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Uso clínico de AINES Mecanismo de acción Los antiinflamatorios no esteroideos son uno de los fármacos que mas utilizamos en la practica clínica. Desde hace miles de años el hombre encontró fármacos que producían alivio de la fiebre y alivio del dolor, encontró los opiáceos. Un montón de plantas producen alivio del dolor y la fiebre, por ejemplo la corteza del árbol de sauce de donde se sabia que aliviaba la fiebre desde tiempos inmemorables. La aspirina se saco del sauce, y fue un éxito desde el punto de vista farmacológico, a tal punto que cuando Alemania empezó la segunda guerra mundial tuvo que entregar la patente de la aspirina, esto al pagarlo como compensación de la guerra. Todo el chiste del mecanismo de acción esta en que el acido araquidónico tiene una manía por convertirse en prostaglandinas, y estas producen inflamación y fiebre. Si uno utiliza un AINE inhibe la ciclooxigenasa, ya no produce prostaglandinas inflamatorias, ni antiagregantes y produce alivio de los síntomas del paciente. Puede tener sus complicaciones, como que la vía se vaya al lado contrario a la formación de leucotrienos que son inflamatorios. Ahora sabemos que podemos tener un efecto doble porque estamos inhibiendo la vía inflamatoria y estamos estimulando la vía antiinflamatoria. Los AINES son un grupo de fármacos muy grandes, lo único que tienen entre ellos en común es que son antiinflamatorios. Uso clínico de AINES Vemos aquí derivados del acido acético: indometacina, ketorolaco, todos estos son de venta libre y uso amplio. También son importantes los enolicos como el metamizol. Aquí ustedes ven el paracetamol (acetaminofén) que no es propiamente un AINE pero es un analgésico bueno y útil que no inhibe la cascada de las prostaglandinas. El acetaminofén alivia el dolor estimulando los receptores canabinoides, pariente de la marihuana. Cuando usted tiene un grupo tan amplio y heterogéneo va a tener un montón de medicamentos que son difíciles de dosificar. Entonces van a tener diferentes efectos adversos, unos mas nefrotoxicos otros no tanto. Hay que tratar de conocerlos y manejarlos correctamente. No es necesario conocerlos todos, si uno unos pocos, saberlos bien y con eso se la juega. Ya conocen ustedes la selectividad de COX-1 y COX-2. La ciclooxigenasa constitutiva que es la COX-1, y la inducida que es la COX-2; y su importancia en el proceso inflamatorio. Como la COX-2 aparece en los procesos inflamatorios, y se le inhibe ayuda a mejorar al paciente; y que la COX-1 no esta solo para la inflamación, si no que también esta en la vasculatura renal, y se le inhibe da un montón de molestias. Fue una buena idea se utilizo, el problema fue el riesgo cardiovascular que vino a complicar las cosas. Vean que bonito el cuadro anterior, dice la capacidad de inhibir entre COX-2/ COX-1. Por ejemplo el ketorolaco inhibe prácticamente solo a la COX-1, indometacina igual COX-1, la aspirina COX-1, el naproxeno COX-1. Los que se diseñaron específicamente para inhibir COX-2. Si es menor de 1 la inhibición es preferente de COX-2. La otra cuestión que vemos en esta tabla es que la mayoría inhiben tanto la COX-1 como la COX-2, entonces vamos a tener complicaciones. Los AINES sirven para dos cosas, para la inflamación y el dolor, y tercero para fiebre. Son de acción preferiblemente periférica, van al lugar donde a usted le duele porque ahí es donde se están generando las prostaglandinas que generan la inflación, y por consiguiente el dolor. Si uno lo compara con los opiáceos son de acción central, no importa en donde usted tenga la lesión los opiáceos lo van a bloquear. Los opiáceos son mas potente que los AINES pero no todos los dolores ocupan mucha potencia. Los AINES sirven para cefaleas, mialgias, artralgias, dolores moderados en general. Los opiáceos son principalmente para dolores viscerales y muy intensos. Los AINES tienen como otras funciones anti