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Pancreatitis Crónica
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Seminario de actualización
La pancreatitis crónica sigue siendo una enfermedad difícil. Seminario focalizado en la fisiopatología y patología.
Estudios diagnósticos modernos, técnicas quirúrgicas y eficacia de los micronutrientes.
Dres. Joan M Braganza, Stephen H Lee, Rory F McCloy, Michael J McMahon
Introducción
La pancreatitis crónica es un trastorno inflamatorio progresivo en el
que el parénquima secretor del páncreas es destruido y
reemplazado por tejido fibroso lo que, con el tiempo, conduce a la
desnutrición y la diabetes. Dos son las formas reconocidas - el tipo
1, con la calcificación de un conducto grande y la variante de
enfermedad de los conductos pequeños.
En Europa y EE.UU., la enfermedad es poco común; en Francia, su prevalencia es de 26/100.000 personas.
Esta prevalencia no es muy diferente a la media de tres estimaciones de Japón, pero es considerablemente
inferior a la cifra de 114 a 200/100.000 en el sur de India.
En general, el síntoma principal de la pancreatitis crónica es el dolor, el cual se presenta como ataques que
imitan a la pancreatitis aguda o como un dolor constante y discapacitante. A pesar de décadas de investigación,
el tratamiento de la pancreatitis crónica sigue siendo empírico en la mayoría de los pacientes, lo que motiva
repetidas internaciones y diversos procedimientos. Esta falta de progresos en el tratamiento es un signo de la
incertidumbre acerca de cómo se identifican los factores causales que llevan a la enfermedad.
Definición
Tradicionalmente, la pancreatitis crónica ha sido clasificada fundamentalmente como diferente de la pancreatitis
aguda, ya que este última se caracteriza por la restauración a la normalidad de la histología pancreática,
después de la recuperación clínica completa. Sin embargo, la pancreatitis aguda, la pancreatitis aguda
recurrente y la pancreatitis crónica son consideradas como una enfermedad continuum. Existen varias razones
para este cambio: la pancreatitis aguda recurrente puede convertirse en pancreatitis crónica; hay una
superposición de factores causales, tanto genéticos como ambientales; los protocolos experimentales pueden
ser modificados para inducir a cada una de estas condiciones y el ataque de pancreatitis es estereotipado- los
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pacientes tienen dolor abdominal severo y un aumento creciente de la amilasa, la lipasa y el tripsinógeno en
sangre.
Fisiopatología y patología
Desde la década de 1950, los estudios experimentales han demostrado que un ataque de pancreatitis comienza
como pancreastasis, es decir, el bloqueo de la exocitosis apical de las células acinares pancreáticas. La célula
acinar rápidamente libera una nueva enzima sintetizada por la membrana basolateral en los vasos linfáticos a
través del intersticio y pasa directamente al torrente sanguíneo. Algunos gránulos de cimógeno también liberan
sus enzimas almacenadas basolateralmente. Estos eventos producen inflamación. Los resultados de estudios
clínicos prospectivos coinciden con esta secuencia de pancreastasis-pancreatitis.
El trabajo experimental ha identificado una explosión de especies de oxígeno reactivas (EOR) como el
disparador de la llamada pancreastasis y como potenciadora de la inflamación, debido a la activación de la
cascada de señalización que convierte a la célula acinar dañada en una fábrica de quimiocinas y citocinas. Las
EOR poseen varias funciones fisiológicas, como la señal de traducción, pero un exceso de EOR en comparación
con la capacidad antioxidante (estrés electrofílico) es potencialmente muy perjudicial. El bloqueo de la exocitosis
parece estar causado por la interrupción de la vía de la transulfuración de la metionina que produce residuos
metilos y tioles esenciales (principalmente el glutatión). Este problema también se produce en la pancreatitis
aguda o en la pancreatitis aguda cronificada.
En los pacientes que desarrollan pancreatitis crónica de los conductos grandes, los estudios en la fase de reposo
de la enfermedad muestran que la composición de los fluidos del páncreas cambian de una manera que, por
razones inciertas, facilita los depósitos de proteína que son los precursores de los cálculos de carbonato de
calcio. 1) Hay un aumento precoz de la secreción de enzimas y calcio, pero una disminución del inhibidor de la
proteasa serina tipo Kazal 1 (SPINK 1), bicarbonato y citrato. 2) Las concentraciones de los productos de
oxidación de los radicales libres aumentan en los fluidos pancreáticos, lo que sugiere la progresión del estrés
electrofílico, y en un aparente intento de compensación, aumentan las concentraciones de los antioxidantes
naturales lactoferrina y mucina. 3) Están alteradas las concentraciones de dos proteínas de estrés (aumento de
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la proteína asociada a la pancreatitis [PAP]/regIII, la que se activa por el estrés electrofílico; y concentraciones
variables de la proteína de piedra pancreática [PSP]/reg, antes denominada litoastina, la cual tiende a formar un
enrejado fibroso a la digestión parcial por la tripsina. (4) Hay un aumento de la GP-2, un componente secretado
por la membrana del gránulo de cimógeno. (5) Las concentraciones de enzimas lisosómicas aumentan en el
fluido ductal, y aparecen trazas de tripsina. Por otra parte, la vía del metabolismo de la metionina permanece
fracturada.
Desde el punto de vista histológico, la definición de la tríada de enfermedad estable (independientemente de las
causas principales o la ubicación) incluye: la pérdida de los acinos, la infiltración de células mononucleares y la
fibrosis. Las primeras lesiones se distribuyen en parches, por lo tanto, el aspecto normal en el material extraído
con aguja no es confiable. Se ha identificado una forma inusual de la denominada pancreatitis del surco
(paraduodenal). Cada ataque inflamatorio puede causar focos de necrosis grasa que parecen dar lugar tanto a
los seudoquistes como a la fibrosis. Los nervios muestran rupturas del perineuro adyacente a los focos
inflamatorios, al mismo tiempo que se produce una mayor expresión de sustancias químicas en las
terminaciones nerviosas nociceptivas.
