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Uso clínico de AINES
Mecanismo de acción
Los antiinflamatorios no esteroideos son uno de los fármacos que mas
utilizamos en la practica clínica. Desde hace miles de años el hombre
encontró fármacos que producían alivio de la fiebre y alivio del dolor,
encontró los opiáceos. Un montón de plantas producen alivio del dolor y la
fiebre, por ejemplo la corteza del árbol de sauce de donde se sabia que
aliviaba la fiebre desde tiempos inmemorables.
La aspirina se saco del sauce, y fue un éxito desde el punto de vista
farmacológico, a tal punto que cuando Alemania empezó la segunda
guerra mundial tuvo que entregar la patente de la aspirina, esto al pagarlo
como compensación de la guerra.
Todo el chiste del mecanismo de acción esta en que el acido
araquidónico tiene una manía por convertirse en prostaglandinas, y estas
producen inflamación y fiebre. Si uno utiliza un AINE inhibe la
ciclooxigenasa, ya no produce prostaglandinas inflamatorias, ni
antiagregantes y produce alivio de los síntomas del paciente.
Puede tener sus complicaciones, como que la vía se vaya al lado
contrario a la formación de leucotrienos que son inflamatorios. Ahora
sabemos que podemos tener un efecto doble porque estamos inhibiendo
la vía inflamatoria y estamos estimulando la vía antiinflamatoria.
Los AINES son un grupo de fármacos muy grandes, lo único que
tienen entre ellos en común es que son antiinflamatorios.
Uso clínico de AINES
Vemos aquí derivados del acido acético: indometacina, ketorolaco,
todos estos son de venta libre y uso amplio. También son importantes los
enolicos como el metamizol.
Aquí ustedes ven el paracetamol (acetaminofén) que no es
propiamente un AINE pero es un analgésico bueno y útil que no inhibe la
cascada de las prostaglandinas. El acetaminofén alivia el dolor
estimulando los receptores canabinoides, pariente de la marihuana.
Cuando usted tiene un grupo tan amplio y heterogéneo va a tener
un montón de medicamentos que son difíciles de dosificar. Entonces van a
tener diferentes efectos adversos, unos mas nefrotoxicos otros no tanto.
Hay que tratar de conocerlos y manejarlos correctamente.
No es necesario conocerlos todos, si uno unos pocos, saberlos bien y
con eso se la juega.
Ya conocen ustedes la selectividad de COX-1 y COX-2. La
ciclooxigenasa constitutiva que es la COX-1, y la inducida que es la COX-2;
y su importancia en el proceso inflamatorio. Como la COX-2 aparece en
los procesos inflamatorios, y se le inhibe ayuda a mejorar al paciente; y que
la COX-1 no esta solo para la inflamación, si no que también esta en la
vasculatura renal, y se le inhibe da un montón de molestias.
Fue una buena idea se utilizo, el problema fue el riesgo
cardiovascular que vino a complicar las cosas.
Vean que bonito el cuadro anterior, dice la capacidad de inhibir
entre COX-2/ COX-1. Por ejemplo el ketorolaco inhibe prácticamente solo
a la COX-1, indometacina igual COX-1, la aspirina COX-1, el naproxeno
COX-1. Los que se diseñaron específicamente para inhibir COX-2. Si es
menor de 1 la inhibición es preferente de COX-2.
La otra cuestión que vemos en esta tabla es que la mayoría inhiben
tanto la COX-1 como la COX-2, entonces vamos a tener complicaciones.
Los AINES sirven para dos cosas, para la inflamación y el dolor, y
tercero para fiebre. Son de acción preferiblemente periférica, van al lugar
donde a usted le duele porque ahí es donde se están generando las
prostaglandinas que generan la inflación, y por consiguiente el dolor. Si uno
lo compara con los opiáceos son de acción central, no importa en donde
usted tenga la lesión los opiáceos lo van a bloquear. Los opiáceos son mas
potente que los AINES pero no todos los dolores ocupan mucha potencia.
Los AINES sirven para cefaleas, mialgias, artralgias, dolores
moderados en general. Los opiáceos son principalmente para dolores
viscerales y muy intensos. Los AINES tienen como otras funciones anti fiebre
y antiagregantes plaquetarios. Mientras que los opiáceos hacen esto pero
lo demás son efectos secundarios, como que dan sueño, dependencia,
estreñimiento.
