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Antiinflamatorios no esteroideos (AINES) Trans: Ale S. y Budy L. Este grupo propiamente dicho posiblemente es el grupo terapéutico más empleado. Son fármacos antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios, además no tienen estructura de hormona. También hay otros que son analgésicos y antipiréticos pero prácticamente no desinflaman y tampoco tienen estructura hormonal. Aunque son dos grupos se van a estudiar todos juntos para poderlos agrupar, además de que existe evidencia de que trabajan por mecanismos similares. Los AINES como tales se pueden dividir en selectivos y no selectivos de acuerdo a su mecanismo, los no selectivos van a bloquear las dos COX y los selectivos bloquean preferentemente la COX-2. Selectivos Bloquean la COX-2 No selectivos Bloquean la COX-1 y la COX-2 Son un grupo muy importante porque todo el mundo los consume, incluso quienes no los ocupan. Generan grandes ganancias y por lo tanto todas las compañías farmacéuticas quieren tener su representante, entonces hay un montón de AINES. Dado que se usan mucho, a pesar de que sean relativamente benévolos generan efectos secundarios. Esto tiene gran relevancia, relacionado a la cantidad de uso. Las ventas son millonarias, en EEUU generan 2 mil millones de dólares sin prescripción. Cuando estaban en su apogeo los COXIB un año vendieron 10 mil millones de dólares. En la CCSS el uso de estos medicamentos es excesivo, 135 millones de formas dosificadas prescribe la CCSS. Esto hace que sea muy relevante porque hay muy malas indicaciones, como desinflaman casi todo a la gente no le preocupa ir donde el reumatólogo, no se hace el diagnóstico correcto. Además como hay muchas marcas la gente anda tomando dos diclofenacos y no se dan cuenta, se intoxican tomando acetaminofén de tres marcas diferentes. A esto le llaman “medication reconciliation”. Manejo de dolor: Para el dolor las prostaglandinas no son directamente algésicas, sino que sensibilizan las terminaciones nerviosas a otras sustancias, son mediadores del dolor. El dolor llega a la médula por las astas dorsales, sube hasta el tálamo y se propaga a la corteza, y en la corteza cuando se maneja algún dolor los recuerdos se quedan grabados. Los analgésicos se vuelven tan comunes que son despreciados por los mismos médicos, es necesario asegurarse para qué se está prescribiendo el analgésico, en el otro extremo está un paciente en postoperatorio con sólo acetaminofén. La principal causa de intoxicaciones en el país es acetaminofén y la mayoría de efectos adversos son por bloqueo de las COX. COX: Las COX tienen un pequeño canal como una invaginación y la mayoría de AINES clásicos lo que hacen es llegar a ese canal y bloquear el acceso del ácido araquidónico. Tenemos dos COX: COX-1: es importante porque produce Tromboxano A2 a nivel de plaquetas maduras. COX-2: responsable de la ovulación, proceso inflamatorio mediado por COX-2 entre otras sustancias. Estudiando las enzimas se dieron cuenta que son isoenzimas, la COX-1 tiene una isoleucina en la posición 523 mientras que la COX-2 tiene una valina. Al ser la valina más pequeña origina mayor espacio entonces el canal de la COX-2 es más ancho, esto es lo que se llama el “side pocket” o el bolsillo lateral. Los COX-2 selectivos que son metilsulfonas fueron diseñados para que encajen en el bolsillo lateral y como la COX-1 no lo tiene entonces tienden a reaccionar mal con la COX-1 y preferentemente entran a inhibir la 2. Página 1 de 15 Mecanismo de acción: Inhibición de la COX (principal mecanismo). Inhiben la adhesión y degranulación de neutrófilos. Inhiben la migración leucocitaria, la adhesión y degranulación. Inhiben la fagocitosis. Inhiben la activación de la PLA2. Las COX tienen dos funciones, una ciclooxigenación primero y una reducción. Entonces producen PGE2 y PGH2, la PGH2 es el producto de las ciclooxigenasas, de los intermediarios reactivos. Las COX no producen las prostaglandinas, se requieren de enzimas tejido específicas para hacer diferentes tipos de prostaglandinas. Cada tejido además de tener COX tiene sintasas específicas, y esas son las que sintetizan las diferentes prostaglandinas. Aproximadamente 2/3 de la prostaciclina se produce en el endotelio por COX-2, mientras que el Tromboxano A2 es producido a nivel de plaquetas maduras por COX-1. Funciones de las COX: Inflamación Mucosa gástrica Agregación Plaquetaria Función Renal