La inmunocitoquímica da información valiosa sobre el desarrollo de la pancreatitis crónica. Las células acinares,
que al principio de la enfermedad están hiperplásicas, expresan una gran cantidad de monooxigenasas del
citocromo P450 (CYP), al igual que los islotes de Langerhans proliferados y los hepatocitos. En su origen, las
enzimas del CYP se encuentran principalmente en el hígado. El CYP metaboliza los productos químicos
lipofílicos (xenobióticos) del medio ambiente. En la primera fase, la enzima utiliza los EOR para hidroxilar el
sustrato, el cual, en general, luego se somete a las reacciones de conjugación de la segunda fase, a menudo
con glutatión, y es catalizado por la glutatión transferasa. La denominada inducción enzimática puede estar
acompañada por la expansión del retículo endoplásmico, para que, al menos inicialmente, la célula segregue
más de sus productos normales. Sin embargo, esta reacción de defensa falla si el proceso de la primera fase
(por ej., CYP2E1, CYP1A e isoformas CYP3A1) produce un metabolito xenobiótico reactivo. Las lesiones de la
célula dependen de si existen o no medios de defensa suficientes para los ERO y las especies reactivas
xenobióticos: enzimas antioxidantes (Incluida la glutatión peroxidasa selenio-dependiente); glutatión transferasa,
glutatión y, ácido ascórbico (la forma biológica activa de la vitamina C, que puede sustituir a la glutamina). La
inmunoquímica muestra que estos mecanismos de defensa son insuficientes para satisfacer el aumento de la
carga oxidante en las células acinares; por lo tanto, muestran signos de estrés electrofílico como el exceso de
lipofucsina y la microvesiculación citoplasmática.
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La fibrosis es un signo de que en la pancreatitis crónica las células estrelladas intersticiales están activas; estas
células representan una parte importante en la progresión de la enfermedad, ya que controlan la síntesis y la
degradación de las proteínas de la matriz extracelular. Los resultados de la histoquímica sugieren una influencia
causal de dos factores - el aumento de los productos de peroxidación de los lípidos causado por un exceso de
EOR en los acinos adyacentes y, la liberación de los productos de desgranulación de los mastocitos, en
particular el factor de crecimiento transformador β1. Los dos factores están vinculados en cuanto a que las EOR
y sus productos de oxidación son activadores naturales de los mastocitos. La activación de las células
estrelladas está aumentada por las citocinas de los leucocitos infiltrantes y las células acinares dañadas. La
etapa final de la pancreatitis crónica se identifica por la pérdida de todo el tejido secretor, la desaparición de las
células inflamatorias y la intensa fibrosis. Esta progresión se asemeja a la de la hepatitis crónica activa en su
transformación a hígado cirrótico.
Principales características histológicas de los subtipos de pancreatitis crónica
Fibrosis
Común*
Lesiones
Distribución
Extensión
Sistema ductal
Conducto principal
Tapones proteicos
Tendencia Calcificante
Destrucción Epitelial
En
quística#
parches Difusa
Obstructiva¶
Autoinmune
Difusa
Difusa
Total o focal
Variable
Total
Total
Irregularmente
Mínimamente
Suavemente
dilatado
dilatado
dilatado
Todos
los Intralobular
No
No
No
No
No
No
No
Si (tipo 2)
conductos
interlobular
Si
(pancreatitis
surco)
del
e
Estrechado
Neutrófilos
No
No
No
No
Células inflamatorias
Mononucleares
No
No
Plasmolinfocíticos
Principalmente
Perilobular,
Perilobular,
Perilobular,
perilobular
intralobular
intralobular
periductal
Frecuente
No
No
No
Fibrosis
Seudoquiste
intralobular,
* No incluye la variante de pequeños conductos (como en al menos el 30% de los casos) en la que lo característico
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es el daño focal de las células acinares y los complejos tubulares. La pancreatitis del surco es similar a la forma
común, a excepción del predominio de destrucción del epitelio ductal y los quistes. # Las primeras lesiones ocurren en
el útero. ¶ Las lesiones difusas ocurren proximal a la obstrucción.
La tabla resume las características histológicas de la pancreatitis crónica común en comparación con las
características de tres variantes en las que las lesiones son difusas. En la fibrosis quística, la lesión pancreática
es una forma difusa de la pancreatitis crónica, donde los signos inflamatorios desaparecen al nacer, excepto en
los pacientes con mutaciones leves en el gen regulador de la inductancia transmembrana (CFTR), quienes
podrían tener ataques recurrentes. Las lesiones uniformes también ocurren proximales a la obstrucción ductal y
en la pancreatitis autoinmune. Esto último puede involucrar a la totalidad o parte de la glándula y tiene dos
subtipos. Las características de la pancreatitis autoinmune tipo 1 más común es un infiltrado linfoplasmocítico
denso con predominio de células IgG4+, esclerosis periductal en remolino y venulitis obliterante. El tipo 2 se
caracteriza por la destrucción ductal, con grupos de neutrófilos infiltrados en la pared del conducto,
acompañados por linfocitos y células plasmáticas.
Causas
Factores Causales
Tóxicos Xenobióticos
• Alcohol
• Humo del cigarrillo
• Hidrocarburos volátiles ocupacionales
• Medicamentos: fenacitina valproato, tiazidas, estrógenos, azatioprina
Endógenos
• Hipercalcemia, hiperparatiroidismo
• Hiperlipidemia, deficiencia lipoproteína lipasa
• Insuficiencia renal crónica
Infección o infestación
• VIH, virus de las paperas, virus Coxsackie
• Echinococcus, Cryptosporidium
Genéticos *
• Mutación de CFTR
• Mutación de PRSS1
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• Mutación de SPINK1
Obstrucción del conducto pancreático principal
• Cáncer
• Cicatrices postraumáticas
• Destrucción pos conducto en el ataque severo
Pancreatitis aguda recidivante
Autoinmune
Varios
• Cálculos biliares
• Pos trasplante
• Pos irradiación
• Enfermedad vascular
Idiopática
• Precoz o tardía
• Tropical
El 90-95% de los pacientes adultos con pancreatitis crónica, a excepción de aquellos con fibrosis quística, tiene
una enfermedad alcohólica o idiopática. Las causas infecciosas son raras. La relación entre la pancreatitis
crónica y los fármacos (por ej., el valproato) es principalmente anecdótica. Los estudios realizados en Italia,
China y Japón informan de una asociación con los cálculos biliares en el 30% de los pacientes.