Analgesia
La pregunta aquí es que es un dolor moderado y un dolor severo?
Esto depende de lo que sienta el paciente, porque el dolor es totalmente
subjetivo. Se hace una escala del dolor, 0 es sin dolor y 10 es el máximo
dolor, y mas de 7 decimos que es severo.
• Potencia analgésica moderada.
• Útiles en dolores articulares, dentales, musculares, CRU (cólicos
renoureterales), y en cefaleas.
• Se utilizan en el postoperatorios y postraumáticos.
• En dolor por cáncer son útiles en etapas tempranas. ¿Por qué duele
un cáncer? Por compresión de estructuras anexas. La mayor parte
del tiempo el cáncer no duele si no lo que duelen son las metástasis
a hueso, y duele porque están muy activas ahí en hueso. Una
metástasis en hueso es osteoclastica, porque el tejido óseo no duele
pero el periostio si. Y en este inicio hay mucha inflamación y por lo
tanto muchas prostaglandinas, por esto en etapas tempranas los
AINES sirven.
• Especialmente indicados en dolores con elevada participación de
prostaglandinas.
Cuales eran los 5 signos clínicos de la inflamación? Tumor, rubor,
impotencia funcional, calor y dolor. Ahora en el siglo XXI se sabe
muchísimas mas cosas de la inflamación. Pero esto ya es muy de kínder,
ya tenemos que saber explicar bien la inflamación. Por ejemplo la
hiperglicemia se asocia a la inflamación y otro tipo de cosas.
Los AINES sirven en cualquier cosa en donde las prostaglandinas
estén involucradas como causa del dolor. Entonces los podemos usar
en metástasis oseas, dismenorrea, cólico renoureteral por lo que esta
ahí pegado es un litio con un montón de espículas que están
rompiendo, el dolor dental es caprichoso porque es mixto, uno es el por
el proceso inflamatorio y otro porque la carie alcanza el nervio,
entonces ese dolor no es solo somático si no también neuropatico. Por
eso con el dolor de dientes se alivia hasta que se alivia el problema.
También los AINES son muy utilizados en procesos postraumáticos o
postoperatorios, como el voltaren.
Esta es la escala del dolor de la OMS, como ustedes ven en el dolor
leve y moderado podemos usar AINES, después de eso ya hay que usar
cosas mas potentes.
Control de la fiebre
La fiebre es mala o es buena?
Depende. Cual es la función de la
fiebre? Inhibe el crecimiento
bacteriano por el cambio de
temperatura. Entonces si tenemos
fiebre y le damos un antibiótico no
nos va a servir, porque si usted le
da un antibiótico y la bacteria no
se esta reproduciendo por la fiebre
de nada sirve. La fiebre puede ser
útil, porque detiene el crecimiento
bacteriano,
hasta
aplica
la
disponibilidad de hierro. Pero los
antibióticos la mayoría actúan con una bacteria metabólicamente activa.
Entonces no es útil que tenga fiebre mientras se recibe antibióticos. En
neutropenicos cuando les da fiebre nos sirve para saber que esta
infectado, pero ya al saber que esta infectado de nada nos sirve que el
paciente tenga fiebre. Los virus no alteran el metabolismo con la fiebre.
En quien es peligroso la fiebre? En los niños, en adultos mayores
porque se puede deshidratar, aumenta la frecuencia cardiaca y puede
tener cardiopatía isquémica, esto porque la FC determina el consumo
miocárdico de oxigeno, y entre mas oxigeno consuma mas va a pedirle a
la sangre.
La PGE2 le dice al hipotálamo que suba el termostato para
aumentar la temperatura. Si uno la inhibe se acabo la fiebre. Hay varios
factores como la IL-1, IL-6, FNT que desencadena la fiebre; y como es una
vía final común con la síntesis de PGE2, al inhibir esta inhibe todo.
Entonces recapitulando los AINES nos va a servir en dolor moderado,
principalmente en los muy ricos en prostaglandinas. Nos van a servir para
bajar al fiebre, y tercero nos pueden servir como antiagregantes
plaquetarios. Pero ni todos los AINES bajan la fiebre ni todos los AINES son
antiagregantes plaquetarios.