fiebre y antiagregantes plaquetarios. Mientras que los opiáceos hacen esto pero lo demás son efectos secundarios, como que dan sueño, dependencia, estreñimiento. Analgesia La pregunta aquí es que es un dolor moderado y un dolor severo? Esto depende de lo que sienta el paciente, porque el dolor es totalmente subjetivo. Se hace una escala del dolor, 0 es sin dolor y 10 es el máximo dolor, y mas de 7 decimos que es severo. • Potencia analgésica moderada. • Útiles en dolores articulares, dentales, musculares, CRU (cólicos renoureterales), y en cefaleas. • Se utilizan en el postoperatorios y postraumáticos. • En dolor por cáncer son útiles en etapas tempranas. ¿Por qué duele un cáncer? Por compresión de estructuras anexas. La mayor parte del tiempo el cáncer no duele si no lo que duelen son las metástasis a hueso, y duele porque están muy activas ahí en hueso. Una metástasis en hueso es osteoclastica, porque el tejido óseo no duele pero el periostio si. Y en este inicio hay mucha inflamación y por lo tanto muchas prostaglandinas, por esto en etapas tempranas los AINES sirven. • Especialmente indicados en dolores con elevada participación de prostaglandinas. Cuales eran los 5 signos clínicos de la inflamación? Tumor, rubor, impotencia funcional, calor y dolor. Ahora en el siglo XXI se sabe muchísimas mas cosas de la inflamación. Pero esto ya es muy de kínder, ya tenemos que saber explicar bien la inflamación. Por ejemplo la hiperglicemia se asocia a la inflamación y otro tipo de cosas. Los AINES sirven en cualquier cosa en donde las prostaglandinas estén involucradas como causa del dolor. Entonces los podemos usar en metástasis oseas, dismenorrea, cólico renoureteral por lo que esta ahí pegado es un litio con un montón de espículas que están rompiendo, el dolor dental es caprichoso porque es mixto, uno es el por el proceso inflamatorio y otro porque la carie alcanza el nervio, entonces ese dolor no es solo somático si no también neuropatico. Por eso con el dolor de dientes se alivia hasta que se alivia el problema. También los AINES son muy utilizados en procesos postraumáticos o postoperatorios, como el voltaren. Esta es la escala del dolor de la OMS, como ustedes ven en el dolor leve y moderado podemos usar AINES, después de eso ya hay que usar cosas mas potentes. Control de la fiebre La fiebre es mala o es buena? Depende. Cual es la función de la fiebre? Inhibe el crecimiento bacteriano por el cambio de temperatura. Entonces si tenemos fiebre y le damos un antibiótico no nos va a servir, porque si usted le da un antibiótico y la bacteria no se esta reproduciendo por la fiebre de nada sirve. La fiebre puede ser útil, porque detiene el crecimiento bacteriano, hasta aplica la disponibilidad de hierro. Pero los antibióticos la mayoría actúan con una bacteria metabólicamente activa. Entonces no es útil que tenga fiebre mientras se recibe antibióticos. En neutropenicos cuando les da fiebre nos sirve para saber que esta infectado, pero ya al saber que esta infectado de nada nos sirve que el paciente tenga fiebre. Los virus no alteran el metabolismo con la fiebre. En quien es peligroso la fiebre? En los niños, en adultos mayores porque se puede deshidratar, aumenta la frecuencia cardiaca y puede tener cardiopatía isquémica, esto porque la FC determina el consumo miocárdico de oxigeno, y entre mas oxigeno consuma mas va a pedirle a la sangre. La PGE2 le dice al hipotálamo que suba el termostato para aumentar la temperatura. Si uno la inhibe se acabo la fiebre. Hay varios factores como la IL-1, IL-6, FNT que desencadena la fiebre; y como es una vía final común con la síntesis de PGE2, al inhibir esta inhibe todo. Entonces recapitulando los AINES nos va a servir en dolor moderado, principalmente en los muy ricos en prostaglandinas. Nos van a servir para bajar al fiebre, y tercero nos pueden servir como antiagregantes plaquetarios. Pero ni todos los AINES bajan la fiebre ni todos los AINES