Alcohólicas
El alcohol ha sido considerado como la causa principal pancreatitis crónica en Europa, EE.UU., Brasil, México y
Sudáfrica, pero también ahora se lo considera como causa principal en Australia y Corea del Sur. Sin embargo,
en un estudio italiano multicéntrico reciente y en una auditoría en EE. UU., el exceso de alcohol fue el factor
predominante en solo el 34% y 44% de los casos de pancreatitis crónica, respectivamente. Otro estudio mostró
que los afroamericanos se encuentran particularmente en algo riesgo. No está claro si estos datos nuevos
reflejan las diferencias en la definición de enfermedad por bebidas alcohólicas o un cambio genuino en la causa
de la pancreatitis crónica.
Los estudios experimentales han demostrado que, aunque el páncreas procesa el etanol en forma eficiente (a
través de una vía no oxidativa que produce ésteres etílicos de los ácidos grasos y por la oxidación por la vía
acetaldehído), in vitro, sus metabolitos dañan las células acinares y activan las células estrelladas. Sin embargo,
el consumo prolongado de etanol no induce la pancreatitis crónica. Por lo tanto, el hallazgo de un intervalo
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latente de 15 años o más en los pacientes que consumieron 150 gramos o más de etanol por día - como se
comprobó recientemente en India - es sorprendente. Por otra parte, menos del 10% de las personas que beben
alcohol en exceso desarrolla la enfermedad. En conjunto, estos hallazgos sugieren que hay otros factores que
interactúan para aumentar la toxicidad del etanol in vivo.
En los modelos animales, las dosis pequeñas de etanol inducen el CYP2E1, lo que aumenta la toxicidad de otras
sustancias químicas a las que a la vez es expuesto el animal. Estos resultados podrían racionalizar la vieja
observación de que no hay un umbral para la toxicidad pancreática del etanol, pero datos obtenidos
recientemente sugieren que existe un umbral de 60 g por día. Por otra parte, el CYP2E1 es la vía principal que
metaboliza
el
etanol
durante
la
ingestión
excesiva
crónica,
pero
esta
vía
libera
EOR.
Idiopática
El 60-70% de los casos de pancreatitis crónica en India y China se catalogan como idiopáticos, como así a la
mitad de los casos en Japón. La pancreatitis tropical es una forma de pancreatitis idiopática que afecta a
personas jóvenes y propende a la diabetes y la formación de cálculos grandes. La enfermedad es reportada
principalmente en los países en desarrollo de Asia, África y América Central, donde intervienen la desnutrición
grave y los glucósidos cianogénicos de la cassava (mandioca). La descripción clásica de la pancreatitis tropical
proviene de Kerala, al sur de India; sin embargo, las estadísticas de ingresos al hospital revelaron que la
enfermedad disminuyó 6 veces desde 1962 hasta 1987 sin cambios en el consumo de mandioca. En cambio, la
disminución coincidió con la introducción en esa provincia de la electricidad, lo que elimina la dependencia de la
iluminación tradicional (a base de kerosén). Actualmente, en India, la incidencia de pancreatitis tropical
corresponde al 3,8% de los casos de pancreatitis crónicas.
Otras causas tóxicas
El humo del cigarrillo se ha convertido en un factor de riesgo importante e independiente de pancreatitis crónica;
la relación fue verificada a partir de los experimentos de toxicología por inhalación. Un estudio de control de
casos del Reino Unido identificó como otro factor de riesgo a los hidrocarburos volátiles ocupacionales. Esta
relación está confirmada por estudios descriptivos de Chennai, India, y Soweto, Sudáfrica, los cuales también
informan sobre la relación regular con kerosén o parafina, respectivamente, de las cocinas, calentadores o
lámparas, en pacientes con pancreatitis crónica (potencialmente relevantes en Kerala). Los daños tóxicos del
páncreas producidos por los petroquímicos han sido documentados en vertebrados inferiores. Por otra parte, los
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modelos animales más simples de pancreatitis crónica que se desarrollan a través de una fase aguda solo
implican una inyección parenteral de dibutilestaño (que tiene muchos usos industriales) mientras que el daño es
amplificado por el alcohol.
Todos estos hallazgos refuerzan la evidencia patológica de que el páncreas es un órgano versátil, y también
vulnerable a la metabolización xenobiótica. Los xenobióticos inhalados que sobreviven a la circulación pulmonar
representan una amenaza importante al llegar al páncreas directamente a través de su rica irrigación arterial.
Autoinmune
La pancreatitis autoinmune (2-4% de los casos) puede ser parte de una enfermedad multisistémica (tipo 1) o
puede afectar solo al páncreas (tipo 2). La expresión del antígeno DR-1 de los leucocitos humanos aberrantes
en las células ductales del páncreas podría presentar autoantígenos a los linfocitos. Los antígenos pancreáticos
específicos propuestos son la lactoferrina, la anhidrasa carbónica, la SPINK1 y un péptido presente en las
células acinares que tiene homología con las secuencias de aminoácidos de la proteína de unión del
plasminógeno de Helicobacter pylori (que podría representar mimetismo molecular), y también de la proteína
ubiquitina ligasa (un cofactor de los receptores de de hormonas esteroides y un péptido importante para la vía de
degradación de la proteína intracelular).
Genética
Normalmente, cuando el tripsinógeno se activa antes de tiempo en el páncreas, es inhibido por la SPINK1 para
luego autodestruirse o ser degradado por las proteasas activadas por la tripsina; si todo lo demás falla, se cuenta
con la potente acción inhibidora del glutatión. La pancreatitis hereditaria es una enfermedad rara causada por
una mutación de la función de ganancia (autonómica dominante, penetración 80%) en el gen del tripsinógeno
catiónico (PRSS1), el cual produce una forma resistente a la degradación de la tripsina; esta relación ha sido
demostrada en un modelo de ratón transgénico de lesión pancreática crónica. La mutación de PRSS1 no se
asocia con la pancreatitis crónica alcohólica la pancreatitis tropical. Por el contrario, una mutación de pérdida de
función de SPINK1 se asocia estrechamente con la forma idiomática de la enfermedad, pero se piensa que es
más un factor predisponente o modificador que una causa directa. También se han descrito mutaciones en otros
genes que podrían aumentar la amenaza de la tripsina, como puede ser la mutación de pérdida de función del
gen PRSS2 (codifica el tripsinógeno aniónico), que protege contra la pancreatitis.
