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Es un síndrome poligénico caracterizado por disfunción ventricular
progresiva, con la activación de mecanismos compensatorios que al
inicio son benéficos, pero a largo plazo causan cambios
maladaptativos en el miocardio.
Estos incluyen: activación neurohumoral, hiperactividad simpática
dirigida al corazón y riñón, el estiramiento mecánico incrementado
del ventrículo izquierdo, hipertrofia de los cardiomiocitos y el estrés de
pared asociados con dilatación ventricular, representan los
principales mediadores de la progresión de la enfermedad.
Hani NS, Victor GS, Reversal of Chronic Molecular
and Cellular Abnormalities Due to Heart Failure by
Passive Mechanical Ventricular Containment. Circ
Res. 2003; 93: 1095 – 1101. Integrative Physiology.
INDICE
Las manifestaciones clínicas de Insuficiencia cardiaca (IC) son
características de un corazón que ha compensado de manera crónica
trastornos subyacentes (hipertensión arterial, ateroesclerosis, etc) y
subclínicos, los cuales han agotado la reserva cardiaca de tal manera
que cuando se presenta un evento agudo que añade mas carga de
trabajo al ventrículo izquierdo, éste falla, y es cuando observamos las
manifestaciones clínicas de IC.
Algunos de los eventos agudos precipitantes pueden ser: Infarto al
Miocardio, Crisis Emocionales, Anemia, Tirotoxicosis, Embarazo,
Arritmias, Cardiopatías Reumáticas, Endocarditis Infecciosa, Esfuerzo
Físico, Excesos hidroelectrolíticos, Tromboembolia Pulmonar, entre otros.
Las diferentes descripciones de IC son útiles clínicamente en etapas
tempranas de la enfermedad, sin embargo, en etapas avanzadas éstas
se superponen y son menos evidentes.
Estas se relacionan en si la falla está en la habilidad contráctil y la
fracción de expulsión (disfunción sistólica - DS) o en la relajación y la
capacidad de llenado (disfunción diastólica - DD). Las manifestaciones
de DS se relacionan con datos de hipoperfusión (debilidad, fatiga, baja
tolerancia al ejercicio, etc), mientras que las de DD se relacionan con
manifestaciones de presiones de llenado altas.
La DD puede ser causada por incremento en la resistencia ventricular al
llenado (Hipertensión Arterial Sistémica, pericarditis), relajación
ventricular disminuida (Hipertensión Arterial Sistémica, Cardiopatía
Isquemica), fibrosis miocárdica e infiltración (Dilatación, Isquemia
crónica, cardiomiopatía restrictiva).
La IC de bajo gasto ocurre en pacientes con cardiopatía isquemica, enfermedad
cardiaca hipertensiva, cardiomiopatía dilatada, enfermedad valvular o
pericárdica. La IC de alto gasto se puede ver en el hipertiroidismo, anemia,
embarazo, entre otros. El gasto cardiaco normal oscila entre 2.2 a 3.5 L/min/m2.
En la práctica clínica no siempre es clara esta distinción, ya que pacientes
catalogados como “bajo gasto” pueden tener el gasto cardiaco en rangos
normales, y es en el esfuerzo físico donde éste no se eleva normalmente.
Por otro lado, pacientes catalogados como “alto gasto”, el gasto cardiaco puede
permanecer en los límites superiores dentro de lo normal, aunque pudo haber
estado elevado antes de que se desarrollara la IC y éste halla caído a los límites
superiores normales. La falla cardiaca de alto gasto depende de la enfermedad
subyacente que la cause, por ejemplo, en la anemia, la anoxia miocardica altera
el metabolismo y deprime la función contráctil, además de que el corazón es
estimulado por el simpático para suplir las necesidades periféricas de oxigeno.
El prototipo de paciente con IC aguda es aquel que sufre un infarto al miocárdio
o ruptura de una válvula. La IC crónica se puede ver en pacientes con
cardiomiopatía dilatada o enfermedad multivalvular progresiva. La IC aguda es
básicamente sistólica y la caída del gasto cardiaco resulta en hipotensión sin
edema periférico.
En la IC crónica, la TA puede ser mantenida por periodos largos, sin embargo
ocurre edema progresivo con el avance de la enfermedad. Estas distinciones se
basan en el tiempo, sin embargo, no están separadas.
Por ejemplo, los diuréticos y la restricción de sodio retardan el desarrollo de
disnea y edema en pacientes con enfermedad crónica hasta que un episodio,
como una arritmia o infección, precipita una falla aguda. Se dice entonces que
éste paciente tiene un curso crónico agudizado.
Muchas de las manifestaciones de IC resultan de la acumulación de sangre
(fluídos) en uno o ambos ventrículos. Este fluido generalmente se localiza
antes de la cámara cardiaca que se comienza a afectarse. Por ejemplo, los
pacientes con sobrecarga ventricular izquierda (hipertensión arterial) o con
debilidad ventricular (pos-infarto) desarrollan disnea y ortopnea como
resultado de la congestión pulmonar, condición referida como IC izquierda.
En contraste, cuando esta afectado el ventrículo derecho (infarto, cor
pulmonale, etc), los síntomas que resultan de la congestión pulmonar como
ortopnea o disnea paroxística nocturna son menos comunes y el edema, la
hepatomegalia congestiva y la distensión venosa periférica son mas
prominentes; éstas son evidencias de IC derecha. Sin embargo, en la
enfermedad avanzada estas distinciones no son claras ya que suelen afectarse
ambos ventrículos originando datos de falla tanto derecha como izquierda.
La falla retrograda consiste en la inhabilidad de un llenado ventricular eficiente o
la incapacidad de descargar la sangre del corazon. Como consecuencia las
presiones auriculares y venosas se elevan y ocurre retención hidrosalina
conduciendo a edema pulmonar. La falla anterógrada consiste básicamente en la
falla del corazón para expulsar la sangre a las arterias, de modo que la
hipoperfusión renal conduce a retención hidrosalina con la activación del sistema
renina angiotensina aldosterona (SRA). Ambas condiciones suelen presentarse en
los pacientes con IC.
Por ejemplo, cuando gran cantidad de ventriculo izquierdo sufre infarto, aunque la
fracción de eyección y la TA caen súbitamente, (manifestaciones de falla
anterógrada), el paciente pude presentar edema pulmonar agudo por la
congestión pulmonar (falla retrógrada). Si el paciente sobrevive al infarto, las
manifestaciones clínicas de un corazón deprimido de manera crónica incluyen
retención hidrosalina a largo plazo.
De modo similar, en el caso de tromboembolia pulmonar masiva, el ventriculo
derecho se dilata y la presión venosa sistémica se eleva (falla retrograda) o el
paciente puede desarrollar choque secundario a bajo gasto (falla anterógrada),
pero este estado de bajo gasto se mantiene antes de que la retención hidrosalina
causen edema.
La redistribución del gasto cardiaco es un mecanismo compensatorio importante
cuando el gasto esta reducido. Esta redistribución es mas marcada cuando un
paciente con IC realiza esfuerzo físico, pero conforme avanza la enfermedad, la
redistribución va ocurriendo cada vez mas en el reposo. El flujo sanguíneo se
redistribuye hacia óganos vitales como el miocárdio y cerebro para mantener
flujos normales o cerca de lo normal, mientras que el flujo a áreas menos críticas
se reduce como en piel, músculo y vísceras.
La vasoconstricción adrenérgica es responsable de esta redistribución, la cual es
también responsable de muchas manifestaciones de IC, tales como la retención
hidrosalina (reducción del flujo renal y activación del SRA), febricula (reducción
del flujo cutáneo) y fatiga (reducción del flujo muscular).
Disnea paroxística nocturna
Distensión venosa en el cuello
Estertores
Cardiomegalia
Edema pulmonar agudo
Galope, S3
Presión venosa incrementada
Reflujo hepatoyugular
Edema periférico
Tos nocturna
Disnea de esfuerzo
Hepatomegalia
Derrame pleural
Reducción de la tercera parte
de la capacidad vital
Taquicardia  120 x´
MAYOR O MENOR: Périda de peso  4.5 kg en 5 días de tratamiento
Existe un sistema renina angiotensina (RA) autócrino cardiaco (C-RA)
independiente del sistema RA endocrino. El sistema C-RA funciona
principalmente para promover cambios lentos adaptativos en la estructura y
función del órgano a través de sus efectos en los fibroblastos cardiacos, éstos
contienen todos los elementos del sistema. La Ang II los estimula para producir
mas matriz extracelular (MEC), expresar mas -actina de músculo liso,
incrementar su adhesión a la MEC por la regulación a la alta de integrinas. Estos
efectos son bloqueados por antagonistas del receptor AT1 e Inhibidores de la
ECA.
La enfermedad cardiaca hipertensiva (ECH) se presenta en pacientes con
hipertensión crónica, se caracteriza por remodelamiento masivo, hipertrofia,
fibrosis y disfunción ventricular, esta entidad es la antesala para la Insuficiencia
Cardiaca en gran cantidad de pacientes.
INDICE
WA. Marganski, VM De Biase, Demonstration of
altered fibroblast contractile activity in hypertensive
heart disease. Cardiovascular Research 60 (2003)
547 – 556.
Posiblemente la etiología de la ECH se deba a la elevación crónica de la TA en
conjunción con factores genéticos que causan la regulación a la alta del
sistema C-RA, con la consecuente actividad excesiva miofibroblastica y
características de la ECH.
Los fibroblastos de los pacientes con ECH son hipercontractiles, la Ang II
media este proceso desde etapas tempranas de la enfermedad y lo mantiene,
esto es revertido por antagonistas del receptor AT1. Los fibroblastos cardiacos
están organizados en capas interconectadas concéntricas en el miocardio de
ese modo distribuyen el estrés contráctil, cuando existe ECH alteran la
configuración miocárdica y adoptan una que le permita funcionar a un estrés
contráctil mayor. Para mayores detalles dirigete a la sección de
Mecanotransducción y Remodelamiento.
WA. Marganski, VM De Biase, Demonstration of
altered fibroblast contractile activity in hypertensive
heart disease. Cardiovascular Research 60 (2003)
547 – 556.
La ET1 y la Ang II participan en un circuito de retroalimentación positiva, la ET1
favorece la conversión de Ang I a Ang II, posteriormente, la Ang II activa la
transcripción del gen de la ET1 y de la enzima convertidora de endotelina, efectos
que estimulan la proliferación endotelial, células de músculo liso vascular (CMLV)
y fibroblastos, efectos característicos del crecimiento de la pared vascular e
hipertrofia de la pared cardiaca en hipertensión e insuficiencia cardiaca.
La fibrosis cardiaca progresiva contribuye al endurecimiento muscular y
desarrollo de disfunción diastólica. La estimulación de la síntesis de matriz
extracelular ocurre como una respuesta adaptativa al incremento en la tensión de
pared y/o a la estimulación de ET1 y Ang II.
AK Lund, MB Goens, Cardiac hypertrophy in Aryl hydrocarbon
receptor null mice is correlated with elevated angiotensin II,
endothelin-1, and mean arterial blood pressure. Toxicology and
Applied Pharmacology 193 (2003) 177 – 187.
INDICE
El bloqueo de los receptores ET atenúa la actividad del sistema Renina
Angiotensina y simpático, reduciendo la TA. La ET1 tiene efectos
proarritmogenicos y las arritmias son una causa importante de mortalidad en ICC.
El antagonismo de los receptores ET previene arritmias, falla de bomba y el
remodelamiento cardiaco.
El receptor de hidrocarburos arilo (AhR) consiste en un factor de transcripción
que media la expresión o represión de genes involucrados en la Hipertensión
Arterial e Insuficiencia Cardiaca (ET1, Ang, miosina- ligera y pesada) posterior a
la unión de dioxina (no digoxina), el AhR es activado por un ligando endógeno aún
no descubierto. Los agonistas del AhR producen hipertensión (vasoconstricción)
por la degradación acelerada del AhR posterior a su activación. Por lo tanto, el
AhR es un factor represor de la vasoconstricción, cuando no se unen sus
agonistas. El AhR está regulado por la vía del factor inducible por la hipoxia 1
(HIF-1 ), la cual comparte los elementos señalizadores de la proteína de choque
termico 90 (hsp 90), la cual es un mediador que participa en el desarrollo de
hipertrofia.
AK Lund, MB Goens, Cardiac hypertrophy in Aryl hydrocarbon
receptor null mice is correlated with elevated angiotensin II,
endothelin-1, and mean arterial blood pressure. Toxicology and
Applied Pharmacology 193 (2003) 177 – 187.