son antiagregantes plaquetarios. Antiagregantes plaquetarios • Depende de la inhibición de la COX-1, esta es la constitutiva. Como las plaquetas no tienen núcleo salen a la sangre con todo lo que tienen, la vida media de una plaqueta dura entre 1-2 semanas; y al bloquear la COX-1 queda inhibida para toda su vida, pero su vida es miserablemente corta. • Se debe a inhibición de la síntesis de Tromboxano A2 ( TXA2). Este genera trombos. Cuando entraron los inhibidores de COX-2 al mercado con la esperanza de que se aliviaran los síntomas adversos, menos ulceras, menos nefrotoxicidad. No se pensó que cuando se inhiba la COX-2 se favorecía la formación de prostaciclinas y que eso era trombogenico, entonces la cantidad de eventos adversos cardiacos se disparo y muchos fueron retirados del mercado. Pero aun así los que no son selectivos aumenta el riesgo cardiovascular por la prostaciclina. • No todos los AINES son antiagregantes plaquetarios. El que mas usamos es la aspirina, el cual inhibe mas fuertemente el tromboxano que la prostaciclina, entonces favorece la anti agregación. • Al inhibir la COX-2 que sintetiza la prostaciclina vascular, favorecen la trombosis. La CCSS le ofrece aspirina de 100mg porque la dosis inicia ahí, y aspirina de 500mg que no la usa nadie pero ahí esta. Paracetamol de 500mg, con o sin codeína si uno quiere un efecto mas potente, siendo 500mg de acetaminofén y 30mg de codeína, son unas pastillas verdes durísimas, que a la gente le cuesta mucho partirlas y le caen al estomago como una patada. Ofrece voltaren o diclofenaco, para uso IM que es sódico e IV que es potásico; es el AINE mas utilizado pero tiene un problema, que se asocia a infección por tejidos blandos, entonces cada cierto tiempo lo quitan. Eso es porque el voltaren forma microcristales, y esos microcristales dejan lesión tisular que favorece el crecimiento bacteriano y se da la infección. La solución es comprar voltaren de mejor calidad. Tienen ampollas de 25mg de 2cc que se pone cada 12 horas, que es la receta de cocina de los recién operados. También hay indocin (indometacina) en capsulas de 25mg que se toma cada 8h, y hay supositorios de 100mg para cada 12h. Sulindaco es 200mg, se usa 1 o 2 veces al día. Ibuprofeno es la pastilla roja que la gente le tiene mas fe. El ibuprofeno viene en 200mg, el chiste es que es dosis bajas es analgésico y en dosis altas antiinflamatorio. Se da 200mg cada 8h, y se varia la frecuencia de acuerdo al efecto que se este buscando. También hay lisangil que es muy buen antiinflamatorio y analgésico, y el mejor antipirético, pero tiene cierta tendencia a producir aplasia medular. Ahora se conoce como metimazol, y es muy bueno para bajar la fiebre y con menos efectos secundarios. Efectos adversos “....el número de muertes por uso de AINE en los EE.UU.., en pacientes con artritis reumatoide o artrosis, se ha estimado en 16.500 /año, cifra superior a las registradas por el sida, el mieloma múltiple, el asma, el cáncer cervical o la enfermedad de Hodgkin” M. Feria. Farmacología Humana, 4ta edición • • • • Gastrointestinales. Renales. Fenómenos de hipersensibilidad. Reacciones hematológicas. Efectos adversos: Gastrointestinales • Efectos menores en 15 a 25 % (una cuarta parte de los pacientes) de los pacientes en incluyen: Pirosis, dispepsia, diarrea o estreñimiento. El estreñimiento se asocia mas a uso crónico. Unos pocos dan diarrea. • Aparecen úlceras en estómago o duodeno hasta en 40% de los pacientes que los ingieren crónicamente. Porque? Porque bloquean las prostaglandinas que se necesitan para formar moco y la potencia inflamatorio. • Existen amplias diferencias entre los AINES para producir lesión GI • La escogencia de cualquiera de ellos debería hacerse de acuerdo con toxicidad pues la eficacia de todos es muy similar. El naproxeno se vende mucho libremente para el tratamiento de la dismenorrea. El piroxicam al ser tan gastrolesivo incluso se hizo una