos y aleatorizados a
largo plazo para confirmar la capacidad preventiva de
dicho fármaco en la nefropatía crónica del injerto.
Otras modalidades terapéuticas consideradas, aunque no está probada su efectividad en ensayos clínicos
humanos, incluyen: antiagregantes plaquetarios, antagonistas del tromboxano, aceite de pescado, dieta hipoproteica, análogos de la somastatina, antagonistas
de los factores de crecimiento, heparinoides, etc.
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144
Tratamiento y Prevención - Presentación
Presentación
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Tratamiento y Prevención - Ponencias
Rechazo crónico en el trasplante cardíaco.
Prevención y tratamiento
Luis A. Pulpón
Clínica Puerta de Hierro. Madrid
INTRODUCCIÓN
Se reconoce, de forma casi unánime, que la vasculopatía del injerto o enfermedad vascular del injerto (EAV)
es la principal causa de mortalidad a partir del primer año
del postrasplante. Sería, por tanto, el mayor condicionante
de la supervivencia de estos pacientes a largo plazo.
A los 5 años, entre un 25 y un 50% de los enfermos
desarrollan esta complicación. La incidencia de efectos graves (muerte y retrasplante) derivados de la misma sería de un 7% en un periodo de tiempo a los 5 años
(1). En España y según los datos del Registro Nacional de Trasplantes de la Sociedad Española de Cardiología, la vasculopatía del injerto fue responsable del
7,5% de todos los fallecimientos postrasplante (2).
Se considera que la vasculopatía del injerto es un
proceso inmunomediado, aunque otros factores contribuirían a modular su expresión. Entre estos se incluyen: el sexo masculino, la edad y la hipertensión arterial en el donante y los episodios de rechazo agudo
precoces, la infección por CMV, las drogas inmunosupresoras, la resistencia a la insulina, la hiperlipidemia e hipertensión en el receptor (1-3-4).
La detección de la enfermedad vascular del injerto
se hace a través de la práctica de coronariografías rutinarias programadas, de control. La frecuencia para la
práctica de estos procedimientos varía de unos Centros de Trasplante a otros.
Aunque se sabe que la sensibilidad de la arteriografía coronaria convencional es baja y puede infraestimar
la incidencia de este proceso, se sigue considerando el
gold standard para el diagnóstico del mismo (5-6). Sis-
temas de detección más sensibles, como la ecografía intravascular (IVUS), dan más información cualitativa y
cuantitativa que la coronariografía convencional, aunque la validación de los hallazgos está todavía pendiente
de establecer (7). Desde el punto de vista clínico la vasculopatía del injerto es poco expresiva, siendo habitual
que los primeros síntomas sean la insuficiencia cardíaca y/o la muerte súbita por arritmias, generalmente cuando el proceso ya está muy evolucionado.
La prevención del desarrollo de la EVI es uno de los
principales retos en el campo del trasplante cardíaco. Al
tratarse de una enfermedad inmunológica, se supone que
un mejor refinamiento en la inmunosupresión debería
seguirse de una reducción en su incidencia. De momento
esto no ha sido demostrado (7). En cuanto al tratamiento, existen prácticas paliativas de revascularización, que
pueden aplicarse en casos seleccionados de afectación
focal. Sin embargo y dada la naturaleza difusa del proceso, el retrasplante es la única alternativa realmente definitiva en los casos evolucionados.
PREVENCIÓN
Es uno de los objetivos primordiales de la investigación clínica y experimental en el campo del trasplante de órganos sólidos en general y del trasplante
cardíaco en particular.
Modificación de factores de riesgo
Aunque la hiperlipemia y la obesidad se han relacionado claramente con el desarrollo de enfermedad
151
vascular del injerto, no hay por el momento ningún estudio que haya demostrado que la pérdida de peso o la
reducción de las cifras de colesterol en sangre sean capaces de reducir la incidencia de este proceso (7). Sin
embargo, la mayoría de los centros de trasplante recomiendan a sus pacientes la modificación de estos factores de riesgo, aunque sólo sea por la extrapolación
de lo que sucede en la arterioesclerosis nativa.
Richter (12), en un trabajo experimental de trasplante en ratas, demostró el efecto beneficioso sobre
la proliferación intimal del aloinjerto al tratar a los animales con losartan (antagonista de los receptores de la
angiotensina II).
La administración de L-arginina, precursor del óxido nítrico, parece tener un efecto beneficioso en el mantenimiento de la función endotelial del injerto y en el
desarrollo de arteriopatía (13-14). Según estos trabaIntervenciones terapéuticas
jos el efecto de la L-arginina sería de atenuación de la
respuesta mitogénica de las células musculares lisas al
Numerosos estudios clínicos y, sobre todo, experi- IGF-1 y la IL-6.
mentales se han publicado en relación con la prevenEl incremento de la producción de óxido nítrico y
ción de la EVI utilizando diferentes fármacos:
su efecto beneficioso sobre la vasculopatía del injerto
ha sido demostrado también en un modelo experimental
Diltiazem
de trasplante en conejos mediante la transferencia de
El estudio clásico de Schroeder y colaboradores (8) genes de la enzima óxido nítrico sintetasa (15). Estos
aleatorizó (aunque no de forma ciega o placebo-con- investigadores demuestran que la mayor concentración
trol) a 116 pacientes trasplantados consecutivamente. local de óxido nítrico reduce la infiltración por linfoPracticó posteriormente estudios angiográficos coro- citos T y macrófagos, así como la expresión de molénarios al primero y segundo año postrasplante. Los en- culas de adhesión VCAM-1 e ICAM-1 en los endotefermos, que recibieron el calcioantagonista, tuvieron lios vasculares.