•
Los adrenoceptores  (-AR) estan regulados a la baja y desacoplados de las
proteínas G en los miocitos insuficientes. El receptor cardiaco de rianodina
(RyR2) participa en el inicio del acoplamiento del proceso exitación-contracción
(AEC) y tiene un rol esencial en esta entidad.
•
Se trata de un complejo macromolecular en la membrana del retículo
sarcoplásmico (RS) que incluye: 4 moléculas de Proteíncinasa A (PKA) y sus
correspondientes moléculas ligadoras de PKA al complejo, las mAKAP. Las
proteín fosfatasas PP1 y PP2A, sorcina, calmodulina y 4 moléculas FKBP12.6, la
FKBP12.6 es una cis/trans peptidil-prolil-isomerasa.
•
El incremento de calcio intracelular causado por los canales L membranales en la
fase 2 del ciclo cardiaco activa al RyR2 el cual es un canal que causa liberación
de calcio del RS, posterior a esto se inicia el proceso contráctil.
INDICE
S Reiken, Xander HT, Beta Blockers Restore Calcium
Release Channel Function and Improve Cardiac
Muscle Performance in Human Heart Failure.
Circulation. 2003; 107: 2459-2466.
•
El receptor RyR2 en esta entidad está hiperfosforilado, mecanismo mediado por
la PKA, conduciendo a la disociación de la subunidad reguladora: la proteína
ligadora FKBP12.6. Esta hiperfosforilación resulta de niveles disminuidos de
fosfatasas (PP1 y PP2A).
La ausencia de FKBP12.6 del complejo macromolecular RyR2 hace que sea
patologicamente hipersensible al Ca 2+, aumentando su estado de activación
(hiperfosforilado) y disminuyendo la actividad de compuerta, de este modo,
permite la salida de calcio en mayores cantidades del RS, aumentando su
concentración intracelular. Además, la disociación de la FKPB12.6 desacopla a
los demás RyR2´s y se afecta la función coordinada de compuerta entre los
RyR2´s del RS del cardiomiocito.
El AEC incluye la actividad de moléculas clave:
Gerd Hasenfuss, Tim Seidler, Treatment of Heart Failure
Through Stabilization of the Cardiac Ryanodine
Receptor. Circulation. 2003; 107: 378 – 380.
Canal L
Activación del RYR2
Cabeza de
Miosina
Tropomiosina
Troponina C
Liberación de Ca 2+ del RS.
Actina
PP1 Y PP2A
Se Separa por la
hiperfosforilación
4
2+
1. El canal de calcio tipo L el cual conduce a la contractilidad miocárdica (CM), su
actividad se incrementa por la fosforilación de las PKA.
2. El RyR2, el cual es el canal que permite la salida de calcio del RS.
3. La Ca 2+ ATPasa (SERCA), la cual es la bomba recaptadora de calcio en el RS, esta
recaptación caracteriza a la función diastólica. Su función está disminuida en
estos pacientes y contribuye al aumento del calcio intracelular.
La SERCA está regulada por la proteína multimérica Fosfolamban (PLN), la cual en
su estado desfosforilado inhibe la recaptación de calcio, la PLN puede ser
fosforilada por cualquier proteincinasa, incluida la A (PKA), de este modo, recaptura
el calcio citosolico hacia el RS.
Este circuito fisiológico provee el mecanismo para el incremento y decremento de la
concentración de calcio intracelular por el RS por medio del aumento de la actividad
del RyR2 y la bomba recaptadora, respectivamente.
Gerd Hasenfuss, Tim Seidler, Treatment of Heart Failure
Through Stabilization of the Cardiac Ryanodine
Receptor. Circulation. 2003; 107: 378 – 380.
4
2+
Además, la bomba intercambiadora Na+Ca2+ ATPasa (NCX) membranal aumenta su
actividad de modo compensatorio en estos pacientes, sacando el exceso de calcio
intracelular por intercambio con el Na+. Conforme cada PKA va fosforilando al
RYR2, cada subunidad FKBP 12.6 se va disociando del canal y va aumentando
progresivamente la liberación de calcio del RS, y también en parte por aumento de la
sensibilidad del RyR2 a la activación por el calcio que entra por los canales L.
La fosforilacion graduada del RyR2 provee la posibilidad de respuestas graduales
en la contractilidad miocárdica (CM) según la demanda metabólica. Esta capacidad
graduada de la CM es defectuosa en esta patología, como consecuencia, el
miocardio debilitado incapaz de generar un gasto cardiaco normal, hace que el
sistema simpático permanezca crónicamente activado, su activación resulta en
hiperfosforilación del RyR2 por medio de la PKA con la consecuente activación de
los canales RyR2, produciendo un circulo vicioso característico de esta entidad.
S Reiken, Xander HT, B Blockers Restore Calcium Release
Channel Function and Improve Cardiac Muscle Performance in
Human Heart Failure. Circulation. 2003; 107: 2459-2466.
+
2+
+
2+
El exceso de sodio
intracelular aumenta
la reactividad celular
a los estimulos
contractiles.
El uso a largo plazo de bloqueadores  (metoprolol mas que el propanolol)
disminuye el volúmen ventricular al aumentar la cantidad de RNAm de -miosina, la
cual tiene mayor velocidad de acortamiento y mayor actividad de ATPasa y
disminuye la de  miosina, cuya actividad contractil es menor.
Estos fármacos mejoran la respuesta contráctil a la estimulación  adrenérgica
exógena regulando a la alta los receptores beta (-AR), normalizan la estequiometría
de RyR2, conduciendo a la normalización a largo plazo de su función (efecto
crónico). Revierten la hiperfosforilación del RyR2 junto con la reasociación de la
proteína FKBP12.6 con el RyR2, originando un efecto corrector agudo. Estos efectos
normalizan la función de los canales de calcio y el acoplamiento del proceso
exitación-contracción, también, contrarestan el ESTADO HIPERADRENÉRGICO
crónico de estos pacientes. Favorecen la expresión y actividad de la Ca-ATPasa del
RS.
S Reiken, Xander HT, B Blockers Restore Calcium Release
Channel Function and Improve Cardiac Muscle Performance in
Human Heart Failure. Circulation. 2003; 107: 2459-2466.
La pérdida de calcio del RS disminuye su contenido y así su biodisponibilidad para la
función sistólica (disfunción sistólica), y también, un exceso en la fuga de calcio
causa disfunción diastólica por la activación de las proteínas contráctiles, también, la
perdida de calcio por los RyR2´s puede ser disparador de arritmias. La concentración
alterada de calcio citosolico contribuye a la expresión génica alterada y
remodelamiento cardiaco.
Además de la hiperfosforilación del RyR2, la cual causa aumento en la pérdida de
calcio del RS, el exceso de FKBP 12.6 puede inhibir la salida de calcio causando
disfunción sistólica y el déficit de FKBP 12.6, como ya se dijo, favorece la salida de
éste. De modo que debe existir un balance en la función de la proteína FKBP 12.6. El
aumento en la pérdida de calcio del RS reduce la actividad contráctil. Hay tres factores
principales que contribuyen a la baja concentración de calcio en el RS:
Gerd Hasenfuss, Tim Seidler, Treatment of Heart Failure
Through Stabilization of the Cardiac Ryanodine
Receptor. Circulation. 2003; 107: 378 – 380.
Actividad reducida de Ca-ATPasa del RS (SERCA).
Aumento en la actividad del intercambiador Na+ Ca 2+ ATP asa (NCX).
Aumento en la pérdida diastólica de calcio del RS.
Estas tres vías pueden trabajar de modo sinérgico en estos pacientes, lo cual trae
como consecuencia disfunción ventricular.
También puede tener consecuencias energéticas desfavorables debido al consumo de
ATP por el RS al transportar el calcio a través de la membrana. De este modo, reducir
la salida de calcio es mas ventajoso que incrementar su recaptación debido a que el
contenido alto por si mismo causa fugas de calcio muy grandes que pueden provocar
los efectos adversos mencionados.
Thomas R. Shannon, Steven M. Pogwizd, Elevated
Sarcoplasmic Reticulum Calcium Leak in Intact
Ventricular Myiocytes From Rabbits in Heart Failure. Circ
Res. 2003; 93: 592 – 594.
El agente JTV519 una 1,4 benzodiazepina, cataliza la reasociación de la
FKBP12.6 al RyR2, restaurando su estequiometría, reduce la salida de calcio del
RS, previene la separación de la FKBP12.6 al RyR2 mediada por AMPc. Cuando
el JTV519 se administra continuamente (bomba de infusión), preserva la función
sistólica y diastólica y previene el desarrollo de ICC, también, la administración
crónica de este agente reduce los niveles de norepinefrina, angiotensina II y
péptido natriurético auricular (ANP).
La prevención de la ICC se asocia con niveles mas altos de Ca-ATPasa del RS
(SERCA) y de este modo, mayor recaptación de calcio. Además, la fosforilación
de las PKA´s de los RyR2´s es mas baja comparada con los cardiomiocitos no
tratados con este agente. Mas adelante se contaran con fármacos de éste tipo,
resultado de futuras investigaciones.
Gerd Hasenfuss, Tim Seidler, Treatment of Heart Failure
Through Stabilization of the Cardiac Ryanodine
Receptor. Circulation. 2003; 107: 378 – 380.
Además del uso de IECA y diuréticos, se pueden utilizar 1 de los 3 beta
bloqueadores con mejor respuesta en ICC: carvedilol, metoprolol o bisoprolol,
ya que este tipo de combinación farmacológica complementa sus efectos
benéficos.
•
No comenzar a usarlos hasta que el paciente tenga buen balance hidrosalino
por lo menos de 1 mes.
•
No usarlos en pacientes con enfermedad broncoespástica, bradicardia
sintomática o bloqueo cardiaco.
•
Comenzar con bajas dosis e ir aumentando en un periodo de cada 2 semanas
hasta alcanzar el nivel terapéutico del fármaco.
•
Disminuir dosis si hay bradicardia o bloqueo cardiaco.
•
Mencionar al paciente que los efectos pueden verse varios meses después de
iniciar la terapia.
May 2003, Vol 52, No 5, The Journal of
Family Practice
La elevación del ácido úrico (AU) puede reflejar actividad aumentada de la vía de
la Xantino Oxidasa (XO) junto con la producción de superóxido, e incremento en
el ESTRÉS OXIDATIVO ENDOTELIAL (EOE). La XO está regulada a la alta en
estos pacientes. La XO se produce en hígado e intestino, circula y se une al
endotelio en sitios distantes, también los cardiomiocitos expresan XO y
participa en vías de señalización intracrina.
La XO participa tanto en el desacoplo mecano-energético (DME) y la disfunción
vascular. El DME es el proceso mediante el cual el consumo de la energía
cardiaca permanece igual o se incrementa por activación de ésta vía, mientras
que el trabajo cardiaco cae dramáticamente.
ESTRÉS
OXIDATIVO
INDICE
Joshua M. Hare, Richard J Johnson, Uric Acid Predicts Clinical
Outcomes in Heart Failure, Insights Regarding Xanthine Oxidase
and Uric Acid. Circulation. 2003; 107: 1951 – 1953.
La inhibición de la XO con alopurinol restaura la energía miocárdica deprimida,
éste efecto puede ser igualado por el antioxidante Ascorbato (vitamina C). La
inhibición de la XO mejora la función endotelial disminuyendo el estrés
oxidativo en estos pacientes.
El ácido úrico (AU) estimula poderosamente la proliferación de células de músculo
liso vascular (CMLV), efecto mediado por la estimulación de las proteincinasas
activadas por mitógenos (MAPK´s), ciclooxigenasa 2 (cox-2) y el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF). También, la hiperuricemia
incrementa la expresión de renina, aumenta la presión de los capilares
glomerulares, efectos que inducen hipertensión. Esto puede ser prevenido con el
uso de alopurinol.
Joshua M. Hare, Richard J Johnson, Uric Acid Predicts Clinical
Outcomes in Heart Failure, Insights Regarding Xanthine Oxidase and
Uric Acid. Circulation. 2003; 107: 1951 – 1953.
Inosina
El ácido úrico es producido en el paso
final del metabolismo de las purinas
por medio de la XO. Su excreción en
2/3 partes es renal y 1/3 parte es
gastrointestinal. La vía de la XO
también resulta en la producción de
superóxido. La XO puede ser inhibida
con alopurinol o el oxipurinol, el
alopurinol es un profarmaco que se
convierte a oxiporinol por la XO.