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La pancreatitis idiopática crónica se asocia con una mutación del gen CFTR. Los pacientes pueden tener un
alelo recesivo anormal, pero la posesión de dos confiere 40 veces más riesgo de desarrollar una pancreatitis
crónica idiopática, el cual se eleva a 500 veces en los pacientes que también tienen una mutación del SPINK1.
Algunos pacientes con pancreatitis idiopática crónica con mutaciones del CFTR tienen una forma atípica de
fibrosis quística. Recientemente se han revisado tres aspectos de la función del CFTR. El CFTR está en el polo
luminal de las células acinares en las que podría facilitar el reciclado de membrana y la exocitosis, como lo hace
en otros lugares. El CFTR transporta bicarbonato y glutatión - lo que facilita la solubilidad de las mucinas en las
secreciones - a través de la membrana luminal de las células ductales adyacentes al espacio centroacinar. El
CFTR es activado por el estrés electrofílico, pero es protegido por los tioles y el ácido ascórbico. Por otra parte,
en los pacientes con pancreatitis crónica, el CFTR está mal localizado en el citoplasma de las células ductales;
en la enfermedad autoinmune, esta mala localización se corrige por la acción de los esteroides, que también
reducen la inflamación, restauran la secreción del bicarbonato y las enzimas y regenera las células acinares.
Las mutaciones en CFTR y SPINK1 también han sido descritas en los pacientes con hipertrigliceridemia o
hiperparatiroidismo que desarrollan pancreatitis. En la actualidad, en el 10% de las pancreatitis crónicas
alcohólicas y en casi el 50% de todos los casos en general, se ha identificado un déficit molecular que contribuye
a la pancreatitis crónica.
Patogénesis
No hay acuerdo sobre cómo estos diferentes factores causales llevan a la pancreatitis crónica. Hay muchas
hipótesis sobre la patogenia de la enfermedad, las cuales se dividen en 5 categorías principales.
Teoría ductal
Una hipótesis sugiere que el foco principal de la enfermedad son los conductos: la teoría se centra en la
predominancia de la calcificación de los depósitos de proteínas (hipótesis de los tapones proteicos), el
estancamiento de los jugos pancreáticos, el reflujo de los jugos biliares y duodenales nocivos (facilitado por el
pasaje de cálculos biliares) y, el ataque autoinmune primario.
Teoría acinar
Otra hipótesis sugiere que el foco principal son los acinos: se piensa que el alcohol daña en forma directa a las
células acinares (hipótesis del metabolito tóxico) o mediante el aumento de la sensibilidad celular a la
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colecistoquinina (CCK), o a través del CYP2E1; también se atribuye a la activación de las células estrelladas,
sobre todo en presencia de una endotoxina. Otra sugerencia es que la enfermedad está causada por la toxicidad
del cianuro en el páncreas.
Dos teorías del daño
Hay dos teorías del daño que se proponen como causa de la enfermedad: las variaciones incluyen una
secuencia de conducto a acinos y viceversa o, la que dice que hay los acinos son dañados en forma repetida.
Esta última teoría es la más popular e incorpora la idea de que la necrosis recurrente conduce a la fibrosis
periductal. Se considera que el primer ataque de pancreatitis corresponde a la autodigestión causada por la
actividad de la tripsina no regulada en las células acinares. Si este ataque es suficientemente grave como para
atraer a los macrófagos (hipótesis de la pancreatitis aguda centinela), el daño posterior de la glándula (por el
alcohol o el estrés electrofílico) conduce a la fibrosis, a través de las células estrelladas estimuladas por los
macrófagos.
Teoría del estrés electrófilico
La teoría del estrés electrofílico es el equivalente en el páncreas de la hepatotoxicidad por paracetamol o
tetracloruro de carbono, que resulta de la protección insuficiente del glutatión contra el ataque electrofílico (vía
CYP) sobre las principales macromoléculas - no por ello menos, las enzimas de las vías de transulfuración de la
metionina hacia el glutatión. Sin embargo, el estrés electrofílico de la pancreatitis crónica por metabolitos tóxicos
- y, por lo tanto, la pancreastasis recurrente - se desarrolla a lo largo de muchos años como resultado de la
repetición de la exposición a múltiples xenobióticos. La insuficiencia previa del consumo de micronutrientes,
especialmente metionina y ácido ascórbico, facilitan la aparición del problema. Los diferentes productos de
oxidación de los radicales provocan la desgranulación de los mastocitos en el intersticio, causando inflamación,
activación de los reflejos axónicos nociceptivos y fibrosis. El hecho de saber que en la pancreatitis crónica
subyace la alteración de la disponibilidad de metilos y tioles (glutatión) ha permitido extender el concepto del
estrés electrofílico a la pancreatitis crónica que se asocia con mutaciones de los genes. Así, se considera que la
exposición diaria de las células acinares a los restos de tripsina en las personas con mutaciones de PRSS1 o
SPINK1 agotan las reservas de glutatión. Cabe destacar que aquellos con mutaciones de CFTR serían
vulnerables no solo a la pancreastasis sino también a la calcificación de los tapones proteicos (enfermedad de
los conductos grandes) cuando la proteína residual del CFTR queda inmovilizada por el estrés electrofílico.
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Teoría de las causas múltiples
Esta hipótesis final establece que diferentes factores causales conducen al daño a través de diferentes vías: este
concepto incorpora las otras teorías al tiempo que destaca que la isquemia del páncreas puede agravar la
enfermedad.
Características clínicas
La pancreatitis alcohólica crónica se presenta en la cuarta o quinta décadas de la vida y afecta principalmente a
los hombres. La enfermedad idiopática tiene una forma de comienzo precoz (segunda década) y otra de inicio
tardío (sexta década), con similar distribución en ambos sexos. La enfermedad hereditaria se manifiesta hacia
los 10 años y la pancreatitis tropical entre los 20 y los 30 años, mientras que el tipo más común - una forma de
enfermedad autoinmune - afecta a los hombres en la sexta década de la vida.