mejor supervivencia y los arteriogramas coronarios sufrieron menos cambios patológicos. Los calcioantaInhibidores de la HMG Co-A reductasa
gonistas facilitan el efecto del factor relajante depenEl uso de inhibidores de la HMG CoA reductasa se
diente del endotelio (óxido nítrico) inhibiendo el efec- ha asociado con una reducción en el número y severito vasocostrictor de la endotelina y de los factores cons- dad de los episodios de rechazo celular agudo, así cotrictores dependientes de la ciclooxigenasa. El diltia- mo en la reducción de la progresión de la vasculopazen no logró suprimir la proliferación intimal en un tía del injerto (16). Algunos investigadores sugieren
modelo experimental de trasplante en ratas (9).
que estos fármacos tendrían un efecto inmunomodulador independiente de su efecto reductor del colesteInhibidores de la enzima conversora de la
rol (16-17). La sinvastatina inhibe además la prolifeangiotensina
ración celular dependiente de factores de crecimiento
Mehra y colaboradores publicaron un estudio ca- IFG-1 y modularía la biosíntesis de tromboxano A-2
so-control (10) en 34 enfermos donde demostraron que por las plaquetas.
los pacientes tratados con calcioantagonistas o I-ECAS
Un trabajo reciente de Weiss (18) y colaboradores
tenían menos proliferación intimal en coronarias del sugiere que la prevención de la vasculopatía del inaloinjerto que un grupo control.
jerto con la sinvastatina se produciría a través de la
La angiotensina II tiene un importante efecto mi- inhibición de citocinas inflamatorias: TNF-alfa e
togénico sobre las células musculares lisas de la pared IL-6, que podrían ser las responsables de la disfunvascular. Los I-ECAS serían eficaces, además de por ción endotelial observada en estos pacientes tras el
la inhibición de la síntesis de la angiotensina II, por el trasplante.
aumento local de bradicininas, de potente efecto vasodilatador e incluso potenciando la transformación de
Angiopeptina
L-arginina en óxido nítrico. Este mecanismo ha sido
Es un octopéptido análogo de la somastatina en el
también invocado en la prevención de la nefropatía en que se han demostrado propiedades inmunosupresopacientes diabéticos (11).
ras probablemente debidas a la inhibición del factor de
152
Tratamiento y Prevención - Ponencias
crecimiento (IFG-I) y la reducción en la expresión de
antígenos de clase II, linfocitos T, macrófagos y moléculas de adhesión CAM-1 (19).
En modelos de trasplante heterotópico de conejos
se ha demostrado que la angiopeptina atenúa la hiperplasia intimal. Meiser y colaboradores (20) en un estudio prospectivo aleatorizado y doble ciego, utilizando angiopeptina como tratamiento coadyuvante en un
curso de 14 días postrasplante, demuestra que este fármaco reduce la proliferación míointimal en las arteriolas en un seguimiento de 32 meses.
Antiplaquetarios
De forma intuitiva y teniendo en cuenta el papel patogénico primordial que las plaquetas juegan en la adhesión de los endotelios vasculares y en la aterogénesis nativa, se extrapoló el uso de Aspirina® y dipiridamol en la prevención de vasculopatía del aloinjerto.
De hecho, en muchos centros de trasplante se aplican
de forma rutinaria. Sin embargo, y aunque hay pocos
estudios prospectivos con suficientes enfermos, este
efecto no ha sido demostrado (21).
Nuevos agentes inmunosupresores
El rechazo celular agudo y la inmunosupresión recibida se relacionan de forma evidente con el desarrollo de vasculopatía del injerto. Mehra demostró este
hecho usando un modelo predictivo de riesgo en una
población de 163 trasplantes consecutivos (22).
Altas dosis de ciclosporina postrasplante produjeron un efecto beneficioso en la prevención de vasculopatía del injerto, mientras que los corticoides tendrían un efecto deletéreo. Sin embargo, no son más que
estudios observacionales de casos-control.
Tacrolimus, micofenolato mofetil y posiblemente
rapamicina han tenido un impacto positivo en la supervivencia del injerto y en la reducción de morbilidad y mortalidad por rechazo. Más complicado es demostrar su efecto en el rechazo crónico. En primer lugar por que son fármacos de reciente desarrollo y, en
segundo lugar, porque es difícil y muy costoso hacer
estudios aleatorizados y doble ciego de largo seguimiento.
• Tacrolimus (FK 506)
Tiene un mecanismo de acción similar a la ciclosporina A, pero se considera que su potencia inmuno-
supresora es superior, probablemente por la regulación
de la producción de citocinas de las células T que infiltran el aloinjerto. Los ensayos americanos (23) y europeos (24), en los que se compara con la ciclosporina A, no encontraron diferencias significativas en la
incidencia de rechazo celular agudo ni en la mortalidad por el mismo. En el estudio americano tampoco
se demuestran diferencias significativas en la detección de lesiones angiográficas a los 4 años en una cohorte de 80 pacientes que recibieron tacrolimus frente a otros 80 que recibieron ciclosporina A.