Hipoxantina
alopurinol
Xantina
XANTINO OXIDASA
oxipurinol
La actividad de la XO y el AU afectan la señalización del óxido nítrico (NO) renal y
cardiaco. El efecto de la inhibición de la XO para restaurar la energía miocárdica
requiere intacta la vía del NO. El AU afecta directamente la producción de NO. La
hipertensión asociada con hiperuricemia se asocia con expresión reducida de
sintasa neuronal de óxido nítrico (nNOS) en la mácula densa, esto puede ser
revertido parcialmente con L-arginina, sustrato de la NOS. La nNOS juega un rol
en la modulación del acoplo de la excitación y contracción por medio de la
facilitación de la liberación de calcio del reticulo sarcoplásmico.
Joshua M. Hare, Richard J Johnson, Uric Acid Predicts Clinical
Outcomes in Heart Failure, Insights Regarding Xanthine Oxidase and
Uric Acid. Circulation. 2003; 107: 1951 – 1953.
L-Citrulina
L-Arginina
NH2
NH
O
NH2
Donadores de NO
NO
NH
NH
NADPH, O2
NH3+
+
NH3+
COO
GTP
Fe
Guanilciclasa
GMPc
COO
Sintasa de NO
CL-Miosina-PO4
Endotelio
CL-Miosina
Membrana Basal
Matriz Extracelular
XO – AU - NO
Célula de Músculo Liso Vascular
BG Katzung, Basic and Clinical
Pharmacology, Appleton and Lange, 2003
La inhibición de la síntesis de NO (eNOS) por el endotelio disfuncional induce
cambios estructurales miocárdicos del siguiente modo:
1. Incremento en la actividad de renina plasmática, ECA local y regulación a la
alta de los receptores AT1.
2. Incremento en la infiltración leucocitaria y la expresión de la proteína
quimioatrayente de monocitos – 1 (MCP1).
3. Síntesis de factores de crecimiento endotelial
También, la inhibición de la síntesis de NO conduce a la activación de la
Proteíncinasa C (PKC) por medio del GMPc, esta es una de las vías involucradas
en la hipertofia cardiaca mediada por Ang II.
INDICE
S Sanada, K Node, Long Acting Ca2+ Blockers Prevent Myocardial
Remodeling Induced by Chronic NO Inhibition in Rats. Hypertension.
2003; 41: 963 – 967.
La Ang II activa a la fosfoinositol cinasa 3, la cual interactúa con los canales de
calcio L e incrementa la entrada de calcio conduciendo a la activación de la PKC y
las cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK`s), moléculas iniciadoras
de la hipertrofia. Las dihidropiridinas de acción prolongada bloquean este proceso
(amlodipino, benidipino), previniendo el remodelamiento cardiaco.
S Sanada, K Node, Long Acting Ca2+ Blockers Prevent Myocardial
Remodeling Induced by Chronic NO Inhibition in Rats. Hypertension.
2003; 41: 963 – 967.
Existe una vía alternativa a la ECA para la generación de Ang II cardiaca, la vía de
la quimasa (Chy), ésta es almacenada en complejos macromoleculares dentro de
granulos secretorios en mastocitos y son liberados durante su activación. El
miocardio de pacientes con IC tiene gran cantidad de mastocitos con actividad
aumentada de Chy, además, éstos también almacenan factor de crecimiento
transformante  (TGF-) de modo latente en granulos intracelulares, éste también
es activado por la Chy, éste incrementa la producción de colágena y estimula la
diferenciación de fibroblastos hacia miofibroblastos.
La Chy cardiaca promueve el remodelamiento por la formación de Ang II y ésta a
su vez favorece la fibrosis. La via de la Chy es critica para la fibrosis cardiaca y
su inhibición puede mejorar la función diastólica mas que la sistólica.
INDICE
T Matsumoto, A Wada, Chymase Inhibition Prevents Cardiac Fibrosis
and Improves Dyastolic Dysfunction in the Progresion of Heart Failure.
Circulation 2003; 107: 2555 – 2558.
E
ismo
La Angiotensina I da origen a diversos péptidos activos, con
efectos biológicos importantes: Ang II, Ang III, Ang IV y Ang 1-7, las
enzimas involucradas en su producción son:
1. ECA
2. AP-A: aminopeptidasa A
3. AP-N: aminopeptidasa N
4. NEP: Endopeptidasa neutral o neprilisina
Siguiente
5. CP: Carboxipeptidasa
Regresar
6. ECAH: Enzima homologa convertidora de
Angiotensina.
7. Quimasa.
J. Turner, M. Hooper, The angiotensin-converting enzyme
gene family: genomics and pharmacology, TRENDS in
Pharmacological Sciences Vol.23 No.4 April 2002
ECAH ?
CP ?
Regresar
ECA
Quimasa
NEP
NEP, ECA
AP-N
AP-A
ECAH ?
CP ?
Aprendizaje y
Memoria
Vasoconstricción
Vasodilatación
Flujo Sanguíneo
Proliferación
Antiprolferativo
Natriuresis
Hipertofia
Apoptosis
SU LOCALIZACIÓN ES SUBCELULAR
La síntesis de NO esta compartimentalizada en un complejo macromolecular en
proximidad a sus blancos en las caveolas, las cuales son invaginaciones de la
membrana celular, las moléculas participantes en el complejo son:
1. Guanililciclasa.
2. Sintasa de NO (NOS), la cual está unida a sus proteínas blanco para favorecer la
modificación covalente de residuos de serina. Existen 3 tipos de NOS: eNOS,
nNOS e iNOS según el sitio donde se localizaron por primera vez (endotelio,
neuronas y en el proceso inflamatorio)
3. Caveolina, la cual actúa como molécula andamio en el plasmalema caveolar para
las otras moléculas y como regulador negativo de la actividad de la NOS endotelial
(eNOS).
INDICE
HIPERTROFIA
Interaccion XO - AU - NO
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and
Cardiac Function. Circ Res 2003; 93: 388-398.
4. Proteína de Choque Térmico 90 (HSP90), ésta interactúa con la eNOS y la
caveolina, sirve para adaptar el reclutamiento de otras proteínas en el
complejo macromolecular, como la proteína Akt (proteincinasa de
serina/treonina), la cual media la fosforilación de la eNOS, esta fosforilación es
para regulación de ésta. El acoplo con la Akt impide el desacoplo de la eNOS
del complejo.
5. Dinamina, regulador positivo de la actividad de eNOS, es un inductor de la
formación e internalización de las caveolas en los cardiomiocitos.
Esta compartimentalización funciona para optimizar la actividad en sitios
discretos y para la finalización de los efectos de manera rápida y eficaz. Las
moléculas así distribuidas en el complejo se encuentran en su estado llamado:
estado basal.
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Res 2003; 93: 388-398.
La fosforilación (activación) de la eNOS se incrementa con el estiramiento y estrés
de pared, lo cual se relaciona directamente con incremento en el acoplo del
proceso excitación-contracción (AEC).
En el estado basal del complejo, el efecto del NO es bimodal, con un efecto
inotrópico positivo a bajas concentraciones y un efecto inotrópico negativo a
elevadas concentraciones. Los efectos del NO son influenciados por la interacción
con radicales oxidantes o moléculas “scavenger” como la mioglobina, muy
abundante en el cardiomiocito.
Consisten en la adaptación rápida de la contractilidad miocárdica a cambios
bruscos en la precarga. El mecanismo de Frank Starling opera de modo temprano
por si mismo en este efecto por el incremento de la sensibilidad de la Troponina C
al calcio. El estiramiento es responsable de este aumento de sensibilidad.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
No está claro como la desensibilización de la Troponina C (al calcio) mediada por
NO promovería la distensión de las fibras musculares y mediar un incremento en
la fuerza en la etapa temprana del desarrollo de fuerza por el mecanismo de Frank
Starling.
Sin embrago, el estiramiento promueve la regulación autócrina positiva de la
eNOS, es decir, aumenta la síntesis de NO, el NO promueve el acoplamiento del
proceso excitación-contracción (EAC) y a su vez incrementa la concentración de
calcio, el cual participa en la etapa tardía del desarrollo de fuerza en el mecanismo
de Frank Starling.
Los incrementos intracelulares de GMPc junto con NO, disminuyen la frecuencia
cardiaca. Existe un efecto facilitador de la NOS en la neurotransmisión vagal a
nivel presináptico (ganglios cardiacos) – inotropismo y cronotropismo negativos.
A nivel posináptico la eNOS del cardiomiocito modula la respuesta a la
estimulación colinérgica muscarínica.
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Res 2003; 93: 388-398.
La nNOS (en ganglios cardiacos) y la eNOS (cardiomiocitos) coordinadamente
refuerzan la inhibición eferente vagal de la frecuencia cardiaca. Lo cual las pone
como candidatos terapéuticos en enfermedades con pérdida de la variabilidad
parasimpatica de la frecuencia cardiaca (hipertensión arterial).
La eNOS participa en la reserva contráctil dependiente de la longitud de
estiramiento en el mecanismo de Frank Starling, esto es por medio de la Snitrosilación de los RyR2 (aumenta la salida de calcio del RS), esto incrementa el
EAC por medio de la vía de la proteína Akt.
El NO juega un rol en la regulación del acortamiento de la contracción cuando
aumenta la frecuencia cardiaca, esto es debido a la atenuación de la relación entre
frecuencia y fuerza por medio del GMPc y
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Res 2003; 93: 388-398.
por la fosforilación de la troponina I, con la subsecuente depresión en la respuesta
de los miofilamentos al calcio, el cual tiende a prolongar el periodo de la
contracción.
El efecto inotrópico -adrenérgico puede ser modulado de manera bimodal
dependiendo de la concentración de NO y catecolaminas. Por ejemplo, a una
concentración fija de NO, la respuesta a la EBA se incrementa a bajas
concentraciones de catecolaminas, pero se disminuye a altas concentraciones.
Estas respuestas se observan con los donadores farmacológicos de NO (nitratos
y nitritos).
Las vías de las NOS relacionadas con el AEC no están distribuidas uniformemente
en el sarcolema, existen diferentes regiones especializadas con diferentes tipos
de NOS según la función que desempeñan.
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Res 2003; 93: 388-398.
Por ejemplo, la nNOS confinada al retículo sarcoplásmico (RS) modula la
liberación de calcio, la eNOS modula el AEC en los túbulos T (caveolas tubulares)
en respuesta al estiramiento, y lo mismo sucede para los subtipos de receptores
-adrenérgicos, los cuales tienen funciones diferentes.
El receptor 3 adrenérgico está acoplado a una eNOS, sus efectos se oponen al
inotropismo positivo clasico del receptor 1, lo cual contraresta la estimulación
excesiva de las catecolaminas, reduciendo de este modo el consumo de oxígeno,
la sobrecarga de calcio y toxicidad intracelular, ejerciendo un efecto protector en
el estado hiperadrenergico de los pacientes con HAS e IC.
Además, otro beneficio del efecto antagonico de los receptores 3-adrenérgicos
por la eNOS sobre la conducción cardiaca y la excitabilidad es su protección
contra las arritmias cardiacas.
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Res 2003; 93: 388-398.
La eNOS activada por los agonistas colinérgicos muscarínicos median el
antagonismo parasimpático clásico sobre el simpático por medio del GMPc, el cual
disminuye las concentraciones de AMPc por medio de la activación de la
Fosfodiesterasa II dependiente de GMPc.
En esta entidad hay pérdida de la actividad de eNOS en los vasos periféricos y
coronarios debido a disminución de eNOS y disfunción endotelial que incluye
disminución en la biodisponibilidad de NO por el ESTRÉS OXIDATIVO ENDOTELIAL
(EOE). Esto también se ve en la Ateroesclerosis e Hipertensión Arterial.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
La reducción en la reserva coronaria dependiente de NO es proporcional a la falla
cardiaca, de modo que a mas déficit de NO, mas falla debido a que la reducción del
flujo sanguíneo coronario por la hipofunción de la NOS se relaciona inversamente
con la fracción de eyección ventricular izquierda (sístole), y esto es debido a que la
vasoconstricción secundaria al déficit de NO disminuye la entrega de oxigeno y
nutrientes a los cardiomiocitos, por lo tanto disminuye su contractilidad.
También existe sobrexpresión de la iNos (inflamación) resultando en poco efecto
sobre la contractilidad basal, pero es suficiente para producir cardiomiopatía,
arritmia y muerte súbita.
REGULACIÓN AUTOCRINA Y PARACRINA DE LA FUNCIÓN DE LOS
CARDIOMIOCITOS POR EL NO.
