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HOSPITAL UNIVERSITARIO “DR. JOSÉ ELEUTERIO GONZALEZ” MEDICAMENTOS OPIODES Y ANTAGONISTAS Dr. José Juan Ramírez Rdz. R3 ANESTESIOLOGÌA GENERALIDADES • El opio, se extrae de una planta llamada: Papaver somniferum. (Amapola o Adormidera) • Opio, deriva del griego: “opos”, lo cual significa: jugo. HISTORIA • La primera referencia del uso del opio, fue en el siglo III a. C. Por Theophrastus. • En 1806, el químico alemán Friederich Sertüener, aisló lo que llamó: “el principio soporifico del opio”. • En 1817, se llamó por primera vez: morfina. HISTORIA • Hace 100 años, Sir Wiliam Osler la denominò “la medicina de los dioses” HISTORIA • En 1828, Bally, describió las indicaciones terapéuticas de la morfina oral, efectos laterales, dosis, así como la tolerancia. • Lowestein, reportó el uso de dosis progresivas más altas de morfina, sin efectos secundarios circulatorios. TERMINOLOGÍA • Opiaceo: Se refiere a los derivados del opio. • Opioide: Sustancias con propiedades similares a la morfina • Potencia: Capacidad de un fármaco para producir un efecto. Dosis dependiente. • Eficacia: Rango de magnitud de un efecto producido por la combinación de droga-receptor.(Afinidad por el receptor) CLASIFICACIÓN • Los opioides se pueden clasificar de varias maneras: • Endógenos. ▫ Endorfinas. ▫ Prodinorfinas. ▫ POMC. (Proopiomelanocortina) • Exógenos. ▫ Fenantrenos (de estructura química de 5 anillos) ▫ Benzilisoquinolinos (de estructura química de 3 anillos) CLASIFICACIÓN • Naturales: Morfina, papaverina y codeína • Semisintéticos: Heroína, dehidromorfona, buprenorfina, etc. • Sintéticos: Meperidina, fentanil, remifentanil, etc. • Solubilidad: hidro o liposolubles. OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES • Los receptores opioides, fueron descubiertos antes que los opioides endógenos fueran aislados. • 1975 Hughes, identificó 2 pentapéptidos con actividad opioide potente. • Todos los opioides endógenos derivan de : ▫ Pro-encefalina. ▫ Pro-dinorfina. ▫ Pro-opiomelanocortina (POMC). OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES • Estas tres familias difieren en distribución, selectividad del receptor y su papel neuroquímico. • POMC: Producida en la glándula Pituitaria, páncreas y placenta. • Dinorfinas: Ampliamente distribuido en cerebro y médula espinal. OPIOIDES ENDÓGENOSY RECEPTORES OPIODES • Clasificación de Martin de los Receptores de Opioides: ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ Mu (µ): receptor de morfina. Kappa (κ): el tipo cetociclazocina. Epsilon (ε): sitio de unión de las β endorfinas. Sigma (σ): el tipo SKF10047( N-alilnormetazocina) Delta (δ): receptor de encefalinas • Los opioides más usados en la práctica clínica, son altamente selectivos del receptor µ. RECEPTORES • Todos pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G • Mu (µ): ▫ Mu-1: analgesia, miosis, náusea/vómito, retención urinaria y prurito. ▫ Mu-2: depresión respiratoria, euforia, sedación, bradicardia, íleo, y dependencia física. • Delta: ▫ Dependencia física. RECEPTORES • Kappa: ▫ Analgesia, sedación, disforia, y efectos psicomiméticos. Sus antagonistas no producen depresión respiratoria. • Sigma: ▫ Disforia, hipertonía, taquicardia, taquipnea, y midriasis. OPIODES EXÓGENOS • Fenantrenos: (5 anillos) • Benzilisoquinolina: (3 anillos) ▫ Morfina. ▫ Codeína. ▫ Tebaína. ▫ Papaverina. ▫ Noscapina. OPIODES EXÓGENOS Agonistas AgonistasAntagonistas Agonistas parciales Antagonistas Morfina Codeina Heroína Etilmorfina Oximorfona Etorfina Levorfanol Petidina Fentanilo Sufentanilo Alfentanilo Remifentanilo Metadona L-a-acetilmetadol Nalorfina Nalbufina Levalorfano Butorfanol Ketociclazocina Pentazocina Dezocina Buprenorfina Naloxona Naltrexona FARMACOCINÉTICA • Farmacodinamia: esta se relaciona con la concentración del medicamento en su sitio de acción. • Generalmente se refiere al estudio de la concentración versus tiempo en plasma. FARMACOCINÉTICA • Características importantes: ▫ Tamaño molecular. ▫ Ionización.