En algunos estudios experimentales en ratas, sin embargo, los animales que fueron inmunosuprimidos con
tacrolimus presentaron más vasculopatía del injerto que
los que fueron tratados con ciclosporina A (25).
• Micofenolato mofetil
Es un antimetabolitos derivado del ácido micofenólico y, aparte de ser capaz en combinación con ciclosporina de prolongar la supervivencia del injerto,
revertir el rechazo celular y promover tolerancia, parece que podría tener un efecto directo antiproliferativo sobre las células musculares lisas de la pared vascular. Podría así, en teoría, retardar el desarrollo de la
arteriopatía coronaria en el injerto (26).
• Deoxipergualina
Es un agente que suprime directamente la acción
de los macrófagos, así como la expresión de antígenos
HLA-DR en la pared endotelial. Ha demostrado en modelos experimentales en ratas ser superior a la ciclosporina en la evitación del desarrollo de la coronariopatía del injerto (27).
• Rapamicina (sirolimus)
Es una lactona, producto natural de una bacteria actinomiceta aislada en la isla de Pascua (Rapa-Nui). Su
mecanismo de acción es diferente al resto de los inmunosupresores, ya que bloquea la proliferación celular sin inhibir la actividad fosfatasa de la calcineurina. Actúa sobre la respuesta inmune interfiriendo la señal de transducción intracelular provocada por la interacción de la IL-2 y sus receptores. Este efecto interrumpe la proliferación de las células T en la transición desde la fase G-1 a la fase S-1 (26-28). Parece
que, además, interfiere con las señales de transducción
de factores de crecimiento, afectando así a la prolife-
153
ración de una importante variedad de células que incluye linfocitos B, fibroblastos y células musculares
lisas vasculares (26). Recientemente se ha demostrado que la rapamicina puede inhibir las lesiones vasculares producidas por balón de angioplastia.
No existe experiencia clínica en trasplante cardíaco, pero su mecanismo de acción le harían, en teoría,
un agente ideal en la prevención de la enfermedad vascular del injerto.
En un análisis retrospectivo de la experiencia de 13
de los principales centros de trasplante cardíaco en los
EE.UU. (29) 66 pacientes fueron sometidos a PTCA.
El éxito inicial se consiguió en 153 de las 162 lesiones dilatadas; 40 pacientes (61%) vivieron, sin necesidad de retrasplante, una media de 19-14 meses después del procedimiento. Dos pacientes tuvieron un infarto agudo de miocardio durante el procedimiento y
fallecieron. Se produjo re-estenosis en 42 de las lesiones dilatadas (55%) a los 8, 5 meses. El factor limiTRATAMIENTO
tante mayor de la supervivencia fue la afectación de
los lechos distales. Cuando se colocaron stents en comProcedimientos de revascularización
binación con la dilatación, los resultados en cuanto a
re-estenosis fueron ligeramente mejores. A pesar de
A pesar de la naturaleza difusa de la enfermedad que el tratamiento de elección en las lesiones severas
vascular del injerto, se han efectuado, en pacientes se- del tronco de la arteria coronaria izquierda es el byleccionados diversos tratamiento de revascularización pass aorto-coronario, han sido reportados casos de
con el fin de reducir la isquemia y así mejorar los sín- PTCA con balón seguido de stents en esta localización
tomas y prolongar la supervivencia.
sin protección de flujo. Los resultados fueron buenos
Desde el punto de vista angiográfico estos pa- (32), lo que teniendo en cuenta la cualidad paliativa de
cientes suelen presentar una mezcla de estrechamiento los procedimientos de revascularización en estos paen las coronarias epicárdicas de mediano calibre con cientes, es un dato a tener en cuenta.
afectación de la vasculatura distal; menos frecuenSe ha aplicado braquiterapia para prevenir la re-estemente presentan estenosis proximales, general- tenosis post stents en un paciente trasplantado (33).
mente no muy severas. Por este motivo, pocos pa- Sin embargo el corto seguimiento (6 meses) y la excientes son subsidiarios de procedimientos de re- trapolación de la experiencia con procedimientos sivascularización. La eficacia de los mismos es tam- milares, en pacientes con arterioesclerosis nativa, habién poco conocida debido a la escasa cantidad de cen pensar que este tipo de intervenciones no tendrían
pacientes y a la dispersión de la experiencia en los mucho futuro.
diversos centros de trasplante.
Aterectomía direccional
Angioplastia coronaria percutánea
(PTCA)
Se ha utilizado en 11 pacientes (29). Dos de ellos
fallecieron por complicaciones del procedimiento y en
El objetivo primordial en cualquier tipo de revas- 2 más hubo necesidad de proceder a angioplastia en
cularización es reducir la morbilidad y mortalidad de los meses posteriores. En el resto, el resultado a largo
la isquemia durante el mayor tiempo posible. Los re- plazo fue satisfactorio, permaneciendo vivos a los 7,
sultados inmediatos de la PTCA en pacientes con EVI 4 meses.
son similares a los obtenidos en pacientes no trasplantados. Sin embargo, la tasa de re-estenosis parece
Pontaje aorto-coronario
ser superior, llegando hasta el 55% a los 8-5 meses postrasplante. Sin embargo, el dato más significativo es
En el análisis de los EE.UU. retrospectivo de los
que estos procedimientos no parecen alterar el curso 13 centros de trasplante (29) se analizaron 12 pacienevolutivo de la enfermedad (29). El pronóstico de la tes sometidos a cirugía de revascularización. La fracmisma es francamente malo: lesiones del 70% en un ción de eyección preoperatoria fue de 48%. En todos
vaso principal conllevan una supervivencia actuarial se efectuaron 2 o más pontajes aorto-coronarios con la
del 46% el primer año y del 13% a los 2 años.
arteria mamaria y/o la vena safena. 4 pacientes (33%),
154
Tratamiento y Prevención - Ponencias
fallecieron en el postoperatorio inmediato. Los 8 pacientes restantes tuvieron un seguimiento de 9, 7 meses. Un paciente más falleció súbitamente a los 2 meses. Los autores de la investigación atribuyen la alta
mortalidad de este tipo de procedimientos a la afectación de los lechos distales.