Antiagregantes plaquetarios
• Depende de la inhibición de la COX-1, esta es la constitutiva. Como
las plaquetas no tienen núcleo salen a la sangre con todo lo que
tienen, la vida media de una plaqueta dura entre 1-2 semanas; y al
bloquear la COX-1 queda inhibida para toda su vida, pero su vida es
miserablemente corta.
• Se debe a inhibición de la síntesis de Tromboxano A2 ( TXA2). Este
genera trombos. Cuando entraron los inhibidores de COX-2 al
mercado con la esperanza de que se aliviaran los síntomas adversos,
menos ulceras, menos nefrotoxicidad. No se pensó que cuando se
inhiba la COX-2 se favorecía la formación de prostaciclinas y que
eso era trombogenico, entonces la cantidad de eventos adversos
cardiacos se disparo y muchos fueron retirados del mercado. Pero
aun así los que no son selectivos aumenta el riesgo cardiovascular
por la prostaciclina.
• No todos los AINES son antiagregantes plaquetarios. El que mas
usamos es la aspirina, el cual inhibe mas fuertemente el tromboxano
que la prostaciclina, entonces favorece la anti agregación.
• Al inhibir la COX-2 que sintetiza la prostaciclina vascular, favorecen la
trombosis.
La CCSS le ofrece aspirina de 100mg porque la dosis inicia ahí, y aspirina
de 500mg que no la usa nadie pero ahí esta. Paracetamol de 500mg, con
o sin codeína si uno quiere un efecto mas potente, siendo 500mg de
acetaminofén y 30mg de codeína, son unas pastillas verdes durísimas, que
a la gente le cuesta mucho partirlas y le caen al estomago como una
patada. Ofrece voltaren o diclofenaco, para uso IM que es sódico e IV que
es potásico; es el AINE mas utilizado pero tiene un problema, que se asocia
a infección por tejidos blandos, entonces cada cierto tiempo lo quitan. Eso
es porque el voltaren forma microcristales, y esos microcristales dejan lesión
tisular que favorece el crecimiento bacteriano y se da la infección. La
solución es comprar voltaren de mejor calidad. Tienen ampollas de 25mg
de 2cc que se pone cada 12 horas, que es la receta de cocina de los
recién operados. También hay indocin (indometacina) en capsulas de
25mg que se toma cada 8h, y hay supositorios de 100mg para cada 12h.
Sulindaco es 200mg, se usa 1 o 2 veces al día. Ibuprofeno es la pastilla roja
que la gente le tiene mas fe. El ibuprofeno viene en 200mg, el chiste es que
es dosis bajas es analgésico y en dosis altas antiinflamatorio. Se da 200mg
cada 8h, y se varia la frecuencia de acuerdo al efecto que se este
buscando. También hay lisangil que es muy buen antiinflamatorio y
analgésico, y el mejor antipirético, pero tiene cierta tendencia a producir
aplasia medular. Ahora se conoce como metimazol, y es muy bueno para
bajar la fiebre y con menos efectos secundarios.
Efectos adversos
“....el número de muertes por uso de AINE en los EE.UU.., en pacientes con
artritis reumatoide o artrosis, se ha estimado en 16.500 /año, cifra superior a
las registradas por el sida, el mieloma múltiple, el asma, el cáncer cervical
o la enfermedad de Hodgkin”
M. Feria. Farmacología Humana, 4ta edición
•
•
•
•
Gastrointestinales.
Renales.
Fenómenos de hipersensibilidad.
Reacciones hematológicas.
Efectos adversos: Gastrointestinales
• Efectos menores en 15 a 25 % (una cuarta parte de los pacientes) de
los pacientes en incluyen: Pirosis, dispepsia, diarrea o estreñimiento. El
estreñimiento se asocia mas a uso crónico. Unos pocos dan diarrea.
• Aparecen úlceras en estómago o duodeno hasta en 40% de los
pacientes que los ingieren crónicamente. Porque? Porque bloquean
las prostaglandinas que se necesitan para formar moco y la
potencia inflamatorio.
• Existen amplias diferencias entre los AINES para producir lesión GI
• La escogencia de cualquiera de ellos debería hacerse de acuerdo
con toxicidad pues la eficacia de todos es muy similar.
El naproxeno se vende mucho libremente para el tratamiento de la
dismenorrea. El piroxicam al ser tan gastrolesivo incluso se hizo una
forma sublingual, pero la lesión no depende de la vía si no del
principio activo.