Ovulación PGI2 endotelial Desarrollo del cáncer COX-2 +++ ++ ++ ++ ++ (2/3) +++ A nivel de inflamación es más importante la COX2, se rompe el tejido y hay exposición, se dispara la COX-2 y contribuye al proceso inflamatorio. La mucosa gástrica está protegida principalmente por la COX-1, pero también por la COX-2, en procesos patológicos como úlceras se induce la COX-2 que favorece la inflamación. La agregación plaquetaria es sólo COX-1 a nivel de plaquetas maduras. En riñón las 2 son importantes, no hay diferencia en AINES en patología renal. La ovulación es por COX-2, si alguien quiere concebir no es lo más adecuado que esté tomando AINES. Desde 1973 se sabe que los AINES reducen el riesgo de cáncer de colon, mama, hígado, páncreas, pulmón, entre otros, en general reducen el riesgo de cáncer mediado por COX-2. Funciones de las prostaglandinas: COX-1 + +++ +++ ++ ± + (1/3) + Función Relajación den músculo liso vascular Agregación Plaquetaria Inhibición de Agregación Plaquetaria Relajación de Músculo Liso Bronquial Inhibe la lipooxigenasa (leucotrienos) Contrae músculo liso bronquial Aumento de la Perfusión Renal Protege la mucosa gástrica Contrae Músculo Liso uterino Tipo de PG PGE2, PGF2, PGI2 TXA2 PGI2 PGE2, PGI2 Relajan el musculo liso, son vasodilatadoras. Median la agregación plaquetaria. Relajan el musculo liso bronquial (no en humanos) la PGE2 y la PGI2. La PGE2 es un inhibidor de la 5 lipooxigenasa por lo PGE2 tanto al tomar AINES hay mayor probabilidad de PGF2ɑ aumentar la síntesis de leucotrienos lo que favorece PGE2, PGI2 el asma. Los asmáticos tienen mayor riesgo de hacer PGE2, PGI2 alergia con aspirina y AINES. PGE2, PGF2ɑ Pequeño efecto inhibitorio en la secreción de HCl. A nivel de riñón la PGE2 y la PGI2 aumentan el flujo sanguíneo, lo cual puede ser importante en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca y síndrome nefrótico. Página 2 de 15 Son protectores de la mucosa gástrica sobre todo la PGE2 y la PGI2, aumentando la secreción de moco, aumentando el flujo sanguíneo, disminuyendo la secreción de ácido, relajando el músculo liso gastrointestinal y aumentando la secreción de bicarbonato. Efectos adversos: El principal efecto tóxico de los AINES es gastritis y después úlcera péptica. Se pueden tener perforaciones, hemorragias y sangrados, siendo estos la principal causa de muerte por AINES. Pueden producir estenosis pilórica. Contracción del músculo liso uterino, se han dejado de usar por el reporte de efectos adversos de AINES en la mujer embarazada. Se usaron mucho como tocolíticos. Grupos de AINES: Salicilatos. Derivados del Indo-ácido acético. Derivados del ácido fenilacético. Derivados pirrolacéticos. Derivados de ácido propiónico. Oxicanes. Derivados del ácido antranílico o del ácido fenámico. Clonixinato de Lisina. Otros. Salicilatos: Ácido acetil salicílico (Aspirina). COX-1 la inhibe irreversiblemente y la COX-2 es reversible. Salicilato de sodio (Donabid) que casi no se usa. Sulfazalazina (Azulfidine) este no es un AINE, no tiene efectos analgésicos ni antiinflamatorios agudos, es un fármaco de acción lenta para artritis reumatoide. Ácido acetil salicílico: El ácido acetil salicílico inhibe irreversiblemente la COX-1 y reversiblemente la COX-2 (Ser-516), interacciona con la serina 519 de la COX-1, donándole un acetato y se vuelve ácido salicílico, el cual se le pega y obstruye el canal de la COX, por lo tanto el ácido araquidónico no entra. En la COX-2, el canal es más ancho y por esto sigue entrando. El ácido acetil salicílico entra al canal de la COX y el acetato reacciona con el hidroxilo de la serina, lo acetila y sale, queda ácido salicílico funcionando y dando efecto. En la COX-1 la obstrucción del canal es casi completa, en la COX-2 no porque el side pocket es mucho más ancho. Entonces la aspirina da un bloqueo irreversible en la producción de prostaglandinas a nivel de COX-1, da una inhibición irreversible en producción de prostaglandinas a nivel de COX-2, lo que pasa es que la COX-2 aún puede seguir funcionando, es capaz de aceptar ácido araquidónico, genera otra reacción y es capaz de producir lipoxinas, ya no genera prostaglandinas pero puede seguir produciendo lipoxinas, la acetilación es irreversible en ambas COX. El ácido araquidónico entra a la COX2 cuando está acetilada, la reacción no es en el carbono 13 para producir prostaglandinas, sino que reacciona con la tirosina 385 y forma ácido hidroxiperoico eicosatetaneoico