Revascularización trasmiocárdica con
láser (LTR)
Se ha utilizado en 4 pacientes (34), usando el Holmium Yag Laser, practicado por vía epicárdica 27 ± 5
canales. Dos pacientes recibieron concomitantemente
by-passes aorto-coronarios de safena. Dos pacientes
fallecieron a los 10 y 15 meses y los dos que sobrevivieron (que fueron los sometidos a by-pass de safena)
presentaron angina severa y/o insuficiencia cardíaca a
los 33 y 39 meses respectivamente. Los autores concluyen que, aunque el procedimiento no parece tener
una alta morbilidad inicial, no es capaz de cambiar la
evolución natural de estos pacientes.
Retrasplante
El retrasplante es hoy, la única opción eficaz en el
tratamiento de los enfermos con enfermedad vascular
del injerto severa.
Sin embargo, existen dos importantes problemas.
De una parte la escasa disponibilidad de órganos y por
otro lado los peores resultados que se obtienen en una
segunda reintervención (35).
El último registro de la ISHLT (36) se observa, sin
embargo, que cuando el intervalo entre el primer y segundo trasplante es superior a 2 años, lo que es habitual
en los casos con arteriopatía del injerto, la supervivencia mejora considerablemente, aunque sigue siendo entre un 6 y un 12% más baja que en el trasplante inicial.
Otro problema añadido es saber con mayor precisión cuál es el momento adecuado para indicar el re-
trasplante en esta situación, ya que, por el momento,
la evolución natural de la vasculopatía del injerto sólo se conoce a ciencia cierta en los estadios finales.
CONCLUSIONES
La vasculopatía del injerto es el mayor determinante de la mortalidad tardía tras el trasplante cardíaco. Produce isquemia, fallo de bomba y, en ocasiones,
muerte súbita por arritmias ventriculares.
La reacción inmune y su expresión clínica sin rechazo parecen tener un papel primordial en el desarrollo
del proceso. Por este motivo los nuevos agentes inmunosupresores y las nuevas estrategias en su manejo deben jugar un papel protagonista en la prevención
de esta complicación. El bloqueo de la células T, la inhibición de las moléculas de adhesión y los antígenos
de clase II por los endotelios, así como la inhibición
de los factores de crecimiento, serán sin duda las dianas de las investigaciones futuras.
Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, con sus
efectos inmunológicos y no inmunológicos, parecen
haber demostrado que pueden atenuar o diferir el problema.
Los métodos para aumentar la producción de óxido nítrico endógeno como los IECA o la L-arginina,
podrían ser eficaces para evitar el daño vascular inicial que pone en marcha la agresión inmunológica.
Los procedimientos de revascularización, sobre todo la angioplastia con balón e implantación de stents,
tienen un papel muy limitado en los pacientes con lesiones focales proximales y buenos lechos distales.
Aunque la incidencia de re-estenosis es alta, pueden
ser utilizados como procedimientos paliativos de tratamiento.
El retrasplante es, hoy en día, el único tratamiento
eficaz, pero su utilización está limitada por la escasa
disponibilidad de órganos y por las inferiores tasas de
supervivencia que se consiguen con el mismo.
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Tratamiento y Prevención - Presentación
Presentación
Luis A. Pulpón
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163
Tratamiento y Prevención - Ponencias
Tratamiento y prevencion del rechazo
crónico en el trasplante hepático
Antoni Rimola, Isabel Cirera
Servicio Hepatología. Hospital Clínic, Barcelona
CONSIDERACIONES
PRELIMINARES
El diagnóstico de rechazo crónico del injerto hepático se basa en datos anatomopatológicos y puede
adoptar dos formas: rechazo crónico ductopénico llamado también vanishing bile duct syndrome y arteriopatía obliterativa (la forma de rechazo crónico vascular común a todos los injertos de órganos) (1). Ambas
formas pueden presentarse combinadas. No obstante,
la inmensa mayoría de rechazos crónicos hepáticos corresponden a rechazos ductopénicos que, en su mayor
parte, se desarrollan como consecuencia de episodios
de rechazo celular agudo refractario al tratamiento, de
forma que la lesión colangítica propia del rechazo celular agudo va progresando hasta la degeneración y necrosis del epitelio biliar, con desaparición final del conducto biliar afectado (2). De ahí que en el rechazo celular agudo refractario el tratamiento suele ser también
incluido dentro del concepto de rechazo crónico cuando se asocia a un cierto grado de ductopenia, ya que
se considera que se trata de una forma precoz del mismo (3).