La pancreatitis crónica suele presentarse de cuatro maneras diferentes: pancreatitis aguda manifiesta o
pancreatitis aguda recurrente (el diagnóstico verdadero de pancreatitis crónica se sospecha cuando los ataques
de pancreatitis se repiten después de la colecistectomía); dolor constante, síntomas y signos de complicaciones
locales de la enfermedad (por ej., seudoquistes, compresión de los órganos vecinos o trombosis vascular), o
trastornos que sugieren una insuficiencia pancreática exocrina o endocrina, o ambas, en la que es frecuente la
presencia de cálculos pancreáticos. Estas características constituyen la base para la clasificación más reciente.
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Pancreatitis Crónica
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En la enfermedad alcohólica, el intervalo entre el primer ataque y la esteatorrea (que significa la pérdida del 95%
de los acinos) es de alrededor de 13 años, un lapso considerablemente más corto que en la enfermedad
idiopática de reciente comienzo o la pancreatitis hereditaria (>26 años). Los cálculos pancreáticos aparecen más
temprano en las pancreatitis de las zonas tropicales, y antes en la enfermedad alcohólica que en la idiopática. La
diabetes podría comenzar antes que la enfermedad, al mismo tiempo o después de iniciada la esteatorrea.
El dolor es el síntoma principal en todos menos el 10-15% de los casos de las pancreatitis crónicas; estos casos
suelen presentarse en personas mayores con enfermedad idiopática, o en pacientes con pancreatitis
autoinmune, que podrían presentarse con esteatorrea, diabetes o ictericia. El dolor es agotador y ocurre en
episodios que duran aproximadamente una semana pero también puede ser constante. Se inicia en el epigastrio
y se irradia hacia la espina dorsal o se localiza en el hipocondrio izquierdo, irradiándose a la región
infraescapular izquierda. A veces, el dolor se asocia con náuseas y vómitos y puede ser parcialmente aliviado al
sentarse e inclinarse hacia adelante o al aplicarse calor local o revulsivos, sobre todo en la espina dorsal o el
epigastrio. El dolor puede ser tan intenso que los pacientes temen ingerir alimentos y bajan de peso. La mayoría
de los estudios, pero no todos, han informado que el dolor disminuye considerablemente una vez que la
enfermedad se atenúa (lo que sugiere que para que haya dolor pancreático los acinos deben ser viables). Sin
embargo, para entonces, los pacientes ya se han convertido en adictos a los analgésicos narcóticos, lo cual
podría ocasionar la pérdida de puestos de trabajo, hogares o familias.
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Pancreatitis Crónica
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Dolor en la pancreatitis crónica
Causado por la enfermedad
Inflamación activa*
Alteración nociceptiva
• Inflamación neurogénica*
• Sensibilización nerviosa visceral *
• Sensibilización nerviosa central
• Psicológica
Hipertensión
• Colecistoquinina aumentada vía ductal o tisular
Isquemia del tejido
Causada por complicaciones
• Masa inflamatoria de la cabeza del páncreas
• Obstrucción de la vía biliar o el duodeno
• Seudoquiste
• Cáncer de páncreas
Causados por el tratamiento
• Opiáceos gastroparesia o estreñimiento
Causados por problemas relacionados
• Úlcera péptica
• Cálculos biliares
• Isquemia mesentérica
• Estenosis del intestino delgado
• Somáticas (por ej., cicatriz, cirugía)
Los productos de desgranulación de los mastocitos y el sulfuro de hidrógeno son
mediadores potenciales.
Los factores de la lista podrían contribuir al dolor en pacientes con pancreatitis crónica: los productos de
desgranulación de los mastocitos y el sulfuro de hidrógeno son mediadores plausibles del componente
pancreático. La intensidad del dolor contrasta con la ausencia de signos específicos en la enfermedad no
complicada. El eritema ab igne es una herramienta útil para el diagnóstico de pancreatitis crónica en estos
pacientes, como es el meteorismo en los pacientes cuyo dolor ha llevado a la dependencia de los analgésicos
narcóticos. La inflamación epigástrica sugiere un seudoquiste, una masa inflamatoria, o cáncer. Los pacientes
con compromiso multisistémico por lo general tienen la forma autoinmune de la pancreatitis crónica.
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Pancreatitis Crónica
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La pancreatitis crónica común tiene una alta mortalidad, con una tasa cercana al 50% dentro de los 20 a 25 años
del comienzo de la enfermedad, como resultado de las complicaciones de un ataque, la coexistiendo
enfermedad, o el efecto del alcoholismo. Los pacientes con pancreatitis crónica tienen mayor riesgo de cáncer
de páncreas, responsable del 3% de las muertes. Aunque el riesgo de cáncer de páncreas es especialmente
elevado en los pacientes con pancreatitis hereditaria, no tienen un riesgo mayor de mortalidad que la población
general. La pancreatitis autoinmune tampoco afecta la supervivencia a largo plazo.
Diagnóstico
En los pacientes con sospecha de pancreatitis crónica, los análisis de laboratorio de rutina podrían revelar
diabetes incipiente, hiperlipidemia tipo 1 o hipercalcemia. Si hay sospecha de enfermedad autoinmune tipo 1, la
serología mostrará una concentración elevada de γ-globulina, IgG (predominantemente IgG4), y varios
anticuerpos, incluyendo antilactoferrina, anti anhidrasa carbónica, factor reumatoideo y anticuerpo antinúcleo. Un
hepatograma anormal puede evidenciar enfermedad hepática alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica,
colangitis esclerosante, metástasis de un cáncer de páncreas superpuesto, cálculos biliares, o más
comúnmente, constricción de los conductos biliares intrapancreáticos, lo cual ocurre al principio de la pancreatitis
autoinmune.