En la animación que verás mas adelante se ilustran los efectos intracelulares del NO
endógeno producido por las 3 isoformas de la NOS (eNos, nNOS, iNOS) expresadas
en células endoteliales, terminaciones simpáticas, terminaciones parasimpáticas
posganglionares y cardiomiocitos.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
El efecto clásico de la estimulación de los adrenoceptores 1 conduce a activación
de la Adenilciclasa y posteriormente la Proteinicinasa A (PKA), la cual puede
fosforilar los canales L dependientes de voltaje, los receptores de rianodina RyR2 y la
proteína Fosfolamban. Todo ello resultando en el aumento de calcio intracelular por
tanto un efecto inotrópico positivo. La PKA tambien puede fosforilar a la troponina I
(TnI) conduciendo a un efecto lusitrópico positivo.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
Los efectos moduladores del receptor colinérgico muscarinico M2 o el receptor 3
incluye la disminución de los niveles de AMPc por la activación de la Fosfodiesterasa
II y la activación de la proteincinasa G (PKG), la cual fosforila al canal L de calcio
disminuyendo su apertura y por tanto disminuye la corriente hacia el interior del
calcio. Los efectos anteriores atenúan los efectos 1 adrenérgicos. La PKG también
puede fosforilar a la Troponina I (TnI) para desensibilizar a los miofilamentos
contráctiles del calcio.
Estos efectos se dan por la producción autócrina de NO producido por la eNOS de
los cardiomiocitos en respuesta a la estimulación de los receptores M2 o 3, o por la
iNOS expresada por la exposición a citocinas inflamatorias y también por la
producción parácrina de las dos isoformas (eNOS e iNOS) por las células
endoteliales.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
La nNOS acoplada al RS inhibe el influjo de calcio por los canales L en ausencia de
estimulación 3 adrenérgica, esto provee un mecanismo para la regulación del
acoplamiento del proceso exitación-contracción latido a latido.
El NO producido por una NOS constitutiva (cNOS, que puede ser eNOS o nNOS) en
las terminaciones simpáticas y en las terminaciones parasimpáticas posganglionares
por la nNOS, disminuye la liberación de noradrenalina y potencia la liberación de
acetilcolina, respectivamente, de este modo, reforzando la modulación
antiadrenérgica a nivel presináptico.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
Sin embargo, la eNOS localizada en las caveolas regula positivamente el
acoplamiento del proceso excitación-contracción específicamente en respuesta al
estiramiento miocárdico independientemente del GMPc.
Finalmente, otros efectos metabólicos o ionicos del NO endógeno son: inhibición de
la respiración mitocondrial, la captación de glucosa, incremento en la captación de
ácidos grasos y la activación de la Na+K+ ATPasa.
PB Massion, O Feron, C Dessy, Nitric Oxide and Cardiac Function. Circ
Res 2003; 93: 388-398.
Las metaloproteinasas de matriz (MMP´s) son una familia de enzimas proteolíticas de
matriz extracelular (MEC), la MEC miocárdica mantiene la geometría, estructura y
posición de los cardiomiocitos. La MMP-2 y MMP-9 degradan elementos estructurales
de las membranas basales de los cardiomiocitos: laminina, colágena IV y
fibronectina, las cuales son fundamentales para mantener la interface de colágena.
La laminina contribuye a la fijación celular y en el crecimiento, su disrupción afecta la
adhesión de los cardiomiocitos y en su alineación con la MEC. Esta adhesión se da
por las integrinas (proteínas transmembrana) y la laminina es un dominio esencial de
éstas. La unión de las integrinas a la MEC regula eventos intracelulares esenciales
como la transducción de los estímulos físicos (Mecanotransducción) por vías de
señalización intracelular las cuales influencían el crecimiento.
INDICE
MK King, ML Coker, Selective Matrix Metallo proteinase Inhibition With
Developing Heart Failure, Effects on Left Ventricular Function and
Structure. Circ Res 2003; 92: 177 - 185.
Los pacientes con IC tienen mayor expresión y actividad de las MMP´s: colagenasa
intersticial MMP-13, estromalisinas (MMP-3) y gelatinasas (MMP2 y MMP-9), las
cuales causan alteraciones en la geometría ventricular izquierda (remodelamiento),
disrupción de las hélices de colágena, disminución de los enlaces cruzados y
disrupción de la laminina.
Mejora la función ventricular, la hemodinámica y reducen la activación neurohumoral
sistémica y local, por modificación en el patrón de crecimiento de los cardiomiocitos
e integridad de la MEC. La inhibición de las MMP´s no tiene efecto sobre los eventos
pos transcripcionales de la colágena. Hay reducción en las dimensiones de las
cámaras y el estrés de pared.
MK King, ML Coker, Selective Matrix Metallo proteinase Inhibition With
Developing Heart Failure, Effects on Left Ventricular Function and
Structure. Circ Res 2003; 92: 177 - 185.
Estabilización de la colágena intermiocitaria, mejora la transducción mecánica
intermiocitaria en la eyección, disminuyen los niveles de noradrenalina y endotelina.
Actualmente no hay inhibidores de las MMP´s para uso clínico, los inhibidores de la
ECA, dihidropiridinas, beta bloqueadores, antagonistas de receptores AT1 son
fármacos que también inducen remodelamiento de retorno a la normalidad.
MK King, ML Coker, Selective Matrix Metallo proteinase Inhibition With
Developing Heart Failure, Effects on Left Ventricular Function and
Structure. Circ Res 2003; 92: 177 - 185.
Núcleo
Filamento de actina
Vinculina
Talina
-actinina
-integrina
-integrina
Las integrinas son glucoproteínas transmembrana
constituídas por cadenas alfa y beta, sus regiones
intracelulares interaccionan, en áreas de adhesión focal,
con los elementos del citoesqueleto (ejemplo: talina,
vinculina, -actinina y los filamentos de actina) para
transformar las señales mecánicas
(sobrecarga/estiramiento) en señales bioquímicas (vías
de señalización intracelular) que conducen a la
activación de genes marcadores de biosíntesis,
hipertrofia y proliferación celular, entre otros procesos.
Para mayores detalles dirigete a la sección de
mecanotransducción.
El estrés oxidativo consiste en la producción excesiva de especies reactivas de
oxígeno (ERO) incapaces de ser neutralizadas por los tejidos. Un radical libre es
cualquier átomo o molécula capaz de existir de modo independiente que contiene
uno o mas electrones desapareados, ejemplo: superóxido (O2-), óxido nítrico (NO).
Las ERO consisten en un tipo de radicales libres de oxígeno y sustancias
relacionadas como el peróxido de hidrógeno (H2O2), peroxinitrito (ONOO-),
Las RA están disminuidas en lospacientes con HAS e IC por defecto primario o por
sobreproducción de ERO. En todos los tejidos las RA consisten en enzimas y
moléculas antioxidantes: superóxido dismutasa, catalasa, glutatión peroxidasa y
coenzima Q10, vitamina C, vitamina E, glutatión, uratos, bilirrubina y beta-carotenos.
INDICE
Philip A. McCarthy, Ajay M. Shah, Oxidative stress and heart failure,
Coronary Artery Disease 2003, 14: 109 – 113.
Los electrones de átomos y moléculas ocupan regiones del espacio llamadas
orbitales. Cada orbital solo puede contener 2 electrones máximo. Cuando en un
orbital externo hay un solo electrón, se dice que éste último no está apareado. Se
llama radical a cualquier átomo o molécula que tenga uno o mas electrones no
apareados.
Los electrones de cada orbital tienen un giro o rotación sobre su eje el cual tiene
dirección opuesta al otro electrón del orbital, es decir, los giros del par de
electrones en un orbital es antiparalelo. El giro del electrón genera un campo
magnético, el cual puede ser positivo o negativo, según la dirección de su giro. Por
lo tanto, un par de electrones en un orbital anulan sus campos magnéticos y la
molécula se dice que es neutra. Un aporte de energía química, luminosa (Rayos UV)
o térmica puede romper el acoplamiento de los pares de electrones en el orbital
externo dando lugar a la formación de un radical que tendrá un campo magnético
positivo o negativo (cationes o aniones) según el giro del electrón que haya
quedado en el orbital.
+
-
+
BIOLOGICAS
Giros antiparalelos
Electrón no apareado
EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR
1
Fe2+ +
OH + OHH2O2
2
2
O2 + 2
Catalasa y Glutatión peroxidasa
H2O
3
NADPH + 2O2
4
O2- + O2- + 2H+
5
O2- + NO
Peróxido de
Hidrógeno
NADP+ +
+ O2
ONOO-
OH
2O2- + H+
Radical
hidroxilo
Peroxinitrito
O2-
Anión
superóxido
NADPH oxidasa
Superóxido Dismutasa
El peroxido de hidrógeno reacciona con el hierro (metales de transición) y forma el
radical hidroxilo altamente tóxico (reacción 1). Sin embargo, las enzimas catalasa y
glutatión peroxidasa eliminan al peroxido de hidrógeno convirtiendolo a agua y
oxígeno, los cuales no son letales (reacción 2). Durante el metabolismo oxidativo la
NADPH oxidasa produce anión superóxido (reacción 3), posteriormente es
eliminado por la superóxido dismutasa y se forma nuevamente peroxido de
hidrógeno (reacción 4), el cual puede ser eliminado por la catalasa o la glutatión
peroxidasa (reacción 2).
También, el anión superóxido puede reaccionar con el oxido nitrico (reacción 5), el
cual es esencial en la homeostasis cardiovascular, y formar el anion peroxinitrito, el
cual contribuye al daño que las otras ERO producen. Aquí vemos la importancia de
las reservas antioxidantes para mantener la homeostasis no solo cardiovascular
sino también en todos los demás tejidos.
Muchas moléculas en los sistemas biológicos reaccionan para producir superóxido.
En el sistema cardiovascular las fuentes de O2 incluyen: la cadena transportadora de
electrones en la mitocondria, xantino oxidasa (XO), NADPH oxidasas fagocitarias,
citocromo oxidasas y sintasas de NO disfuncionales, auto oxidación de glucosa y
catecolaminas.
Parte de las ERO provienen de la mitocondria, debido a la disminución de la actividad
del complejo enzimático I, lo cual resulta en defecto en el transporte electrónico, las
ERO producidas son radicales hidroxilo y su cantidad se relaciona directamente con
el grado de disfunción ventricular contráctil.
Philip A. McCarthy, Ajay M. Shah, Oxidative stress and heart failure,
Coronary Artery Disease 2003, 14: 109 – 113.
Las NADPH oxidasas (NADPH-ox) expresadas en células de músculo liso vascular
(CMLV), endotelio, cardiomiocitos y fibroblástos son grandes fuentes de ERO, éstas
no tienen una actividad tan grande como el “estallido respiratorio” clásico, estas
participan en el metabolismo oxidativo. Los neutrófilos de estos pacientes tienen
incremento en la producción de superóxido dismutasa lo cual revela gran activación
de las NADPH oxidasas.
La NOS constitutiva puede dejar de producir NO cuando hay escasez de sustrato (Larginina) o su cofactor (tetrahidrobiopterina – BH4) y comenzar a producir
superóxido. Esto reduce la biodisponibilidad del NO por la producción de
peroxinitrito (ONOO-), el cual incrementa el estrés oxidativo y depleta la BH4,
degradándola por oxidación.
NO
Philip A. McCarthy, Ajay M. Shah, Oxidative stress and heart failure,
Coronary Artery Disease 2003, 14: 109 – 113.
La isquemia, por ateroesclerosis o estrés de pared. La Ang II incrementa la expresión
y actividad de las NADPH oxidasas y aumenta la expresión de la NOS inducible
(iNOS). Estos pacientes tienen activación de citocinas (TNF) en plasma y
cardiomiocitos, éste incrementa el estrés oxidativo interfiriendo la función
mitocondrial e incrementando la expresión y actividad de las NADPH oxidasas.
EN LA FUNCIÓN CONTRÁCTIL.
Las ERO la afectan rompiendo el acoplamiento del proceso excitación-contracción
(AEC) , alterando los flujos de calcio a través del sarcolema y su manejo intracelular.
Deprimen la respiración mitocondrial y reducen la generación de ATP conduciendo a
disfunción contráctil. Esto se revierte con el tratamiento antioxidante.
Philip A. McCarthy, Ajay M. Shah, Oxidative stress and heart failure,
Coronary Artery Disease 2003, 14: 109 – 113.
Las ERO también son moléculas de señalización intracelular que participan en la
expresión de genes relacionados con la hipertrofia de los cardiomiocitos y también
en su apoptosis, estos efectos se revierten con el manejo habitual de la enfermedad y
la terapia antioxidante.
Las ERO inducen y/o activan varias metaloproteinasas de matriz (MMP´s) lo cual es
esencial para el remodelamiento cardiovascular.
El estrés oxidativo es un mecanismo esencial para la disfunción endotelial el cual
contribuye a la vasoconstricción y al trabajo cardiaco aumentado. La disfunción
endotelial coronaria afecta el tono vascular y ello deprime la contractilidad
miocárdica por mecanismos paracrinos.