Sólo una pequeña parte de rechazos crónicos ocurren sin estar precedidos de ningún episodio aparente
de rechazo celular agudo. Por consiguiente, la mayoría de rechazos crónicos en el trasplante hepático deben ser contemplados en el contexto del continuum
existente entre rechazo celular agudo y rechazo crónico (diapositiva 3). Debido a este hecho, un problema
importante en relación al tratamiento y prevención del
rechazo crónico en el trasplante hepático es la defini-
ción de rechazo crónico, que no es uniforme en los distintos estudios dirigidos a este tema. En esta revisión,
sin embargo, se ha procurado incluir dentro del concepto de rechazo crónico el rechazo ductopénico y el
rechazo celular agudo refractario al tratamiento, cuya
base anatomopatológica es casi siempre lo que actualmente se denomina rechazo crónico precoz: rechazo
ductopénico asociado a ciertos hallazgos propios del
rechazo celular agudo (3).
PREVENCIÓN DEL RECHAZO
CRÓNICO
Hasta hace aproximadamente una década, cuando
las pautas inmunosupresoras estaban basadas en la administración de ciclosporina clásica, el rechazo crónico en receptores de trasplante hepático era considerado como una complicación relativamente frecuente, con
una incidencia aproximada del 10%. El rechazo crónico seguía casi invariablemente un curso irreversible,
con desarrollo de colestasis progresiva, que generalmente no respondía a la administración de inmunosupresores, y que acababa provocando la disfunción grave del injerto con la subsiguiente muerte del paciente
o la necesidad de retrasplante (2,4). No obstante, con
la introducción de tacrolimus, ciclosporina en microemulsión (Neoral®) o productos más recientes, como micofenolato o anticuerpos anti-receptor de la interleucina-2, la incidencia de rechazo crónico ha disminuido
de forma notable, siendo actualmente de alrededor del
3% (2,5). Esta reducción de la incidencia del rechazo
crónico en el trasplante hepático ha sido probablemen-
165
te debida a la reducción de la incidencia y severidad del
rechazo celular agudo, el cual, como se ha mencionado anteriormente, es la causa más frecuente de rechazo crónico al convertirse en refractario al tratamiento.
Por tanto, la primera medida en la prevención del rechazo crónico en el trasplante hepático es la prevención
y tratamiento adecuados del rechazo celular agudo. La
Tabla I resume los principales trabajos publicados acerca de la incidencia de rechazo crónico o rechazo celular agudo refractario en pacientes con trasplante hepático y distintos regímenes inmunosupresores.
Por otra parte, la instauración de un tratamiento adecuado contra el rechazo celular agudo, cuando éste se
produce, también podría constituir una medida efectiva para la prevención de rechazo crónico. No obstante, existe muy poca información en la literatura al respecto. En conocimiento de los autores sólo cabe destacar los resultados publicados por Wiesner et al (2)
quienes evidenciaron una estrecha relación entre la dosis de corticoides como tratamiento anti-rechazo celular agudo y la incidencia final de rechazo crónico, de
forma que los pacientes, que recibieron 1000, 2000 o
3000 mg de metilprednisolona, presentaron una tasa
de rechazo crónico o refractario del 22%, 5% y 2%,
respectivamente (2).
Finalmente, además del rechazo celular agudo y su
tratamiento, existen otros factores que se han relacionado con la aparición de rechazo crónico. Entre los factores asociados a riesgo elevado de rechazo crónico se
hallan un grado elevado de incompatibilidad HLA entre donante y receptor, crossmatch positivo, determinadas combinaciones de sexo entre donante y receptor,
infección por citomegalovirus, enfermedad pre-trasplante de patogenia autoinmunitaria como indicación
del trasplante y edad joven del receptor (5,6). En la era
de la ciclosporina clásica, la no administración de azatioprina también se asociaba a una mayor incidencia de
rechazo crónico (7). Algunos de estos factores serían
susceptibles de modificación con objeto de reducir el
riesgo de rechazo crónico, pero no existen estudios de
validez clínica fehaciente en este sentido.
TRATAMIENTO DEL RECHAZO
CRÓNICO
No todos los receptores de trasplante hepático que
desarrollan rechazo crónico siguen una evolución pro-
gresiva e irreversible. Así, por ejemplo, se ha publicado que es posible la normalización del funcionalismo
hepático siguiendo únicamente tratamiento inmunosupresor convencional sin modificaciones sustanciales del mismo hasta en un 20-30% de los casos de rechazo crónico (8,9). En estos casos suele persistir un
grado variable de ductopenia en la histología hepática. Sin embargo, la mayoría de pacientes con rechazo
crónico del injerto hepático presenta un curso desfavorable y, por tanto, es susceptible de tratamiento específico contra esta complicación. El tratamiento del
rechazo crónico en pacientes receptores de trasplante
incluye también el tratamiento de la situación precursora más importante de aquél; es decir, el rechazo celular agudo refractario. El tratamiento del rechazo crónico (y del rechazo celular agudo refractario) puede
ser dividido en dos épocas; una, anterior a la introducción de tacrolimus y otra, posterior a este hecho.