La confirmación del diagnóstico de pancreatitis crónica (sin calcificación) se hace mediante la histología de las
muestras del páncreas obtenidas por biopsia o resección en cuña. Sin embargo, esto es poco práctico. Las
técnicas más eficaces son la reducción del bicarbonato, con o sin contenido de la enzima del aspirado duodenal
después de la intubación y la estimulación hormonal (con secretina con o sin CCK o su análogo ceruleína) y las
anormalidades de los conductos pancreáticos visualizadas mediante la colangiopancreatografía retrógrada
endoscópica (CPRE) - la primera es sustancialmente mejor para la detección de la enfermedad de los pequeños
conductos. Sin embargo, la prueba de secreción está disponible en solo unos pocos centros en todo el mundo
(tampoco es seguro si el test secretorio endoscópico es útil). Por otra parte, la CPRE ha sido en gran medida
reemplazada por la colangiopancreatografía por resonancia magnética (CPRM) porque en el 4% de los
pacientes la CPRE puede precipitar la pancreatitis.
No hay pruebas no invasivas que sustituyan a la prueba hormonal para el diagnóstico de pancreatitis crónica.
Por el contrario, se han desarrollado métodos de imagen sofisticados, de manera que la ecografía tradicional ha
quedado totalmente obsoleta. La disponibilidad de estudios de imágenes es impresionante: la tomografía
computarizada (TC); la TC multidetector (TCMD); la resonancia magnética y la CPRM, las cuales proporcionan
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imágenes de excelente calidad de los conductos pancreáticos principales pero no siempre detectan las
alteraciones de las ramas colaterales como lo hace la CPRM; la CPRM mejorada por secretina, que también
muestra el llenado duodenal por las secreciones pancreatobiliares y es más segura que la MRCP estándar para
identificar la enfermedad en los conductos pequeños; la ecografía endoscópica (EE), la cual permite identificar
lesiones parenquimatosas y de los conductos (criterios de Rosemont), pero que es observador dependiente y
tiende a sobrediagnosticar la enfermedad; la resonancia magnética ponderada por difusión y, la PET (tomografía
por emisión de positrones). Esta última no ha sido evaluada adecuadamente en la pancreatitis crónica, mientras
el papel de la EE sigue adquiriendo cada vez más valor.
No hay ningún algoritmo de investigación adecuado en todo el mundo, porque en gran parte depende de los
recursos disponibles y de la experiencia, pero no se recomienda utilizar una batería de pruebas para el
diagnóstico presuntivo de pancreatitis crónica porque puede dar muchos resultados positivos falsos y generar
mucha ansiedad en el paciente.
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1La radiografía abdominal puede mostrar los cálculos del páncreas en el 30% (casi 100% de especificidad) de
todos los pacientes y en la mayoría de los pacientes con pancreatitis tropical. Si el paciente presenta heces
grasas después de una larga historia de ataques de dolor pancreático, este enfoque por etapas es innecesario.
En este caso, probablemente cualquiera de las siguientes pruebas sea suficiente para el diagnóstico:
esteatocrito ácido en materia fecal (de alto valor), con el cual se evita la necesidad de la prueba tradicional de 3
días); la elastasa fecal (baja); la recuperación en el aire espirado del C13 proveniente de una carga de
triglicéridos mixtos marcados con C13 (baja) o, el tripsinógeno sérico (bajo). Sin embargo, para identificar el tipo
de enfermedad es necesaria la TC.
Los estudios de imágenes muestran alteraciones diferentes en la pancreatitis autoinmune tipo-1. Tanto la
ecografía como la TCMD normalmente muestran agrandamiento de la glándula, con forma de salchicha. La
CPRE muestra las estrecheces largas o múltiples de los conductos pancreáticos y a veces una estrechez larga
en el conducto biliar distal o una colangitis esclerosante. Los resultados de un ensayo indican que la CPRM no
puede reemplazar a la CPRE para el diagnóstico de enfermedad autinmune. Esos signos en las imágenes son
suficientes para hacer el diagnóstico en un paciente con una concentración aumentada de IgG4 en el suero. Si
todavía existe la duda diagnóstica (como en un paciente con enfermedad de tipo 2, para la cual no existen
marcadores séricos) pueden requerirse una prueba terapéutica con esteroides o la histología de una muestra de
biopsia o quirúrgica, o ambas.
Existen dos problemas diagnósticos difíciles de resolver. El primero es ¿cómo se puede distinguir entre una
masa inflamatoria de una pancreatitis crónica común, una enfermedad autoinmune focal y un adenocarcinoma
pancreático con pancreatitis crónica proximal? El aumento de las concentraciones de IgG4 puede ocurrir en los
tres cuadros y los marcadores tumorales existentes no son suficientemente específicos para distinguir entre
ellos, aunque se están desarrollando otros nuevos. Para confirmar la pancreatitis autoinmune, las células
tumorales podrían ser identificadas mediante la EE, la biopsia guiada por TCMD o la biopsia con aguja simple.
La PET/TC con F18-fluorodesoxiglucosa facilita la identificación del cáncer pero el aumento de la recaptación
también se observa en la pancreatitis autoinmune (como la mayor recaptación de galio). Como prueba
diagnóstica final se podría usar una muestra de pancreatectomía, para confirmar la presencia de tumor mucinoso
papilar intraductal en un paciente con sospecha de enfermedad idiopática de los conductos grandes. El segundo
problema diagnóstico se refiere a si el clínico debe realizar un estudio de las mutaciones genéticas. Una revisión
reciente brinda evidencia valiosa. La prueba de la mutación del PRSS1 es aceptable en los individuos jóvenes
sintomáticos o en aquellos con antecedentes familiares de pancreatitis; si el resultado es positivo, se requiere el
consejo y el seguimiento médico. No existen pruebas para la mutación de SPINK ni tampoco hay pruebas
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confiables para la mutación de CFTR en el contexto de la pancreatitis aislada. En su lugar, cuando se sospecha
la fibrosis quística atípica se puede utilizar el test del sudor. Cuando la concentración de cloruro es borderline
(40–59 mmol/L) o anormal (>60 mmol/L), los pacientes deben ser derivados al especialista. Sin embargo, la
vulnerabilidad del CFTR al estrés electrofílico podría explicar tanto los resultados positivos falsos del test del
sudor como las diferencias en los resultados de los potenciales nasales en diversas condiciones (por ej.,
malnutrición grave).