Philip A. McCarthy, Ajay M. Shah, Oxidative stress and heart failure,
Coronary Artery Disease 2003, 14: 109 – 113.
La vasodilatación mediada por el NO está disminuida en los pacientes con HAS e IC,
contribuyendo a las elevadas resistencias periféricas y vasoconstricción. La
expresión y actividad disminuída de la sintasa endotelial (eNOS) y la biodegradación
del NO por el anión superóxido vascular (O2-) disminuye su biodisponibilidad. El O2y el NO reaccionan rápidamente para producir peroxinitrito (ONOO-), el cual a su vez
disminuye la biodisponibilidad del NO promoviendo la oxidación de lípidos y
proteínas, lo cual disminuye o interrumpe su función.
Estos pacientes tienen niveles elevados de especies reactivas de oxígeno (ERO), en
particular el (O2-) producido por la xantino oxidasa (XO), ciclooxigenasa y oxidasas
mitocondriales, con las NADPH oxidasas siendo la principal fuente. Cuando la eNOS
se desacopla de su cofactor (BH4), la tetrahidrobiopterina (BH4), puede actuar como
fuente de O2-.
Lana JD, David RM, Functional Consequences of Endothelial Nitric
Oxide Syntase Uncupling in Congestive Cardiac Failure. Circulation
2003; 107: 1725 – 1728.
El peroxinitrito desacopla la eNOS de la molécula (BH4) oxidándola a
dihidrobiopterina (BH2) y la remoción del zinc del grupo tiolato de la eNOS por el
peroxinitrito resulta en la disociación de su cofactor (BH4).
Esto se ha demostrado en hipertensión arterial, ateroesclerosis, diabetes,
tabaquismo e hipercolesterolemia.
Lana JD, David RM, Functional Consequences of Endothelial Nitric
Oxide Syntase Uncupling in Congestive Cardiac Failure. Circulation
2003; 107: 1725 – 1728.
RELACIÓN ENTRE INSUFICIENCIA CARDIACA Y ESTRÉS OXIDATIVO
ISQUEMIA
MIOCARDICA
ACTIVACIÓN
NEUROHUMORAL
CITOCINAS
ENDOTELIAL
PRODUCCIÓN
DE ERO
RESERVAS
ANTIOXIDANTES
DE LOS
CARDIOMIOCITOS
Y APOPTOSIS
Philip A. McCarthy, Ajay M.
Shah, Oxidative stress and
heart failure, Coronary
Artery Disease 2003, 14:
109 – 113.
La vía de la Apelina juega un rol en el inotropismo positivo y la reducción de las
resistencias periféricas. Su receptor (APJ), también llamado angiotensin receptor-like
1 (ATL1), posee 7 dominios transmembrana y está acoplado a proteínas G, éste se
encuentra en cardiomiocitos, células de músculo liso vascular (CMLV) y endotelio,
en los cuales, la apelina actúa de modo parácrino. La apelina también reduce la TA
por un mecanismo dependiente de NO en regiones del hipotálamo reguladoras de la
homeostasis cardiovascular, también juega un rol en el balance hidrosalino y el
mecanismo de la sed.
Participa en el desarrollo embrionario endotelial, vascular y miocárdico. En pacientes
con Insuficiencia Cardiaca la apelina actúa de modo autócrino y se eleva en etapas
tempranas de la enfermedad, disminuyendo sus concentraciones conforme la
enfermedad avanza. La apelina en esta situación ayuda a mantener la contractilidad
cardiaca. La administración de apelina a estos pacientes mejora el inotropismo y
reduce la poscarga, de modo que es un blanco para la terapéutica en pacientes
descompensados.
INDICE
Mary MCh. Euan AA, Novel Role for the Potent
Endogenous Inotrope Apelin in Human Cardiac
Dysfunction. Circulation. 2003; 108: 1432 – 1439.
La insuficiencia cardiaca severa se asocia con disminución en la expresión de genes
cardiacos esenciales para mantener la homeostasis: c-fos, -actinina cardiaca,
calponina, SERCA, Egr1 (early growth response protein 1) y vinculina. El SRF (serum
response factor) es un factor de transcripción que regula la expresión de los genes
de las proteínas contráctiles. Éste sirve de plataforma para reclutar e interactuar con
otras proteínas reguladoras, como la Nkx-2.5, la cual es esencial para la transcripción
génica normal en los cardiomiocitos.
La apotosis de los cardiomiocitos conduce a Insuficiencia cardiaca, la apoptosis
inicia con la activación de las caspasas, la activación de la caspasa 3 conduce a la
escisión (inactivación) del SRF, lo cual se asocia con apoptosis. La activación de la
caspasa 3 puede ser inducida por la sobrecarga mecánica ventricular y disminuye su
actividad al disminuir la sobrecarga mecánica. Para mayores detalles dirígete a la
sección de Apoptosis.
INDICE
Jing Chang, Lei Wei, Inhibitory Cardiac Transcription
Factor, SRF-N, Is Generated by Caspase 3 Cleavage
in Human Heart Failure and Attenuated by Ventricular
Unloading. Circulation. 2003; 108: 407 – 413.
La actividad simpática cardiaca es mas sensible a la terapia simpaticolítica central
(clonidina) que la sistémica (beta bloqueadores), también el tono simpático renal se
disminuye. El sitio de acción de la clonidina es en los receptores 2
simpatoinhibidores del locus ceruleus, el cual contiene la mayor parte de la
noradrenalina en el SNC, también actúa en los receptores de imidazolina centrales.
La inhibición central también disminuye la liberación concomitante de los
neuropéptidos (neuropéptido Y) que son liberados junto con la noradrenalina, efecto
que no es inhibido por los simpaticolíticos sistémicos.
Anuradha Aggarwal, Murray D. Esler, Regional
Sympathetic Effects of Low-Dose Clonidine in Heart
Failure. Hypertension. 2003; 41: 553 – 557.
INDICE
La activación simpática neuronal en el inicio del estrés cardiaco incrementa el
inotropismo ventricular y las resistencias periféricas mediados por la
liberación de catecolaminas para mantener el gasto cardiaco y la TA. Sin
embargo la activación sostenida simpática eferente tiene efectos adversos
incluyendo toxicidad para los cardiomiocitos, apoptosis y remodelamiento de
la matriz extracelular (MEC). Además de la activación simpática mediada por
los reflejos cardiacos, también la Angiotensina II activa a las neuronas
posganglionares adrenérgicas eferentes, conduciendo a la liberación de
catecolaminas de sus terminaciones.
Además, la densidad del receptor AT1 en los ganglios cardiacos es 9 veces
mas grande que la encontrada en el tejido ventricular miocardico. Esta
relación anatómica de los receptores AT1 con las neuronas cardiacas participa
en parte en uno de los efectos de los beta bloqueadores sobre los
cardiomiocitos, el cual es prevenir la necrosis y fibrosis mediada por
noradrenalina (NA).
J Tallaj, Chih-Chang W, GH Hankes, 1 Adrenergic Receptor
Blockade Attenuates Angiotensin II-Mediated Catecholamine
Release Into the Cardiac Interstitium in Mitral Regurgitation,
Circulation. 2003; 108:225-230.
También, la necrosis de los cardiomiocitos y el daño coronario que ocurre
dentro de los primeros 3 días después de la elevación de la Ang II circulante se
previenen con el uso de inhibidores de la ECA, bloqueadores de los receptores
AT1 y se atenúan de modo significativo con el uso de beta bloquedores.
Aunque el sistema Renina-Angiotensina Cardiaco está regulado a la alta en
condiciones de sobrecarga ventricular, también el sistema adrenérgico juega
un papel central en la fisiopatología de la sobrecarga de volumen.
La activación simpática incrementa el nivel de NA en la hendidura sináptica
conduciendo a la regulación a la baja de los receptores 1 miocardicos.
Inicialmente esta activación simpática puede ser considerada compensatoria,
pero con el tiempo se hace patológica. El metoprolol tiene efectos
presinápticos, éste experimenta recaptación-1 por el transportador de
catecolaminas. En la Insuficiencia Cardiaca, la integridad funcional y densidad
de las terminaciones simpáticas estan reducidas.
Ibid.
Paul AR, Andre CG, Jan PT, Beneficial effects of metoprolol
on miocardial sympathetic function: Evidence from a
randomized, placebo-controled study in patients with
congestive heart failure. Am Heart J 2002; 144: e3.
Posiblemente el metoprolol incrementa la densidad de la inervación simpatica.
Este efecto puede ser mediado por sus propiedades cronotropicas negativas
resultando en mejora de la perfusión, oxigenación y biodisponibilidad de
nutrientes al miocárdio. Además, los efectos anti-isquémicos de éste fármaco
restauran la inervación simpática. La liberación neuronal de noradrenalina
(NA) está elevada en Insuficiencia Cardiaca y contribuye a la depleción de las
reservas miocardicas de NA a pesar de concentraciones elevadas de NA en la
hendidura sináptica.
La tasa de disparo de impulsos adrenérgicos esta modulada por los
receptores presinápticos 2, 2 y AT1. Posiblemente el metoprolol modula la
liberación de NA por la interacción directa o indirecta en las vías de
señalización de los receptores facilitadores (2 y AT1) y los receptores
inhibidores (2 ), de la liberación de noradrenalina. En este contexto, la
reducción de la liberación de NA mediada por metoprolol reduce las
concentraciones de NA en la hendidura sináptica.
Paul AR, Andre CG, Jan PT, Beneficial effects of metoprolol
on miocardial sympathetic function: Evidence from a
randomized, placebo-controled study in patients with
congestive heart failure. Am Heart J 2002; 144: e3.
Otro mecanismo potencial por el cual el metoprolol ejerce sus efectos
presinápticos se relaciona con la deficiencia en la recaptación de NA
(recaptación-1) de la hendidura sináptica. Esta recaptación es el principal
mecanismo para remover la NA de la hendidura sináptica. El metoprolol puede
restaurar los mecanismos de recaptación en las terminaciones simpáticas
2
Captación Uno
TERMINAL NERVIOSA
2
Ibid
Transportador
de Tirosina
DOPAMINA
NA
Canal de
Calcio
Vesícula
Axón
Transportador
de NA
DOPA
Tirosina
Na+
AT1
1
La tirosina es transportada al interior de la terminación nerviosa por un
transportador dependiente de sodio. Posteriormente la tirosina es convertida
en dopa por la tirosina hidroxilasa, despues la dopa es convertida en
dopamina por la dopa descarboxilas. Posteriormente es transportada al
interior de las vesículas presinápticas por un portador. La dopamina es
convertida en noradrenalina por la dopamina beta hidroxilasa en la vesícula.
El mismo portador transporta noradrenalina y otras aminas al interior de las
vesículas.
Ocurre liberación del neurotransmisor cuando un potencial de acción abre los
canales de calcio sensibles al voltaje y aumenta el calcio intracelular. La
fusión de las vesículas con la membrana celular resulta en la expulsión de NA,
cotransmisores y dopamina  hidroxilasa. Después de la liberación, la NA se
difunde a la hendidura sináptica o es recapturada hacia la terminación
(captación 1) o también al tejido glial perisináptico o a las células de musculo
liso vascular (captación 2).
A LOS DIURÉTICOS EN INSUFICIENCIA CARDIACA
Muchas de las características clinicas de la IC resultan dela retención hidrosalina.
Estos fármacos disminuyen los sintomas y signos de congestión en estos
pacientes. Los diuréticos de asa son efectivos como monoterapia diurética en la
IC moderada a severa. La disminución del contenido hídrico se lleva cabo por la
combinación de la restricción de sal y el uso de diurético, pero en algunos casos
el edema persiste a pesar del uso adecuado de los diuréticos. A esto se le llama
resistencia a los diuréticos, y esta asociada indirectamente con la morbilidad y
mortalidad de la IC.
Los barorreceptores arteriales son sensibles al volumen sanguíneo, éstos se
encuentran en el arco aórtico, el seno carotídeo, ventrículo izquierdo y en las
arteriolas renales aferentes.
LKM De Bruyne, Mechanisms and management of diuretic
resistance in congestive heart failure, Postgrad Med J 2003;
79:268-271. REVIEW.
INDICE
La hipoperfusión arterial pude ser causada por disminución del gasto cardiaco
o por vasodilatación arterial, lo cual resulta en activación neurohumoral para
restaurar el volumen sanguíneo efectivo mediante la retención de sodio y
agua. La activación del sistema Renina Angiotensina (SRA) ocurre en la
insuficiencia cardiaca moderada a severa y después de iniciar la terapia con
diuréticos.
La Ang II causa vasoconstricción tanto de las arteriolas aferentes como
eferentes y estimula la liberación de aldosterona de las glándulas adrenales.