TRATAMIENTO DEL RECHAZO
CRÓNICO ANTES DE LA
INTRODUCCIÓN DE
TACROLIMUS
En aquella época coincidieron dos hechos: incidencia elevada de rechazo, tanto agudo como crónico,
y relativa escasez de productos inmunosupresores. El
tratamiento del rechazo celular agudo tenía dos líneas
de actuación. Por una parte, se seguía una inmunosupresión de base muy enérgica, con administración de
corticoides, ciclosporina y azatioprina a dosis y niveles elevados. Por otro lado, se administraban tandas
cortas de corticoides a dosis elevadas. En caso de corticorresistencia del rechazo, lo que ocurría en el 1530% de los casos, se administraban anticuerpos antilinfocitarios, especialmente monoclonales anti-CD3
(OKT3) (10,11). El resultado final era mediocre pues
la mayoría de los rechazos celulares agudos refractarios acababan en rechazos crónicos ductopénicos.
Ante un rechazo crónico ductopénico, bien establecido, la única medida utilizada era administrar inmunosupresión de base intensa. La eficacia de tal medida era
muy escasa, pues pocos rechazos crónicos revertían y
muchos casos acababan con retrasplante o la muerte del
paciente. Además de la escasa eficacia de la escalada terapéutica, desde el momento que el rechazo se hacía refractario el tratamiento, existía una tasa elevada de efec-
166
Tratamiento y Prevención - Ponencias
TABLA I
INCIDENCIA DE RECHAZO CRÓNICO (RC) O RECHAZO CELULAR
AGUDO REFRACTARIO AL TRATAMIENTO (RR) SEGÚN LAS
DIFERENTES PAUTAS DE INMUNOSUPRESIÓN UTILIZADAS.
Sólo se han incluido datos de estudios con un número elevado de pacientes
Nº pacientes
Incidencia (%)
Inhibidor de calcineurina + corticoides (+/- azatioprina):
A) Ciclosporina clásica (Sandimmune®):
European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423)
US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110)
Otto (Transplantation 1998; 66;1632)
265
266
192
5,3 (RC)
15 (RR)
10,1 (RR)
B) Ciclosporina microemulsión (Neoral®):
Otto (Transplantation 1998; 66:1632)
Wiesner (Liver Transplant Surg 2001; 7:442)
198
287
3,1 (RR)
8,2 (RR)
264
263
1408
99
1,5 (RC)
3 (RR)
3,1 (RC)
4 (RR)
C) Tacrolimus:
European FK506 Study (Lancet 1994; 344:423)
US FK506 Study (NEJM 1994; 331:1110)
Jain (cita bibliográfica 12)
Jain (Transplantation 1998; 66:1395)
Neoral / tacrolimus + corticoides + otro inmunosupresor (no azatioprina):
A) Micofenolato:
Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180)
Fisher (Transplantation 1998; 66:1616)
Jain (Transplantation 1998; 66:1395)
Klupp (Transplant Proc 1999; 31:1113)
Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867)
Wiesner (Liver Transpl 2001; 7:442)
B) Anticuerpos anti-receptor de IL-2:
Nashan (Transplantation 2000; 69
(Supl): S118); basiliximab
Eckhoff (Transplantation 2000; 69:1867);
daclizumab
C) Sirolimus:
McAlister (Liver Transplant 2001; 7:701)
50
99
101
80
160
278
0 (RR)
1 (RC)
3 (RR)
17 (RR)
3 (RR + RC)
3,8 (RR)
188
1,5 (RR)
38
0 (RC)
56
0 (RR)
Inhibidor de calcineurina con retirada rápida de corticoides o sin ellos:
Eckhoff (Transplantation 1998; 65:180)
Zervos (Transplantation 1998; 65:1044)
80
49
8,3 (RR)
2 (RR)
Anticuerpos antilinfocitarios + inhibidor de calcineurina + otros:
Wall (Dig Dis Sci 1995; 40:52)
Reding (Transplantation 1996; 61:1406)
Eason (Liver Transpl 2001; 7:693)
199
44
34
1,5 (RR)
17 (RC+RR)
0 (RR)
tos secundarios adversos a la inmunosupresión enérgica, especialmente infecciones oportunistas y linfomas,
que ensombrecía aún más el pronóstico de los pacientes.
pático y rechazo crónico o rechazo celular agudo refractario, ha representado un gran avance. La conversión a tacrolimus ha reducido notablemente la necesidad de retrasplante y la sobreinmunosupresión que se
TRATAMIENTO DEL RECHAZO
observa con otras estrategias, especialmente las que
CRÓNICO DESPUÉS DE LA
incluían anticuerpos antilinfocitarios.
INTRODUCCIÓN DE
Starzl y cols. (13) fueron los primeros en comuniTACROLIMUS
car la utilidad de tacrolimus como tratamiento de rescate en casos de rechazo crónico, al fallar el tratamiento
En los años siguientes a la introducción de tacroli- convencional. De 12 casos de rechazo crónico tratamus como inmunosupresor en el trasplante hepático se dos con tacrolimus por estos autores, el 50% responha experimentado una reducción notable de la inciden- dieron favorablemente al tratamiento, con una supercia de rechazo celular agudo y, por consiguiente, de re- vivencia del injerto y del paciente del 50% y 67%, reschazo crónico. Un ejemplo de ello es el estudio realiza- pectivamente.