* (pK y pH) ▫ Liposolubilidad.* ▫ Unión a proteínas.* (albúmina y α1glicoproteína ácida) FARMACOCINÉTICA • Mecanismo de Acción: ▫ Inhiben de manera directa la transmisión ascendente de la información nociceptora desde el hasta dorsal de la ME y activa los mecanismos de control de dolor que descienden desde el mesencéfalo a través de la médula ventromedial rostral hasta el hasta dorsal de la ME. ▫ Inhiben la adenilatociclasa y reduce el AMPc. FARMACOCINÉTICA • Mecanismo de Acción: ▫ Actúan a nivel medular, en las sinapsis. Tanto la neurona pre-sináptica como en la post-sináptica. ▫ Pre-sináptica: cierran canales de Ca2++ evitando liberación de neurotransmisores. ▫ Post-sináptica: abren los canales de K+, hiperpolarizando a la neurona. FARMACOCINÉTICA • Fase de Distribución. Etapa en la que la concentración del opioide declina de manera rápida. • Fase de Eliminación. Etapa en la que, la concentración del opioide declina más lentamente. FARMACOCINÉTICA • Eliminación: ▫ Biotransformación y excreción • Biotransformación: ▫ Fase I: reacciones de oxidación y reducción (catalizadas por el sistema citocromo P-450) ▫ Fase II: Conjugación del opioide o su metabolito a un sustrato endógeno, como el D-ácido glucorónico. FARMACOCINÉTICA • Eliminación: ▫ Todos los opioides son en su mayoría excretados por el riñón. Otras vías alternas es mediante excreción biliar y tracto digestivo.. EFECTOS SISTÉMICOS • SNC: ▫ Sedación y analgesia. (Dosis dependiente)(sensitiva y afectiva). ▫ Amnesia. (Dosis dependiente). ▫ Disminuye flujo sanguíneo cerebral y velocidad metabólica. ▫ Disforia y agitación. ▫ Convulsiones. ▫ Aumenta PIC. EFECTOS SISTÉMICOS • Cardiovasculares: ▫ Bradicardia sinusal. ▫ Disminuye la conducción cardiaca. ▫ Prolonga el intervalo RR. ▫ Vasodilatación periférica arteriolar y venosa. ▫ No producen depresión de la contracción miocàrdica. EFECTOS SISTÉMICOS • Respiratorios: ▫ Depresión respiratoria. ▫ Supresión del reflejo de tos. • Gastrointestinales: ▫ Náusea y vómito ▫ Disminuye la motilidad gástrica. ▫ Espasmo del esfinter de Oddi (cólico biliar). EFECTOS SISTÉMICOS • Otros: ▫ Constricción pupilar. Estimulando el núcleo de Edinger-Whestphal. ▫ Rigidez muscular. ▫ Retención urinaria.↑ tono de uretra y esfínter de la vejiga. ▫ Liberación de histamina. Prurito. MORFINA • Es un agonista de los receptores Mu1 y Mu2, emulando los opioides endógenos. • Selectivamente sobre neuronas que transmiten y modulan la nocicepción. • Metaboliza a nivel hepático. • Pequeñas cantidades se eliminan por bilis, sudor. MORFINA • Se absorbe rapidamente vía subcutánea, oral, intramuscular. • Hidrofílica. • T ½: 1.7 – 3.3 hrs. • Se une un 35 % a proteínas. • Metabolismo hepático de fase II: eliminado como morfina 3 glucorónido y morfina 6b glucorónido. • Metabolitos activos, con afinidad por receptor Mu. MEPERIDINA • • • • 1er opioide sintético en 1939. Derivado del fenilpiperidina. 