Tratamiento
Objetivos terapéuticos
Los objetivos terapéuticos para la pancreatitis crónica son el alivio del dolor agudo y crónico, la detención del
proceso patológico para evitar la repetición de los ataques, la corrección de las consecuencias metabólicas como
la diabetes y la malnutrición y, el manejo de las complicaciones y los problemas psicosociales. El tratamiento
endoscópico, la cirugía, o ambos, solo son necesarios cuando el tratamiento médico óptimo no alivia el dolor ni
consigue manejar las complicaciones específicas.
Es importante el apoyo emocional del paciente, en particular si sufre su primer ataque. Se les debe aconsejar el
abandono del alcohol y los cigarrillos, aunque no hay evidencia de que estas medidas hagan más lenta la
progresión de la enfermedad. También puede ser necesario derivar al paciente a psicopatología. Es importante
la continuidad del tratamiento para ganar la confianza del paciente y minimizar el riesgo de adicción a los
narcóticos.
Analgésicos
Los pacientes con ataques esporádicos no requieren la administración regular de analgésicos, la que debe
seguir los lineamientos de la OMS. El tratamiento analgésico comienza con el paracetamol o los antiinflamatorios
no esteroides, o ambos, seguidos de un antidepresivo neuroléptico. Los analgésicos narcóticos deben evitarse
en lo posible. Para poder calificar la respuesta al tratamiento, es útil llevar un diario sencillo con una escala
analógica visual de 10 puntos. No se deben utilizar los dispositivos para liberar morfina controlados por el
paciente, aun en un ataque. Estos fármacos pueden empeorar el dolor mediante la inducción de la
desgranulación de los mastocitos y por otra parte, causar una paresia gástrica con constipación.
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Esteroides y tratamiento enzimático
En la pancreatitis autoinmune, el tratamiento con esteroides se asocia con un alivio rápido de los síntomas. La
dosis inicial es de 30–40 mg/día de prednisolona, la cual se debe ir disminuyendo a lo largo de 3 meses mientras
se monitorea la concentración de IgG sérica y los signos en las imágenes. Para prevenir las recaídas, se
recomienda el tratamiento de mantenimiento prolongado con 5,0 a 7,5 mg/día de prednisolona. Las recurrencias,
que ocurren más a menudo en la enfermedad tipo 1, favorecen el desarrollo de cálculos pancreáticos.
Se piensa en que en los pacientes con enfermedad de los conductos pequeños, las células acinares del
páncreas están bajo el estímulo constante de la CCK, debido a que la liberación de proteasas pancreáticas en el
duodeno permite mejorar la supervivencia de un péptido liberador de CCK en la mucosa duodenal. Sobre esta
base, se han probado los siguientes tratamientos: enzimas pancreáticas orales (sin cubierta entérica), octreotida
subcutánea y, un antagonista del receptor de CCK-A, la loxiglumida. Sin embargo, este tema se presta al debate;
la explicación de que estas medidas permiten el "reposo" del páncreas se contradice con el hallazgo de que el
aparato de exocitosis está casi paralizado en los ataques. Otras explicaciones podrían ser que tales tratamientos
actúan atenuando el efecto de la CCK sobre las vías del dolor en el sistema nervioso central o aminorando el
estrés electofílico.
Tratamiento con micronutrientes
Este tratamiento está destinado a aportar los metilos y tioles esenciales para la exocitosis y al mismo tiempo
protegerla contra el ataque electrofílico, como las EOR derivadas del CYP o las especies de xenobióticos
activos. Seis trabajos han demostrado que los micronutrientes controlan el dolor y los ataques en los pacientes
con pancreatitis crónica.
Los estudios de Manchester, en Reino Unido, comprobaron que las formulaciones con microonutrientes deben
incluir metionina, vitamina C y selenio (evaluado según las concentraciones en sangre). La vitamina E (necesaria
hasta la detención de la esteatorrea) y el caroteno ß fueron estudiados pero no están disponibles en
preparaciones comerciales. La combinación de todos estos factores ha mejorado el número de ataques, las
internaciones y el diario del dolor. Este tratamiento no tiene efectos secundarios importantes pero el caroteno ß
tiende a suspenderse por razones estéticas. Se recomiendan los alimentos ricos en antioxidantes, teniendo la
precaución de no desnaturalizarlos con cocciones con temperaturas elevadas. Es esencial el monitoreo
sanguíneo para asegurar que la concentración de glutatión plasmático y eritrocítico no aumente y las
concentraciones de micronutrientes prescritos no sean excesivas, porque podrían comprometer el papel
fisiológicos de los EOR. Las concentraciones de homocisteína y de vitaminas B6, B12 y acido fólico, que sirven
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como cofactores enzimáticos reguladores de la eliminación de homocisteína, ya que facilitan su transmetilación
posterior a metionina o aseguran su transulfuración con retorno a la metionina. Se destaca el aumento de
homocisteína hallado en personas de Soweto (Sudáfrica) bebedores de 100 g de alcohol por día durante muchos
años - un grupo tradicionalmente considerado como de alto riesgo de pancreatitis crónica.
Se recomienda hacer el tratamiento durante 10 semanas antes de optar por cualquier procedimiento invasivo,
con el fin de atenuar el proceso patológico. Suele ser necesario un tratamiento completo de 6 meses, seguido de
una reducción gradual de la dosis, basado en los datos bioquímicos y la sintomatología del paciente. El 10% de
los pacientes no responde al tratamiento, generalmente debido a incumplimiento (por ej., pacientes alcohólicos)
o a la presencia de un quiste o seudoquiste de gran tamaño; por lo demás, se logró el control de los síntomas
mediante el suplemento con colina para aumentar el aporte de metilo. Por otra parte, el tratamiento con
micronutrientes no tiene efectos sobre otras condiciones dolorosas que puedan dar lugar a un diagnóstico
erróneo de pancreatitis crónica (inédito); una vez validados estos hallazgos, podrían ser la base de un ensayo
terapéutico con pacientes cuyo diagnóstico sigue siendo dudoso después de completar los estudios. Por último,
cada vez hay más pruebas que apoyan la idea de que el suplemento diario de micronutrientes puede abortar el
desarrollo de una pancreatitis crónica en grupos o aún en poblaciones en situación de riesgo de contraer la
enfermedad.