do por Jain y cols. de la Universidad de Pittsburg (12),
Posteriormente, la eficacia de la conversión a taen el que se describe una muy baja incidencia de rechazo crolimus como tratamiento de rescate del rechazo crócrónico (alrededor del 3% en adultos y prácticamente nico, en distintas fases evolutivas (rechazo crónico ducnulo en niños) en una serie de más de 1000 pacientes topénico, rechazo celular agudo refractario al tratatratados con inmunosupresión basada en tacrolimus. miento o, incluso, rechazo celular agudo corticorreAdemás, en este estudio se pone también de manifies- sistente) en pacientes que estaban recibiendo un régito que el impacto del rechazo crónico en pacientes tra- men inmunosupresor basado en ciclosporina, ha sido
tados con tacrolimus es mucho menos negativo de lo evaluada en múltiples estudios no comparativos (Taque era en épocas anteriores, cuando la inmunosupre- bla II). Como puede observarse en la Tabla II, la masión se basaba en la administración de ciclosporina clá- yoría de estos estudios incluyen un número pequeño
sica. La supervivencia actuarial de 113 pacientes con re- de pacientes y, por lo general, ponen de manifiesto la
chazo crónico y que continuaron tratamiento con tacro- eficacia de tacrolimus al revertir el daño ocasionado
limus y corticoides fue del 88% a 1 año, 75% a los 3 por el rechazo y disminuir la necesidad de retrasplanaños y 54% a los 6 años del diagnóstico de rechazo cró- te. No obstante, dos de estos estudios incluyeron un
nico, con una supervivencia correspondiente del injer- número elevado de pacientes. En el primer estudio (14),
to del 78%, 65% y 49%, respectivamente. Si se tiene en 64 (70%) de 91 pacientes respondieron positivamente
cuenta la mala evolución que solían seguir los pacien- a la conversión a tacrolimus, siendo la respuesta posites con rechazo crónico antes de la introducción de ta- tiva definida como supervivencia del paciente con incrolimus, estos resultados son muy positivos.
jerto funcionante al final del estudio. La supervivenPor otra parte, la introducción de otros productos cia actuarial de pacientes e injertos fue de 84% y 70%,
inmunosupresores distintos de tacrolimus también ha respectivamente, al año de la conversión a tacrolimus,
significado un avance importante en el tratamiento del y de 81% y 49% a los dos años. El segundo estudio
rechazo en el trasplante hepático. Todo ello ha com- (15) incluyó 123 pacientes con rechazo crónico trataportado cambios sustanciales en el tratamiento del re- dos con conversión a tacrolimus. Tras ello, la supervichazo crónico en los últimos años. Los cambios más vencia de pacientes e injertos a los 2 años de seguiimportantes se exponen a continuación.
miento fue de 80% y 65% respectivamente, lo que representa una tasa muy elevada de respuesta favorable.
Conversión a tacrolimus en pacientes
Es importante destacar que la efectividad de la contratados con ciclosporina
versión de ciclosporina a tacrolimus en el tratamiento
del rechazo crónico depende de varios factores. Un priLa sustitución de ciclosporina por tacrolimus (lla- mer factor es el momento evolutivo del rechazo en que
mada “conversión a tacrolimus”), como tratamiento se realice dicha conversión, de forma que la eficacia
inmunosupresor básico en pacientes con trasplante he- es mayor cuando el rechazo se halla en fases iniciales
168
Tratamiento y Prevención - Ponencias
que cuando se halla bien establecido. Así, en el estudio de Sher y cols. (14) la supervivencia de los pacientes con bilirrubina < 10 mg/dL fue más elevada
que la de los pacientes con bilirrubina > 10 mg/dL (95%
versus 71%, respectivamente, al año de la conversión
a tacrolimus), y lo mismo ocurrió con la supervivencia de los injertos (85% versus 52%). Además, la eficacia también depende del tiempo transcurrido desde
el trasplante a la conversión de ciclosporina a tacrolimus. En el estudio anteriormente mencionado (14) los
pacientes, que desarrollaron un rechazo crónico más
allá del tercer mes del trasplante, tuvieron una mejor
respuesta al tratamiento que aquéllos que lo presentaron dentro de los primeros tres meses (supervivencia
de los pacientes: 88% versus 66%, respectivamente;
supervivencia de los injertos: 73% versus 52%). En
otra investigación (16), se halló que los pacientes con
bilirrubina sérica > 20 mg/dL o con ausencia prácticamente completa de conductos biliares interlobares y/o
extensa fibrosis central en la biopsia hepática mostraron una respuesta poco favorable a la conversión a tacrolimus. Finalmente, se ha sugerido que en los pacientes con rechazo crónico y recidiva de hepatitis C
la respuesta contra el rechazo puede verse limitada por
la concomitancia de ambos procesos (17). Otro estudio relevante es el de Platz y cols. (18), en el que se
compara la eficacia de la administración de OKT3 con
conversión a tacrolimus en una serie de pacientes tratados con ciclosporina y que presentaban rechazos celulares agudos corticorresistentes o rechazos crónicos
en fase incipiente. En este estudio, la conversión a tacrolimus fue superior a la administración de OKT3 en
TABLA II
EFICACIA DE TACROLIMUS COMO TRATAMIENTO DE RESCATE
EN EL RECHAZO CRÓNICO (EN DISTINTAS FASES EVOLUTIVAS DEL MISMO)
EN PACIENTES CON TRASPLANTE HEPÁTICO E INMUNOSUPRESIÓN DE BASE
QUE INCLUÍA CICLOSPORINA
Referencia
Nº
Respuesta Supervivencia (%)
de pacientes completa (%) pacientes injertos
Retrasplante
(%)
McDiarmid (Transplant Proc 1991; 23:2996)
12
50
68
50
17
Demetris (Transplant Proc 1991; 23:3005)
33
67
100
67
33
Lewis (Transplant Proc 1991; 23:2989)
5
40
60
60
20
Winkler (Transplant Proc 1991; 23:2984)
7
43
71
43
28
Shaw (Transplant Proc 1991; 23:2994)
14
36
64
50
21
Woodle (Transplant Proc 1993; 25:1990)
16
100
100
100
0
Jonas (Transpl Int 1996; 9:23)
11
73
73
45
18
Platz (Transplant Proc 1996; 28:3183)
27
41
78
41
37
Samuel (Gut 1997; 41[suppl 3]:A239)
8
NC
79
71
NC
Taibi (Transplant Proc 1998; 30:141)
6
50
83
50
50
González (Transplant Proc 1999; 31:2425)
9
78
78
67
11
Malekkiani (Hepatology 2000; 32:345A)
9
89
89
78
0
Sher (cita bibliográfica 14)
91
70
92
70
22
Klein (cita bibliográfica 15)
123
NC
80
65
NC
NC: no consta
169
relación a la necesidad de retrasplante (21% versus
27%, respectivamente) y a la supervivencia de los pacientes (78% versus 70%, respectivamente).