1/10 de la potencia de la morfina. Agonista de los receptores mu, delta y kappa. • Se usó para analgesia epidural o subaracnoidea. MEPERIDINA • Tiene efectos secundarios similares a la morfina; sedación, depresión respiratoria, náusea o vómito, etc. • Farmacocinética: ▫ Se la ha propuesto un modelo de 2 o 3 compartimentos. ▫ T ½ : 3- 5 hrs. ▫ Moderadamente liposoluble. ▫ Se une de un 40 -70% a proteínas. ▫ Metabolizada en hígado por N- demetilación e hidrólisis. ▫ Eliminación renal. METADONA • Opioide sintético introducido en 1940. • De propiedades similares a la morfina, aunque de estructura química distinta. • Agonista de receptor Mu. • Se usa para manejo de dolor crónico, por su vida media prolongada. • Tiempo de inicio de acción es entre 10 – 20 min. • Efectos secundarios semejantes a la morfina, en intensidad y frecuencia. METADONA • Farmacocinética: ▫ Se absorbe bien vía oral. ▫ Biodisponibilidad del 90 %. ▫ Se une en un 90 % a proteínas. ▫ De metabolismo hepático por N-demetilación y eliminación renal FENTANILO • Junto con sus análogos: sufentanil y alfentanil, son los opioides más usados actualmente. • De la familia de las fenilpiperidinas, se sintetizó en 1960. • Hasta 100 veces más potente que la morfina. • Reduce la CAM en un 50% aprox. FENTANILO • Farmacocinética: ▫ Es muy liposoluble. ▫ Efecto muy rápido. ▫ Se le ha propuesto un modelo de 2 ó 3 compartimentos. ▫ T ½ : 3.1 – 6.6 hrs. ▫ Se une a las cels hemáticas y a proteínas 79 – 87 % (pH dependiente) ▫ Metabolismo hepático: N-dealquilación e hidroxilación. ▫ Eliminación renal. SUFENTANIL • • • • • • Derivado del fentanil. 2000-4000 veces más potente que la morfina. Desarrollado en la década de 1970s. Agonista de receptores Mu. De acción muy rápida. Reduce la CAM hasta en un 50-80% del isofluorano. SUFENTANIL • Farmacocinética: ▫ ▫ ▫ ▫ Extremadamente lipofílico. Se une a proteínas hasta en un 92% T ½ : de 2.2 – 4.6 hrs Metabolismo hepático, N-dealquilación y Odemetilación. ▫ Eliminación renal ALFENTANILO REMIFENTANILO • Agonistas potentes de receptores Mu. • Vida media corta. • REMIFENTANIL: • Metabolismo de remifentanil es por: hidrólisis y por esterasas plasmáticas. • T ½ : 10 – 20 min. ALFENTANILO REMIFENTANILO • ALFENTANILO: ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ ▫ Base débil. A pH 7.4 el 90% se encuentra no ionizado. Tiempo de latencia de solo un minuto. Medianamente liposoluble. 92% de unión a proteínas. T ½ : 80 – 90 min. Metabolismo hepático, N-dealquilación y Odemetilación. ▫ Eliminación renal NALBUFINA • Es un derivado de fenantrenos. • Parcialmente agonista de receptores Kappa y Mu • Su efecto colateral mas frecuente es la somnolencia. • Menos depresión respiratoria. • Se usa para revertir la depresión respiratoria causada por fentanil. • Usado para tratar el prurito causado por la morfina epidural y/o intratecal. • Puede desarrollar síndrome de abstinencia. BUPRENORFINA • Derivado de la tebaína, altamente lipofílico. • 25 – 50 veces más potente que la morfina. • Actividad agonista de receptor K y Mu. • Características Únicas: ▫ Lenta disociación de los receptores Mu. ▫ Curva inusual de dosis-respuesta. ▫ Efecto “tope” a la depresión respiratoria. NALOXONA • Estructuralmente relacionada a morfina y oximorfona. • Es antagonista completo de receptores Mu, Kappa y Delta. • Puede revertir efectos de opioides endógenos. NALOXONA • Efectos secundarios: ▫ ▫ ▫ ▫ Hipertensión severa. Taquicardia. Arritmias ventriculares. Edema severo de Pulmón. (Liberación de catecolaminas) ▫ Síndrome de Abstinencia. NALOXONA • Farmacocinética: ▫ Tiempo de latencia muy corto (1-2 min.) ▫ La duración es dosis dependiente. ▫ T ½ : 1 -4 hrs. Bibliografía • Clinical Anesthesia 4th edition (January 2001): by MD Paul G. Barash (Editor), MD Bruce F. Cullen (Editor), MD Robert K Stoelting (Editor) By Lippincott Williams & Wilkins Publishers • Basic & Clinical Pharmacology 8th edition ( 2001): Bertram G. Katzung, Et al. The McGraw-Hill Companies, Inc. • Miller Anestesia 6ta edición (2205): Ronald D. Miller, Et al. Elsevier Churchill Livingstone. • Pharmacology and Physiology in Anesthetic Practice 2dn Edition (1991) Robert K. Stoelting. J.B. Lippincott Company. • Manual de Anestesiología edición 2004-2005: Mark R. Ezekiel. CCSPublishing.