forma sublingual, pero la lesión no depende de la vía si no del principio activo. Efectos adversos: Gastrointestinales, prevención y tratamiento • Factores de riesgo: Mayores de 60 años. Antec. enfermedad ácido-péptica. SDA (sangrado digestivo) previo la mayoría de los sangrados digestivos altos paran solos, pero vomitar sangre no es bonito. Uso concomitante de esteroides o ACO. Enfermedades concomitantes severas. • Uso de AINES de perfil más seguro. • Dar profilaxis en la población de riesgo. • Las úlceras GI responden mejor a inhibidores de bomba de protones o al misoprostol que a antagonistas H2. (Tx profilaxis): Omeprazol, lanzoprazol • En caso de necesidad se debe tratar de suspender el medicamento o sino reducir su dosis o cambiarlo por acetaminofén . • Se desconoce la duración óptima del tratamiento. • Una vez curada la úlcera se debe dejar un inhibidor de bomba o misoprostol como profilaxis. Efectos adversos: Renales Con esto recordamos que nadie se acuerda de los riñones hasta que se empiezan a perder. La obligación de uno como medico es cuidar a los riñones del paciente. Toda patología a la que se le agrega patología renal es disminuir la esperanza de vida. Todos los AINES disminuyen la función renal, pero si su aclaramiento es de 200ml y baja a 180, si se le perdió 10% pero ni me doy por enterado. Ósea en pacientes sanos. • La reducción de la función renal es irrelevante en pacientes con función renal normal. • En pacientes predispuestos puede producirse: síndrome nefrótico, nefritis intersticial, NTA(necrosis tubular aguda) con IRA. • Nefropatía analgésica: Toxicidad crónica. • Retienen agua y Na+ en un 3-5 % de los pacientes, primero retienen sodio y luego agua. • El naproxeno y sulindaco son de los perfiles mas seguros. Entonces escoger uno de estos en pacientes de alto riesgo, ojala escoger sulindaco. Efectos adversos: Renales, prevención y tratamiento • Evitar su uso en poblaciones de riesgo. • Retirar el medicamento. • Buena hidratación. • No usar combinaciones de AINE, por ejemplo voltaren IM e ibuprofeno oral. • Vigilancia estrecha cuando se usen otros medicamentos nefrotóxicos: IECAS, antibióticos, medios de contraste (el yodado es muy nefrotoxico) Efectos adversos: fenómenos de hipersensibilidad • Se presentan en 1-2 % de la población (poco frecuentes) • Puede ser verdaderamente alérgica o pseudoalérgicas. Como es un grupo tan heterogéneo, puede que haga alergia a la aspirina pero no al ibuprofeno por ejemplo. Lo que se hace en estos casos es hacer historia retrospectiva, preguntar que tomaba antes que no le causaba alergia. • Las reacciones alérgicas dependen de un mecanismo inmunológico y predomina el angioedema, el shock anafiláctico y la urticaria. • En las pseudoalérgicas predomina la rinorrea, el asma y la rubicundez facial. Esta es la que pasa con los camarones, porque los camarones están llenos de histamina. Algunos toman • • antihistamínicos de previo y les sirve, si fuera una respuesta alérgica se debería inhibir la IgE. Los pacientes pseudoalergicos se toman clorotrimeton y así no hacen la reacción. Las reacciones alérgicas y pseudoalérgicas son clínicamente indistinguibles. La diferencia fisiopatológica entre ambas es una bonita pregunta de examen. (Lo decía la presentación). Una reacción alérgica involucra un proceso inflamatorio, las pseudoalergicas son aquellas en que la gente libera un montón de histamina, no es una reacción alérgica como tal solo que libera mucha histamina, son menos peligrosas. Efectos adversos: Reacciones hematológicas • Son raras, y a veces muy graves. • La mayoría se deben a fenómenos inmunológicos. • Puede producir afectación de cualquier ( o todas) línea celular: pancitopenia, bicitopenia o monopenia. • Su baja frecuencia no permite establecer relaciones fuertes con algún grupo de medicamentos • Cuando uno encuentra alguna alteración en el hemograma debe preguntar por AINES para ver si hay relación con su causa.