El tratamiento con micronutrientes es mejor para controlar el dolor y mejorar la calidad de vida que los
tratamientos convencionales. Por otra parte, a largo plazo, este tratamiento puede frenar la progresión de la
enfermedad. Excluyendo a la pancreatitis autoinmune típica, que puede ser tratada con esteroides, el tratamiento
con micronutrientes ha sido efectivo, independientemente de la causa (incluyendo las mutaciones en PRSS1,
CFTR y SPINK), la duración de la enfermedad o la anatomía crónica (calcificación de los conductos grandes o
enfermedad de los conductos pequeños) y también cuando existe una masa inflamatoria calcificada. Por el
contrario, los estudios clínicos han comprobado que los antioxidantes alopurinol y curcumina no han sido
efectivos en la pancreatitis crónica. Están en vías de ejecución 2 ensayos multicéntricos de una formulación del
Reino Unido que contiene los micronutrientes mencionados.
Tratamiento de la esteatorrea y la diabetes
El tratamiento de la esteatorrea de la pancreatitis comienza con 30.000 UI de lipasa por comida en una
preparación enzimática ácido resistente. En los pacientes que no responden, están indicados una dieta
hipograsa (50–75 g/día) con aumentos paulatinos del contenido graso, inhibidores de la bomba de protones o
una combinación de ellos. Es conveniente constatar el estado de las vitaminas liposolubles. El objetivo principal
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en el tratamiento de la diabetes en pacientes con pancreatitis crónica es evitar la hipoglucemia causada por la
deficiencia de glucagón; se prefieren los regímenes con insulina corriente.
Tratamiento endoscópico
De las muchas indicaciones potenciales para el tratamiento endoscópico de la pancreatitis crónica, dos son
indiscutibles. En primer lugar, la EE se puede utilizar para facilitar el drenaje transmural de los seudoquistes que
no están conectados al conducto pancreático; los stents colocados en el conducto a través de la papila por vía
endoscópica son útiles cuando el escape de líquido del conducto lleva a la ascitis pancreática o el derrame
pleural. En segundo lugar, la colocación de stents endoscópicos en la vía biliar es una medida de utilidad
temporal en los pacientes con estenosis del conducto distal.
Los escasos datos comparativos sugieren que la cirugía es más efectiva y de efecto analgésico más duradero
que la dilatación endoscópica o la colocación de un stent en el conducto pancreático. Un ensayo clínico
aleatorizado mostró que a los 2 años de la litotricia extracorpórea por ondas de choque con o sin guía
endoscópica de los fragmentos de piedra fue igualmente efectiva para reducir el dolor en los pacientes con
cálculos intraductales pero, en ocasiones, la litotricia puede precipitar la pancreatitis aguda. La esplacnicectomía
toracoscópica puede proporcionar un buen alivio del dolor inicial, pero en el 50% de los pacientes el dolor se
repite a los 15 meses.
Cirugía
Históricamente, casi el 50% de los pacientes con pancreatitis crónica referidos a las clínicas de cirugía requieren
una operación, en comparación con casi el 25% de los pacientes seguidos a largo plazo por el médico
especialista clínico. El tratamiento con micronutrientes parece reducir sustancialmente la necesidad de cirugía.
Los objetivos de la cirugía son la descompresión de los conductos obstruidos (para aliviar el dolor) y al mismo
tiempo la preservación del tejido pancreático y los órganos adyacentes (para preservar la función), al mismo
tiempo que se reconoce que la cabeza del páncreas es el marcapasos de la pancreatitis crónica. En muchos
pacientes, la operación más simple, la pancreaticoyeyunostomía lateral, proporciona un alivio inmediato del
dolor, pero éste tiende a reaparecer con el paso del tiempo. La pancreatectomía distal, al igual que la
pancreaticoyeyunostomía, aborda el problema de la enfermedad en la cabeza del páncreas, la cual puede
continuar deteriorándose. Por otra parte, la pancreatectomía distal puede provocar la eliminación de la parte
funcionalmente más activa de la glándula. La pancreaticoduodenectomía brinda un buen alivio del dolor, pero es
una operación de gran envergadura. Se indica en la pancreatitis del surco, cuando hay obstrucción duodenal o
cuando no se puede excluir la neoplasia antes de la operación.
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La resección de la cabeza del páncreas con preservación del duodeno, combinada cuando es apropiado con la
pancreaticoyeyunostomía lateral ha hecho grandes progresos: solo el 8,7% de los pacientes continuó con dolor
de páncreas a una mediana de seguimiento de 5,7 años; el 93% de estos pacientes tenía dolor pancreático
antes de la operación. La operación ha sido simplificada por el tallado de un cono invertido de la cabeza del
páncreas, lo que permite que la cavidad y el conducto distal drenen en un asa yeyunal, eliminando así la masa
compleja de conductos obstruidos y de tejido inflamatoria que suelen hallarse dentro de la cabeza de la glándula.
Posteriormente se agregó otra simplificación, adecuada para los pacientes en los que hay poco para hacer en
relación con la dilatación del conducto: se extrae una porción de la cabeza del páncreas con un instrumendo
semejante a una cuchara de helado, para dejar un borde delgado de páncreas, lateral y posterior. El dolor
mejoró en el 55% de los pacientes después de 41 meses de seguimiento.
La evaluación precisa de los méritos de estas operaciones para la pancreatitis crónica con dolor ha sido
entorpecida por la ausencia de consenso sobre las indicaciones quirúrgicas, los detalles de las técnicas
opertorias y los métodos utilizados para medir los resultados. Sin embargo, no hay duda de que la seguridad de
las operaciones conservadoras (por ej., la pancreaticoyeyunostomía lateral combinada con la extirpación limitada
de la cabeza del páncreas) ha mejorado: la mortalidad operatoria, de casi el 5% con la resección tradicional de la
cabeza del páncreas, ha caído al 0-3% y la morbilidad se ha reducido a la mitad. Parece que la ventaja que se
obtiene con la pancreatectomía total con trasplante de islotes es poca o nula.
Conclusiones
La pancreatitis crónica es todavía una enfermedad de difícil manejo y la cirugía de resección sigue siendo el
tratamiento definitivo del dolor persistente, aunque no es lo ideal para una enfermedad con un proceso
inflamatorio crónico. El tratamiento con micronutrientes podría ser una alternativa viable.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Esp. Medicina Interna
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