La actividad simpática incrementada es responsable de la estimulación de la
reabsorción de sodio en el túbulo proximal, la vasoconstricción renal, y la
activación del sistema RA. Los niveles incrementados de hormona
antidiurética conduce a incremento en la reabsorción de agua en el túbulo
colector, y ello predispone a la hiponatremia.
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resistance in congestive heart failure, Postgrad Med J 2003;
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La mayoria de los pacientes con IC tienen algún grado de daño renal
intrínseco, hiperazoemia prerrenal o una combinación de ambos. Los
diuréticos de asa inhiben la reabsorción de sodio, cloro y potasio en el asa
asendente gruesa de Henle. Su sitio de acción es la superficie luminal de las
células epiteliales. Estos fármacos se unen fuertemente a las proteínas
séricas, éstos alcanzan la luz tubular básicamente por la secreción activa y no
por filtración glomerular o difusión pasiva.
En la insuficiencia renal la secreción de furosemide y otros diuréticos de asa
está reducida debido al acumulo de aniones organicos endógenos que
compiten con los diuréticos de asa por el sitio receptor del transportador de
éstos aniones. Dosis mas altas son requeridas para sobrepasar esta inhibición
competitiva y obtener concentraciones terapéuticas en pacientes con IC e
Insuficiencia renal.
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resistance in congestive heart failure, Postgrad Med J 2003;
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La biodisponibilidad de los diuréticos de asa no se altera en la IC, pero las
concentraciones urinarias pico están reducidas y tienden a ocurrir
tardíamente, resultando en un efecto diurético menos poderoso. Este es un
segundo mecanismo farmacocinético que interfiere con una diuresis
satisfactoria. Cuando un diurético de acción corta como el furosemide es
administrado, esto conducirá a natriurésis según su concentración en el fluido
tubular va siendo suficientemente alta para bloquear el cotransportador de
Na+ K+ 2Cl-.
Cuando sus concentraciones urinarias declinan debajo del umbral diurético,
aproximadamente 6 horas después ocurre la retención de sodio
compensatoria durante el resto del día. A este efecto se le llama: Retención
posdiurética de sal (RPS). Si la ingesta de sodio es alta, la RPS puede abolir
completamente el efecto del diurético y no se logra un balance de sodio
negativo. Si la ingesta de sodio es baja, la RPS es incompleta y existe una
pérdida neta de sodio.
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diuretic resistance in congestive heart failure, Postgrad
Med J 2003; 79:268-271. REVIEW.
La administración crónica de los diuréticos de asa conduce a un efecto
natriurético disminuído (fenómeno de rompimiento). Los principales
determinantes de éste fenómeno son adaptaciones funcionales y estructurales
que ocurren corriente abajo en los segmentos de la nefrona, tales como
hipertrofia e hiperplasia en la células epiteliales del túbulo contorneado distal,
conduciendo a un incremento en la resorción de sodio y también a
antagonismo del efecto natriurético.
DESCARTAR DESAPEGO AL MANEJO. Cuando existe resistencia a los
diuréticos, primero se debe descartar que la ingesta de sodio no sea mayor a
100 mmol/día o que el medicamento no se esté tomando. Como se dijo antes,
la RPS compensa la pérdida de sodio si la ingesta es mayor a 100 mmol/día. La
ingesta de sodio puede ser evaluada por la medición de su excreción basal en
orina de 24 horas.
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En sujetos que ya están recibiendo diuréticos la ingesta elevada de sodio se
sospecha cuando la excreción de sodio es mayor a 100 mmol/día sin pérdida
concomitante de peso. El apego al manejo se puede evaluar midiendo la
cantidad de diurético en la orina. El uso de AINE´s es una causa principal de
resistencia diurética aparente.
Estos fármacos interfieren con la síntesis de prostaglandinas mediante la
inhibición de la ciclooxigenasa conduciendo a antagonismo de la respuesta
natriurética a los diuréticos de asa. La administración de prostaglandina E2
restaura la respuesta natriurética al furosemide cuando hay ingesta de AINE´s.
AJUSTE DE DOSIS. Incrementar la dosis puede ser una estrategia terapéutica
efectiva debido a que compensa los cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos
de los diuréticos de asa que ocurre en pacientes con IC. El furosemide es un ácido
orgánico que alcanza la luz tubular por su secreción mediada por el transportador de
aniones orgánicos en el túbulo proximal.
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Tanto la disminución de la perfusión renal y la actividad reducida de éste
transportador (debido a niveles altos de aniones orgánicos) interfieren con la
secreción de furosemide en estos pacientes. Esto resulta en concentraciones mas
bajas en el túbulo renal. Debido a que muchos pacientes manifiestan algún grado de
daño renal, el incremento en la dosis será necesario para llevar cantidades
apropiadas de diurético a su sitio de acción.
Gerlag y van Meijel (1988) demostraron la eficacia y seguridad de altas dosis de
furosemide (250 – 4000 mg/día por vía oral o IV) en pacientes con insuficiencia
cardiaca severa y función renal significativamente disminuida refractaria a la terapia
diurética convencional. No se observaron efectos secundarios y la reducción de
peso y alivio de los síntomas se alcanzó en todos los pacientes. Debido a que la
mayoría de los diuréticos de asa son de acción corta, la RPS es un importante
mecanismo que contribuye a la resistencia a éstos fármacos, particularmente
cuando la ingesta de sal no se está restringiendo.
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La administración mas frecuente de diurético (2 a 3 veces al día), se sobrepone a
la RPS por la reducción del intervalo libre de dosis.
Las concentraciones urinarias que inducen una diuresis adecuada en
personas saludables pueden fallar en alcanzar los efectos deseados en
pacientes con IC. Por lo tanto, es necesario incrementar la dosis de diuréticos
de asa, aún en la ausencia de anormalidades farmacocinéticas. Algunos
consideran que la bumetanida es mas efectiva que el furosemide en estos
pacientes debido a su mejor biodisponibilidad oral.
Tanto en sujetos normales y en pacientes con IC, la bumetanida tiene una
biodisponibilidad del 80% comparada al 40% del furosemide. Aunque la
bumetanida es 40 veces mas potente que el furosemide sobre una base de
peso, ambos fármacos son igualmente efectivos cuando se administran dosis
equipotentes de éstos.
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O INFUSIÓN CONTINUA DE DIURÉTICOS DE ASA
La absorción afectada (debido a la redistribución de flujo sanguíneo) de diuréticos
en pacientes con IC conduce a concentraciones pico bajas y tardías en la orina,
aunque la biodisponibilidad absoluta no cambie significativamente cuando se
compara con sujetos normales. Un incremento moderado en la dosis o en la vía de
administración puede obviar este problema. La capacitancia venosa se incrementa
y la presión de la arteria pulmonar disminuye minutos después a la inyección en
bolo de furosemide en pacientes con síndrome de congestión debido a infarto
agudo al miocardio o enfermedad valvular.
Este hallazgo puede explicar por que los pacientes con edema pulmonar
experimentan un rápido alivio del síndrome congestivo posterior a la
administración de furosemide por vía IV en bolo, aún antes de que se aprecie un
efecto diurético.
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3 Na+
Na+
K+
2ClPOTENCIAL
Mg , Ca
2 K+
K+
+
2+
ATPasa
2+
Simportador
2+
Mg , Ca
2+
La rama ascendente gruesa del asa de Henle resorbe en forma activa NaCl de la luz
(35% del sodio filtrado). El sistema de transporte de NaCl en la membrana luminal
de la rama ascendente gruesa es un contransportador de Na+/K+/2Cl-. Este es
bloqueado selectivamente por los diuréticos “de asa”. Aunque el cotransportador
es electricamente neutro (se cotransportan 2 cationes y dos aniones), la acción del
cotransportador conduce a acumulación de un exceso de K+ dentro de la célula ya
que la Na+/K+ ATPasa también esta bombeando K+ hacia el interior desde el lado
basolateral.
Esto da como resultado la difusión retrógrada de K+ al interior de la luz tubular, lo
cual origina que se desarrolle un potencial eléctrico positivo en la luz del asa. Este
potencial eléctrico (campo eléctrico) da la fuerza impulsora para la resorción de los
cationes divalentes Mg 2+ y Ca 2+ por la vía paracelular. Por lo tanto, la inhibición
de este cotransportador causa incremento en la excreción urinaria no solo de K+,
Na+ y Cl-, sino también Mg 2+ y Ca 2+.
La ototoxicidad puede ocurrir después de la inyección en bolo de altas dosis
de un diurético de asa, generalmente en pacientes que están recibiendo otros
fármacos ototóxicos, como los antibióticos aminoglucósidos, la pérdida de la
audición y el tinitus son generalmente transitorios.
La infusión continua de un diurético de asa puede ser efectiva cuando otras
estrategias para vencer la resistencia a los diuréticos falla. Esto previene la
RPS completamente y se ha demostrado que es segura y efectiva en pacientes
con IC refractaria a dosis de 250 mg de furosemide por vía oral o IV. Varios
estudios controlados han comparado la eficacia de la administración
intravenosa intermitente de un diurético de asa con la infusión continua en
pacientes con IC avanzada.
La dosis de infusión continua de furosmide desde 3 mg/hr hasta 200mg/hr, con
la mayoría de los pacientes recibiendo entre 10 a 20 mg/hr; la bumetanida fue
administrada como bolos de 0.5 mg seguido de la infusión continua de 0.5
mg/hr.
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La misma dosis diaria causó excreción de mayor volumen de orina y
electrolitos cuando se dio con infusión continua. La concentración plasmática
máxima de furosemide fue significativamente mas baja y esto resultó en riesgo
disminuido de efectos ototoxicos.
Aún pacientes con IC refractaria responden a dosis altas de furosemide
administrado tanto por vía oral o con infusión continua. Sin embargo, en
algunos de estos pacientes el uso de altas dosis de furosemide no vence la
resistencia diurética.
Varias combinaciones de diuréticos con los diuréticos de asa son posibles.
Los diuréticos que actúan en el tubulo proximal se deben de evitar en
pacientes con IC debido a que causan acidosis metabólica.
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Solo se ha publicado un estudio que reportó una respuesta satisfactoria a la
introducción del diurético ahorrador de potasio (espironolactona) en 13 de 16
pacientes refractarios a altas dosis de diurético de asa. Un paciente desarrollo
hiperkalemia reversible y hiperazoemia debido a la deshidratación. Debe
notarse que la dosis usada (100 mg al día) fue mucho mas alta que la dosis
promedio (25 mg al día) de espironolactona.
Cuando esta dosis alta es administrada, los niveles de potasio sérico y el
estado de hidratación debe monitorizarce durante la terapia y se debe
prescribir una dosis de mantenimiento de 25 mg después de retirar el exceso
de agua. Sin embargo, la evidencia a favor de la espironolactona es limitada y
su uso en el manejo de la resistencia a los diuréticos en IC no se sugiere. Tres
estudios han evaluado la eficacia de la combinación de diuréticos de asa con
diuréticos tipo tíazida en pacientes con IC.
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Los diuréticos tiazida probaron ser altamente efectivos para establecer
diuresis en pacientes resistentes a altas dosis de diuréticos de asa. La
mayoría de los pacientes experimento una pérdida de peso significativa y
mejora en la clase funcional cuando se añadió una tiazida al tratamiento.
Los efectos secundarios incluyeron hipokalemia, hiponatremia, deshidratación
e insuficiencia renal. Todos los pacientes tenían pocas espectativas de vida; la
falla de respuesta a las tiazidas se asoció con un pronóstico mas omnioso.
No hay teóricamente ventaja de una tiazida sobre otra. La adición de 25 a 100
mg de hidroclorotiazida, probó ser muy efectiva en pacientes con IC severa y
función renal dañada que mostraba resistencia diurética a dosis diarias de
furosemide de por lo menos 250 mg. Solo un estudio comparó la metazolona y
otra tiazida en el tratamiento de la IC resistente.
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La Bendrofluazida a 10 mg y la metazolona a 10 mg fueron igualmente
efectivas para establecer diuresis cuando se combinó con diuréticos de asa.
Los diuréticos tiazida bloquean la resorción de sodio en un 5 a 10% del sodio
filtrado, mientras que los diuréticos de asa lo hacen en un 25%. Como
consecuencia, las tiazidas tienen un efecto natriurético mas débil y son
inefectivos como monoterapia en pacientes con IC avanzada.
Sin embargo, cuando la carga de sodio en el tubulo distal se incrementa de
modo crónico, éste segmento puede aumentar su capacidad para transportar
sodio, ello mediado por cambios ultraestructurales. Por lo tanto la
combinación de un diurético de asa y una tiazida en pacientes con IC es un
tratamiento lógico debido a que toma en cuenta este mecanismo
fisiopatológico.