Efectos adversos: Gastrointestinales, prevención y tratamiento
• Factores de riesgo:
Mayores de 60 años.
Antec. enfermedad ácido-péptica.
SDA (sangrado digestivo) previo la mayoría de los sangrados digestivos
altos paran solos, pero vomitar sangre no es bonito.
Uso concomitante de esteroides o ACO.
Enfermedades concomitantes severas.
• Uso de AINES de perfil más seguro.
• Dar profilaxis en la población de riesgo.
• Las úlceras GI responden mejor a inhibidores de bomba de protones
o al misoprostol que a antagonistas H2. (Tx profilaxis): Omeprazol,
lanzoprazol
• En caso de necesidad se debe tratar de suspender el medicamento
o sino reducir su dosis o cambiarlo por acetaminofén .
• Se desconoce la duración óptima del tratamiento.
• Una vez curada la úlcera se debe dejar un inhibidor de bomba o
misoprostol como profilaxis.
Efectos adversos: Renales
Con esto recordamos que nadie se acuerda de los riñones hasta que se
empiezan a perder. La obligación de uno como medico es cuidar a los
riñones del paciente. Toda patología a la que se le agrega patología renal
es disminuir la esperanza de vida.
Todos los AINES disminuyen la función renal, pero si su aclaramiento es
de 200ml y baja a 180, si se le perdió 10% pero ni me doy por enterado.
Ósea en pacientes sanos.
• La reducción de la función
renal es irrelevante en pacientes con
función renal normal.
• En
pacientes
predispuestos
puede producirse: síndrome nefrótico,
nefritis intersticial, NTA(necrosis tubular
aguda) con IRA.
• Nefropatía
analgésica:
Toxicidad crónica.
• Retienen agua y Na+ en un 3-5
% de los pacientes, primero retienen
sodio y luego agua.
• El naproxeno y sulindaco son de
los perfiles mas seguros. Entonces
escoger uno de estos en pacientes de
alto riesgo, ojala escoger sulindaco.
Efectos adversos: Renales, prevención y tratamiento
• Evitar su uso en poblaciones de riesgo.
• Retirar el medicamento.
• Buena hidratación.
• No usar combinaciones de AINE, por ejemplo voltaren IM e
ibuprofeno oral.
• Vigilancia estrecha cuando se usen otros medicamentos
nefrotóxicos: IECAS, antibióticos, medios de contraste (el yodado es
muy nefrotoxico)
Efectos adversos: fenómenos de hipersensibilidad
• Se presentan en 1-2 % de la población (poco frecuentes)
• Puede ser verdaderamente alérgica o pseudoalérgicas. Como es un
grupo tan heterogéneo, puede que haga alergia a la aspirina pero
no al ibuprofeno por ejemplo. Lo que se hace en estos casos es
hacer historia retrospectiva, preguntar que tomaba antes que no le
causaba alergia.
• Las reacciones alérgicas dependen de un mecanismo inmunológico
y predomina el angioedema, el shock anafiláctico y la urticaria.
• En las pseudoalérgicas predomina la rinorrea, el asma y la
rubicundez facial. Esta es la que pasa con los camarones, porque los
camarones
están
llenos
de
histamina.
Algunos
toman
•
•
antihistamínicos de previo y les sirve, si fuera una respuesta alérgica
se debería inhibir la IgE. Los pacientes pseudoalergicos se toman
clorotrimeton y así no hacen la reacción.
Las reacciones alérgicas y pseudoalérgicas son clínicamente
indistinguibles.
La diferencia fisiopatológica entre ambas es una bonita pregunta de
examen. (Lo decía la presentación). Una reacción alérgica involucra
un proceso inflamatorio, las pseudoalergicas son aquellas en que la
gente libera un montón de histamina, no es una reacción alérgica
como tal solo que libera mucha histamina, son menos peligrosas.
Efectos adversos: Reacciones hematológicas
• Son raras, y a veces muy graves.
• La mayoría se deben a fenómenos inmunológicos.
• Puede producir afectación de cualquier ( o todas) línea celular:
pancitopenia, bicitopenia o monopenia.
• Su baja frecuencia no permite establecer relaciones fuertes con
algún grupo de medicamentos
• Cuando uno encuentra alguna alteración en el hemograma debe
preguntar por AINES para ver si hay relación con su causa.