finitivas, siendo necesarios estudios más amplios que
confirmen estos resultados preliminares.
Administración de sirolimus
Administración de micofenolato mofetil
La administración de sirolimus ha sido también enRecientemente se ha utilizado el micofenolato mo- sayada como tratamiento de rescate del rechazo crófetil en algunos pacientes con trasplante hepático y re- nico en el trasplante hepático con notable éxito. Así,
chazo crónico con resultados satisfactorios. En un estu- Nishida y cols. (23) publicaron la resolución del redio con 6 pacientes con rechazo crónico tratados con ta- chazo crónico en 8 de 16 pacientes mediante la adicrolimus y micofenolato mofetil se observó que todos ción de sirolimus a regímenes inmunosupesores conellos respondieron favorablemente al tratamiento de res- vencionales (4 pacientes) o la sustitución de tacrolicate con la excepción de uno que requirió retrasplante mus por sirolimus (4 pacientes). No obstante, la esca(19). En otro estudio, Platz y cols. incluyeron 20 pacientes sez de datos publicados hace que el papel de sirolimus
con rechazo agudo corticorresistente y 5 con rechazo cró- en el manejo de los pacientes con trasplante hepático
nico (20). Tras la adición de micofenolato como trata- y rechazo crónico no esté aún bien establecido.
miento de rescate, el 96% de pacientes mostró respuesRETRASPLANTE
ta completa con normalización analítica e histológica
dentro de las 4 semanas del inicio del tratamiento. Un
Aunque la incidencia actual de rechazo crónico en el
tercer estudio (21) incluyó 19 pacientes que habían desarrollado rechazo celular agudo refractario o rechazo cró- trasplante hepático es baja comparada con la del trasnico, estando con tratamiento inmunosupresor basado en plante renal o cardíaco, y a pesar de que en los últimos
ciclosporina, corticoides y azatioprina. Tras la conver- años los resultados del tratamiento contra el rechazo crósión de azatioprina a micofenolato, y manteniendo la ci- nico han mejorado, el retrasplante es la alternativa teraclosporina y los esteroides, 12 de los 19 pacientes pre- péutica final en una buena parte de los pacientes. Cuansentaron resolución histológica completa del rechazo, 2 do el rechazo crónico está plenamente establecido; es depresentaron resolución parcial y en 3 se apreció un em- cir, cursa con ductopenia de la mayoría de los espacios
peoramiento del mismo. Finalmente, otro estudio inclu- porta, generalmente asociada a un grado variable escleyó 23 pacientes con rechazo crónico que recibieron mi- rosis portal, o cursa con un síndrome colestásico procofenolato mofetil como tratamiento de rescate, de los gresivo e intenso, asociado o no a deterioro de otras funcuales 15 (65%) seguían vivos y con injerto funcionan- ciones del injerto, el paciente debería ser evaluado para
te al final del estudio (22). En este mismo estudio, la su- retrasplante y, así, prevenir su deterioro clínico y evitar
pervivencia de pacientes e injertos fue especialmente sa- o reducir las complicaciones derivadas de un exceso de
tisfactoria cuando la indicación del trasplante había sido inmunosupresión (5). Los resultados del retrasplante por
una hepatopatía de etiología no viral. La supervivencia rechazo crónico o refractario son aceptables, habiéndode pacientes e injertos en pacientes trasplantados por he- se publicado una supervivencia de pacientes e injertos
patopatías no virales fue del 83% y 75%, respectiva- de alrededor del 55% a los 5 años del retrasplante (24,
mente, frente al 63% y 54% en los pacientes trasplanta- 25). Hay que destacar, sin embargo, que la incidencia de
rechazo crónico en el segundo injerto en pacientes sodos por hepatopatías de origen viral.
Aunque los resultados de estos estudios son pro- metidos a retrasplante por rechazo crónico suele ser mametedores, el número de pacientes incluidos es toda- yor que el esperable en el trasplante hepático, pudiendo
vía demasiado pequeño para obtener conclusiones de- llegar hasta el 90% según algunos autores (7).
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Tratamiento y Prevención - Ponencias
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Presentación
Antoni Rimola, Isabel Cirera
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