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Canales de Cl
Cl-
Na+
Cl-
ATPasa
K+
Na+
Cl-
Inhibidores del
Simport Na-Cl
Goodman and Gilman´s, The
Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed. 2003.
INDICE
Todos los glucósidos cardiacos son inhibidores potentes y selectivos del trasporte
de Na y K a través de las membranas celulares, mediante un sitio de unión
específico de la parte externa de la membrana celular de la subunidad  de la Na-K
ATPasa y también tienen un efecto inhibidor sobre la bomba celular que saca
sodio. La unión de los glucósidos cardiacos a la Na-K ATPasa es reversible e
impulsada por entropía.
Estos farmacos se unen de manera preferencial a la enzima después de
fosforilación en un -aspartato en la cara citoplasmatica de la subunidad  y
estabilizan esta conformación conocida como E2P. El K+ extracelular favorece la
desfosforilación de la enzima como un paso inicial en el transporte activo del K+
hacia el citosol, lo cual disminuye la afinidad de la enzima por unión a glucósidos
cardiacos. Esto explica por que el K+ extracelular aumentado revierte algunos de
los efectos tóxicos de estos fármacos.
FARMACOLOGÍA
Goodman and Gilman´s, The
Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed. 2003.
Estos fármacos aumentan la rapidez de acortamiento del músculo cardiaco, es decir,
aumenta el trabajo sistólico. Este efecto puede ser sostenido durante semanas o
meses sin datos de sensibilización o taquifilaxia.
El inotropismo positivo se debe al aumento en la disponibilidad del calcio citosólico
durante la diastole para interactuar con las proteínas contráctiles (sistole) y aumentar
la rapidez de la contracción (acortamiento) de la sarcómera y la extensión de ésta. Este
incremento del calcio intracelular es consecuencia de la disminución (inducida por el
fármaco) del ingreso del K+ y egreso del Na+ por medio de la Na+/K+ ATPasa
membranal.
Durante cada ciclo de despolarización, contracción y repolarización, entran iones de
Na+ y Ca 2+ al cardiomiocito. El Ca 2+ que entra por el canal L durante la
despolarización desencadena mas liberación de calcio hacia el citosol a partir del
retículo sarcoplásmico (RS) por medio del RYR2.
Ibid
Durante la repolarización y relajación de los miocitos, se bombea Ca 2+ de retorno al
RS mediante la SERCA, y se elimina también desde la célula mediante el
intercambiador Na+/Ca 2+ (NCX), el cual introduce sodio su lugar. También es
eliminado por una Ca 2+ ATPasa sarcolémica.
La capacidad del intercambiador para sacar Ca 2+ de la célula depende de la
concentración intracelular de Na+. La unión de los glucósidos cardiacos a la Na+/K+
ATPasa sarcolémica y la inhibición de la actividad de la bomba de Na+ celular dan
como resultado disminución de la tasa de salida activa de Na+ y aumento del Na+
citosólico. Este incremento del Na+ intracelular reduce el gradiente (o fuerza) de Na+
transmembrana que impulsa la salida de Ca 2+ intracelular durante la repolarización
de los miocitos.
Ibid
Como consecuencia, parte del Ca 2+ adicional se capta hacia el RS con objeto de que
quede disponible para los elementos contráctiles durante el ciclo de despolarización
celular subsecuente.
Los incrementos excesivos del Ca 2+ intracelular constituyen el mecanismo que
contribuye a la toxicidad por glucósidos cardiacos, en la cual la sobrecarga de calcio
produce ciclos espontáneos de liberación y recaptación de éste último. Estos ciclos
producen activación de las corrientes de calcio que van hacia el interior celular, lo
cual genera despolarizaciones tardías (fuera de la fase 2), a este fenómeno se le
conoce como posdespolarizaciones, el cual se acompaña de poscontracciones.
Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos inotrópicos de los glucósidos
cardiacos. El Ca 2+ citosólico aumentado funciona como señal de retroalimentación
positiva para aumentar la entrada de Ca 2+ a través de los canales L. También, éstos
fármacos incrementan la liberación de clacio del RS por la activación del RYR2.
Ibid
DEL SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
Una de las respuestas fisiológicas que acompañan a la declinación de la función
cardiaca es la activación simpática característica para mantener el gasto cardiaco
en rangos normales y satisfacer las demandas periféricas de oxígeno y nutrientes.
Esto se debe en parte a la reducción de la sensibilidad de la respuesta barorrefleja
arterial a la TA, lo que da como resultado declinación de la supresión barorrefleja
tónica de actividad simpática dirigida por el sistema nervioso central.
Esta desensibilización del arco barorreflejo normal es parte de la causa del
aumento sostenido de noradrenalina plasmática, renina, vasopresina y otros
mediadores en insuficiencia cardiaca. Esta activación sostenida del sistema
simpático, que inicialmente tiende a conservar la TA y el gasto cardiaco a
incrementar la frecuencia, la contractilidad y las resistencias vasculares y al
disminuir la excreción de sal y agua por los riñones, contribuye finalmente a una
declinación de la función cardiaca.
Ibid
Otro mecanismo que contribuye a la eficacia de estos fármacos en el manejo de
insuficiencia cardiaca es que disminuyen la activación neurohumoral. Para iniciar
el tratamiento las dosis deben ser de 0.125 a 0.375 mg/día.
FACTORES QUE ALTERAN LA SENSIBILIDAD DEL PACIENTE A LOS GLUCÓSIDOS
CARDIACOS.
Hopopotasemia o hiperpotasemia, hipomagnesemia, hipercalcemia.
Desequilibrios ácido base.
Estado tiroideo
Función renal anormal
Tono del sistema nervioso autónomo.
Enfermedad respiratoria.
Farmacoterapia concomitante.
Tipo de cardiopatía fundamental y gravedad de ésta.
Ibid
Las manifestaciones elctrofisiológicas mas frecuentes de toxicidad incluyen latidos
ectópicos de origen en la unión auriculoventricular o ventricular; bloqueo
auriculoventricular de primer grado. Estas por lo general requieren reajuste de
dosis y vigilancia. La bradicardia sinusal, el paro sinusal y el retraso en la
conducción auriculo ventricular de 2° o 3° grado, por lo general responden a la
atropina aunque es posible que se requiera un marcapaso ventricular temporal.
Se considera la administración de potasio en personas con datos de automaticidad
de la unión auriculoventricular o ventricular, incluso cuando la concentración
plasmática de K+ este en rangos normales, pero no se administran a menos que
también haya bloqueo auriculoventricular de grado alto. La lidocaína o
fenilhidantoína, que tienen efectos mínimos sobre la conducción
auriculoventricular, pueden usarse para tratar arritmias ventriculares que empeoran
y amenazan con generar trastornos hemodinámicos.
Ibid
La cardioversión electrica puede inducir alteraciones graves del ritmo en pacientes
con intoxicación por digoxina, de modo que debe usarse con precaución y muchas
vesces está contraindicada. Actualmente está disponible la inmunoterapia contra
digoxina, se dispone de fragmentos Fab específicos para digoxina, los cuales
tienen un volúmen de distribución grande, inicio de acción y depuración rápidos
del complejo anticuerpo-digoxina, asi como reducción de la inmunogenicidad de
esta proteína derivada de oveja.
Psiquiatricos: delirio, malestar general, confusión, desvanecimientos, sueños
anormales.
Visuales: alteraciones de la visión en color, halos.
Gastrointestinales: anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal. Estos son los que
se presentan con mas frecuencia.
Respiratorios: respuesta ventilatoria aumentada a la hipoxia
Cardiacos: efectos proarritmicos (mediados por mecanismos tanto directos como
neurohumorales).
CARDIOTÓNICOS - DIGOXINA.
Farmacodinamia
Farmacocinética
Inhibe la Na-K ATPasa,
Se administra por via oral y parenteral, se
aumentando la
distribuye por todos los tejidos, vida media: 24-48
concentración intracelular
hrs. Se metaboliza en riñón y se elima por orina.
de sodio, lo cual estimula la
Efectos colaterales
entrada de calcio y ello, la
contracción. Fármaco de
Anorexia, náuseas, vómito,diarrea, cefalea,
acción intermedia.
xantopsia, lasitud, confusión, excitabilidad.
Convulsiones, todo tipo de arritmias.
Goodman Gilman´s
The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed, 2003
CARDIOTONICOS – DIGITOXINA – LANATOCIDO C - OUABAINA.
Fármaco
Digitoxina
Lanatócido C
Ouabaína
Farmacocinética
Vida media: 4-6 dias. Se administra por vía oral. Se
oxida en hígado a digoxina. Se elimina por
conjugación hepática. Fármaco de acción prolongada.
Vida media: 6 días. Farmaco de acción
rápida.
Vida media: 1-3 dias. Fármaco de
Acción rápida.
Estructuras químicas prototipo de la digoxina
Textbook of Pharmacology, by W.C. Bowman
M.J.Rand, 1986
A. Velasco, et al, Farmacología
Fundamental, 1a Ed, 2003.
Recaptura de
Ca 2+
RS
5
Ca2+
7
6
1
1 Ca2+
3 Na+
3
2
2 K+
4
4
Sitio de unión de los
Glucósidos Cardiacos
3 Na+
1. Canal de sodio.
2. Canal L de calcio.
3. Intercambiador Na+/Ca2+
4. Na+/K+ ATPasa.
5. SERCA-PLN.
6. RYR2
7. Ca 2+ ATPasa
Sodio
Calcio
Potasio
Los iónes de Na+ y Ca 2+ entran en los cardiomiocitos durante la despolarización,
el calcio puede estimular su liberacion del RS por su unión a los RYR2, lo cual
aumenta mas la concentración de calcio citosólico, posteriormente hay interacción
entre el calcio y la troponina C (TnC) lo cual permite la unión de los filamentos de
actina y miosina y por tanto acortamiento de la sarcómera (contracción).
El gradiente eléctrico y de concentración para el Na+ se conserva mediante el
transporte activo de la Na+/K+ ATPasa. La Na+/K+ ATPasa saca de modo activo al
sodio, en tanto que la mayor parte del calcio citosólico es bombeado de regreso al
RS por medio de la SERCA, una vez en el interior del RS, el calcio se une a la
calcecuestrina. El resto del calcio es sacado por el intercambiador Na+/Ca2+, el
cual mete 3 iones de Na+ por cada ión calcio que saca, esta actividad se realiza
aprovechando el potencial eléctrico y de concentración del Na+ para impulsar la
salida de Ca 2+. También el calcio puede ser sacado por una Ca 2+ ATPasa de
membrana. Los agonistas -adrenérgicos y los inhibidores de Fosfodiesterasa FDS (Amrinona, Milrinona), al incrementar las concentraciones de AMPc, activan a
la Proteincinasa A (PKA), la cual aumenta el estado contráctil mediante
fosforilación de los canales L de calcio, los cuales cuando están fosforilados
permiten la entrada de calcio, también la PKA fosforila la Fosfolamban (PLN), la
cual cuando es fosforilada en exceso aumenta la recaptura de mayores cantidades
de calcio al RS que podrán estar disponibles para la siguiente contracción.
Estos son los inotrópicos positivos mas adecuados para apoyar a corto plazo la
circulación en la insuficiencia cardiaca avanzada. La dobutamina, en la formulación
disponible para uso clínico, es una mezcla racémica que estimula a los subtipos de
receptores tanto 1 como 2 adrenérgicos, y se une también a los receptores 
adrenérgicos (enantiómero +) pero no los activa, y estimula a los subtipos de
receptores 1 y 2 (enantiomero -).
A dosis que dan un efecto inotrópico positivo predomina el efecto 1, en tanto los
efectos agonistas  adrenérgicos del enantiomero (-) en la vasculatura y en el
miocárdio parecen quedar anulados por el antagonismo del receptor  del
enantiomero (+). La dobutamina no activa a los receptores dopaminérgicos y no
aumenta de modo selectivo el flujo sanguíneo renal. Además de sus efectos
inotrópicos, también actúa como vasodilatador reducciendo la impedancia aórtica y
las resistencias periféricas, lo cual reduce la poscarga.
FARMACOLOGÍA
Goodman and Gilman´s, The
Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed. 2003.
En contraste, la dopamina puede tener efecto nulo sobre la poscarga ventricular o
aumentarla. Por ello, la dobutamina es superior a la dopamina para la recuperación
de los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada que no han mejorado con
vasodilatadores orales, digoxina y diuréticos. La dobutamina es bien tolerda por
varios días, la dosis de administración se inicia con 2 a 3 g/kg/min (sin una dosis
de saturación) y se va aumentando según la respuesta.
Es posible que la TA aumente, no cambie o disminuya, dependiendo del grado de
vasodilatación y del cambio del gasto cardiaco que se logran. La frecuencia
cardiaca disminuye después de varias horas si hay gran aumento del gasto
cardiaco y el tono simpático central disminuye.
Ibid
DOBUTAMINA
N E R V I O S A
CARDIOTONICOS - DOBUTAMINA.
Farmacocinética
Farmacodinamia
Agonista principalmente de los
adrenoceptores 1. Aumenta la
contractilidad cardiaca sin
modificar la frecuencia o la T/A,
al estimular la adenilciclasa e
incrementar el calcio en las
miofibrillas.  Impedancia
aórtica, las resistencias
vasculares periféricas, la
poscarga.
Se administra por vía parenteral, se
distribuye por todos los tejidos, vida media:
2 min. Se biotransforma por O-metilación y
desaminación oxidativa por la catecol-OMetil transferasa (COMT) y MAO.
Efectos colaterales
Taquicardia, cefalea, ectopia ventricular,
hipertensión arterial.
OH
NH
OH
OH
Goodman Gilman´s
The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed, 2003
Tiene utilidad limitada en la terapéutica de la mayoría de los pacientes con
disfunción ventricular sistólica que no se encuentran en choque debido a
insuficiencia cardiaca, hemorragia o deshidratación, o toxicidad por
vasodilatadores. La dopamina, una catecolamina endógena que origina
vasodilatación mediante estimulación directa de receptores dopaminérgicos
posinápticos tipo I y presinápticos II (o sea, D1 y D2) en la vasculatura periférica,
causa vasodilatación relativamente selectiva de los lechos esplácnico y de la arteria
renal a dosis por vía IV de 2 g/kg/min o menos (con base al peso corporal magro
estimado).
Esto es util para favorecer el flujo sanguíneo renal y conservar la tasa de filtración
glomerular en pacientes que se tornan resistentes a los diuréticos, o cuya tasa de
filtración glomerular ha comenzado a disminuir debido a la hipoperfusión. La
dopamina tiene efectos directos sobre las células epiteliales de los túbulos renales
que favorecen la natriuresis.
Goodman and Gilman´s, The
Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed. 2003.
A dosis intermedias (2-10g/kg/min ), la dopamina induce liberación de
noradrenalina a partir de las neuronas simpáticas vasculares, lo cual incrementa la
activación de receptores  adrenérgicos en el corazón, y a dosis mas altas (5-20
g/kg/min), vasoconstricción periférica causada por estimulación de los receptores
 adrenérgicos. Incluso con dosis intermedias, muchos pacientes muestran datos
de incremento de las resistencias vasculares periféricas.
La taquicardia, que es mas pronunciada con la dopamina que con la dobutamina,
quizá empeore la función sistólica y diastólica en pacientes con cardipatia
isquemica. La taquicardia inexplicable o las arritmias de aparición reciente en un
sujeto que está recibiendo entre otros fármacos dobutamina “dentro de límites
renales” debe generar sospecha de una dosis inapropiadamente alta.
Ibid
CARDIOTONICOS - DOPAMINA.
Farmacodinamia
Simpaticomimético precursor de
la noradrenalina. En dosis 0.5-2
g/kg causa vasodilatacion renal
y esplácnica, estimulando los
receptores D1 y D2. A dosis 5 10g/kg es inotrópico (+),
estimulando los receptores . A
dosis mayores es
vasoconstrictor, estimulando los
receptores .
Farmacocinética
Se administra por via intravenosa contínua, se
distribuye por todos los tejidos, vida media: 1-2
min, se elimina por las enzímas COMT y
monoaminooxidasa (MAO).
Efectos colaterales
Náuseas, vómito, diarrea, cefalea,
taquiarritmias, bradicardia, angina. La
extravasación ocasiona necrosis y gangrena.
OH
OH
NH2
Basic And Clinical Pharmacology,
Apleton Lange, 1999.
El músculo cardiaco contiene todas las familias de isoenzimas de Fosfodiestersa
(FDS) conocidas. La FDS degrada el AMPc. Varios inhibidores de la familia de
fosfodiesterasa III son útiles en insuficiencia cardiaca.
La Amrinona se usa para apoyar a corto plazo la circulación en insuficiencia
cardiaca avanzada, a largo plazo incrementan la mortalidad en estos pacientes.
Este fármaco es derivado de la bipiridina e inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa
tipo III la cual es inhibida por GMPc, origina vasodilatación con disminución
subsecuente de la resistencia vascular sistémica e incrementa tanto la fuerza de
contracción como la rapidez de relajación del músculo cardiaco.
Es eficaz si se administra como monoterapia o mas comúnmente en combinación
con otros medicamentos por vía oral o IV o ambas, para tratar a corto plazo la
insuficiencia cardiaca grave con disfunción sistólica ventricular (izquierdo o
derecho).
Goodman and Gilman´s, The
Pharmacological Basis of
Therapeutics, 9th Ed. 2003.
FARMACOLOGÍA
La aplicación IV debe iniciarse con una dosis de saturación seguida por la
administración IV lenta y contínua. Una inyección rápida de amrinona a dosis de 0.5
g/kg va seguida por una administración de 2 a 20 g/kg/min. La vida media de
eliminación es de 2 a 3 hrs. Debido a su mayor selectividad por las isoenzimas de la
fosfodiesterasa III, vida media mas breve, y menos efectos colaterales, la milrinona
es el farmaco mas indicado entre los inhibidores de fosfodiesterasa disponibles.
Dosis de saturación de la milrinona: 0.50g/kg, dosis IV lenta y contínua
(mantenimiento) de: 0.25 a 1 g/kg/min, vida media de eliminación: 30 a 60 min.
La FDS degrada el AMPc, quitando el grupo fosfato de la molécula. Los inhibidores
de Fosfodiesterasa - FDS (Amrinona, Milrinona), al incrementar las concentraciones
de AMPc, se activa la Proteincinasa A (PKA), la cual aumenta el estado contráctil
mediante fosforilación de los canales L de calcio, los cuales cuando están
fosforilados permiten la entrada de calcio (contracción), también la PKA fosforila la
Fosfolamban (PLN), la cual cuando es fosforilada en exceso aumenta la recaptura
por la SERCA de mayores cantidades de calcio al retículo sarcoplásmico (RS) que
podrán estar disponibles para la siguiente contracción.
CARDIOTONICOS - AMRINONA
Farmacodinamia
Farmacocinética
Inhibidor de la
Se administra por vía oral o IV. Se
fosfodiesterasa tipo
distribuye por todos los tejidos. Vida
III, incrementando los
media: 3 hrs. Se conjuga en hígado y
niveles de AMPc, el
se elimina por riñón.
cuaI aumenta la
concentración de
Efectos colaterales
calcio intracelular. No
Anorexia, náuseas, vómito, diarrea, cefalea.
modifica el consumo
Trombocitopenia dependiendo la dosis,
de oxígeno, también
arritmias cardiacas, hepatotoxicidad en Tx
causan vasodilatación
prolongados.
arterial y venosa.
NH
O
N
NH2
A. Velasco, et al, Farmacología
Fundamental, 1a Ed, 2003.
CALCIO
Canal L
de Calcio
FDS
PKA
4
AMPc
RECAPTURA DE CALCIO
PLN
SERCA
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DE
Debido a que la ECA y la neprilisina (NEP) regulan el sistema cardiorenal, la inhibición
simultánea de estas enzimas reduce los efectos del sistema renina angiotensina
aldosterona, potencia los efectos vasodilatadores, natriuréticos y efectos
antiproliferativos de la adrenomedulina, péptidos natriuréticos y bradicinina.
La inhibición de la ECA reduce la producción de Ang II y sus efectos
vasoconstrictores, antinatriuréticos y tróficos, mediados por el receptor AT1. La
protección de los péptidos natriuréticos - PNA (ANP, BNP, CNP) y adrenomedulina con
la inhibición de la neprilisina (NEP) aumenta la producción de GMPc por medio de la
activación de los receptores de PNA conduciendo a la disminución del tono vascular,
incremento en la natriuresis, efectos antiproliferativos y antihipertróficos en
cardiomiocitos, fibroblastos y CMLV. Tanto la inhibición de la ECA como la NEP
reducen la degradación de bradicinina y potencia sus efectos cardiodepresores,
natriuréticos y antihipertróficos mediados por la activación del receptor B2, y la
subsecuente liberación de NO, prostaglandina I2 y E2.
ET1
Jean Bralet and Jean-Charles Schwartz, Vasopeptidase inhibitors: an
emerging class of cardiovascular drugs, TRENDS in Pharmacological
Sciemces Vol. 22 No. 3. March 2001.
Regresar
A dosis de 80 mg de Omapatrilat por 8-9 semanas, el VPI con mejores respuestas
clínicas, normalizó la TA a menos de 140/90 en 71% de los pacientes en estadio I de
hipertensión (diastolica base: 95 - 99 mm Hg) y en el 40% de los pacientes con
estadio II (diastolica base: 100-110 mm Hg). En estudios separados, el lisinopril
(20mg) y amlodipino (10mg) normalizó la TA en 51 a 60% en estadio I y 17-26% en
estadio II, respectivamente.
Inhibición de la ECA
Inhibición de la NEP
Bradicinina
ANP, BNP, CNP
Adrenomedulina
Receptor B2
Receptores de los
PNA
Angiotensina II
Receptor AT1
Oxido Nitrico
PGI-2, PGE-2
GMPc
Efectos hipertróficos,
antinatriuréticos y presores
Efectos antihipertróficos,
natriuréticos y
cardiodepresores
Weber M. (1999), Emerging treatments for hypertension: potential role
for vasopeptidase inhibition, Am J. Hypertens 12, 139 S - 147 S.
I N E R V A C I O N
Receptor
El desarrollo de la inervación aferente y eferente depende de la
acción de las neurotrofinas, las cuales son factores de
crecimiento esenciales para el desarrollo neural: NGF – Factor de
crecimiento nervioso, NT- 3 neurotrifina 3, GDNF – Factor
neurotrófico de la glía. Estos factores juegan un rol en la
hiperinervación congénita de los vasos sanguíneos y corazón que
se encuentra en pacientes hipertensos, los cuales si no se tratan
adecuadamente pueden desarrollar enfermedad cardiaca
hipertensiva y posteriormente Insuficiencia Cardiaca.. La
actividad simpática en estos pacientes esta aumentada, además,
estos pacientes tienen disfunción sensorial de los
barorreceptores arteriales conduciendo al aumento en la
sensibilidad al sodio (sal) mediada por la actividad simpática.
O. Grisk, R Retting, Interactions between the sympathetic nervous
system and the kidneys in arterial hypertension, Cardiovascular
Research xx (2004) xxx – xxx. ARTICLE IN PRESS
Regresar
Las personas que tienen una vida emocional caracterizada por altibajos e
inestabilidad cursan con ansiedad o problemas emocionales por largos
periodos de tiempo a causa de no saber manejar algunas de las experiencias
de la vida, eso les lleva a permanecer en un estado de estrés mental crónico, el
cual induce:
Incremento en la concentración plasmática, renal y adrenal de catecolaminas
mediada por el sistema simpático, cuyos efectos duran mas allá de la situación
aguda.
Incremento en la tasa de filtración glomerular (GFR) por incremento en el flujo
sanguíneo renal, por medio del aumento en la contracción del musculo liso
vascular preglomerular, lo cual en si mismo puede causar daño al glomerulo por
aumentos en la presión intracapilar.
Incremento en la liberación de renina al plasma y con ello, aumento de la
actividad de la Ang II en los tejidos y en el sistema nervioso central, por medio
del receptor AT1.
Incremento en la reabsorción tubular de sodio.
Clasificación de la Hipertensión Arterial
O. Grisk, R Retting, Interactions between the
sympathetic nervous system and the kidneys in
arterial hypertension, Cardiovascular Research xx
(2004) xxx – xxx. ARTICLE IN PRESS
CLASIFICACION DE LA HIPERTENSION ARTERIAL
Categoria
Normal
Sistólica
Diastólica
(mm Hg)
(mm Hg)
120
Y
80
Prehipertensión
121 - 139
o
81 - 89
HIPERTENSION
 140
o
 90
Estadio 1
141 - 159
o
91 - 99
Estadio 2
160 - 179
o
100 - 109
Estadio 3
 180
o
 110
Hipertensión
sistólica aislada
 140
Y
 90
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Todos los pacientes
con Insuficiencia
Cardiaca alguna vez
fueron Hipertensos,
y éstos en su
juventud fueron
PREHIPERTENSOS.
Edward D. Frohlich, Innovative concepts
of hypertension to understand and
manage the disease. Medical Clinics of
North America, Vol 88, No. 1, January 2004