que lleva a la generación de lipoxinas, eso no lo puede hacer la COX-1. La aspirina está contraindicada en niños porque se asoció a Página 3 de 15 síndrome de Reye, y en pacientes asmáticos porque un 5 a 10% (hasta 20%) de asmáticos son alérgicos a aspirina. AINES y prevención cardiovascular: La aspirina tiene una vida media de 20 minutos, pero como es una inhibición irreversible se pueden dar dosis de una aspirina al día. Además la aspirina es famosa en profilaxis cardiovascular porque acetila, algo que no tiene ningún otro AINE. Es famosa por prevención primaria y secundaria de infarto al miocardio y accidente vascular cerebral. La COX-2 produce 2/3 de la PGI2 endotelial, con esto es antiagregante plaquetario, vasodilatador e inhibe la proliferación del músculo liso. Mientras que la COX1 es de origen plaquetaria, son las que por medio de la tromboxano sintasa van a producir tromboxano A2 y este es vasoconstrictor, agregante plaquetario y facilita la proliferación del músculo liso. Si se quieren prevenir eventos trombóticos se le puede dar aspirina, no AINES. Además como las plaquetas no tienen núcleo entonces no sintetizan más prostaglandina ni COX-1, una vez bloqueado dura los 8-10 días de vida media de la plaqueta. Doy dosis bajas porque quiero bloquear una COX pero no la otra. Si a un paciente con riesgo cardiovascular se le da aspirina este se reduce, si se le da un COX-2 selectivo se bloquean los efectos beneficiosos. Por aliviar un dolor se dan efectos secundarios que podrían llegar a causar un infarto en el paciente, se da agregación plaquetaria sin oposición y vasoconstricción, entonces se aumenta el riesgo de infarto. Los COX selectivos causan 3 infartos por cada 100 pacientes tratados por año. Hay pacientes que les ayuda la aspirina y hay pacientes que no, entonces hay que saber quién se beneficia y quién no. Se benefician más aquellos pacientes que tengan mayores factores de riesgo y sean mayores, en prevención primaria está en un promedio de 34%, reduce el riesgo de eventos cardiovasculares, infartos no fatales, es decir más del 60% no se benefician. En prevención secundaria es mayor el beneficio, el paciente tiene más riesgo. Se habla de reducción de muertes, pero es un 25% en caso de infartos al miocardio. A la mayoría de pacientes no los va ayudar la aspirina. La gente con el tiempo deja de tomarse la aspirina, toman otros AINES que generan interacciones o COX-2, se ha hablado que pueden haber isoformas de la COX-1 en las plaquetas con baja sensibilidad a la aspirina, que se puede activar la COX-2 a nivel de macrófagos y monocitos en la placa y hacer esta mucho más inestable, lo que facilita la ruptura prematura de la placa, o que se genera la 8-ISO-PGF2 alfa que tiene efectos vasoconstrictores y agregantes plaquetarios. Hay varios estudios para ver que pacientes se benefician de aspirina y quiénes no, los Estudio del Corazón de Framingham, así se sabe a quiénes darle aspirina. Los que tienen menos de 6% a 10 años de riesgo cardiovascular no se benefician de usar aspirina; cuando el riesgo es del 7 al 14% en 10 años hay que analizarlo, sin son diabéticos, hipertensos y con daño en órgano blanco si se benefician, si no tiene nada de esto Página 4 de 15 posiblemente no se beneficien; si el riesgo es mayor al 15% en 10 años hay que darle aspirina, este paciente si se beneficia. Indicaciones para uso de Aspirina Ejemplo: Paciente masculino de 45 años, con historia familiar de enfermedad cardiaca prematura. Sin síntomas de enfermedad coronaria. EKG normal. Con: Colesterol total 225mg/dl. HDL 35mg/dl. TG 150 mg/dl. LDL 160 mg/dl. PAS 125mmHg. No fuma y es físicamente activo. ¿Se le da aspirina? No, no es realmente necesaria y se expone al paciente al riesgo de efectos adversos. El riesgo se calcula con base a los estudios de Framingham. Comparación beneficio vs riesgo: La aspirina se va comparar contra el riesgo de sangrados gastrointestinales, hemorragias y accidentes vasculares cerebrales hemorrágicos. Para esto hay que analizar el número necesario a tratar, se hace más importante con forme el riesgo es mayor para la persona. Hay que tratar a 133 sujetos para que a 1 no lo de un infarto, a un paciente se le va a evitar un infarto no fatal pero a 1 le va a dar una hemorragia y se va a morir. Es cuando el paciente tiene mucho riesgo que si se va a beneficiar, va a predominar la protección contra los posibles efectos adversos. La aspirina en bajas dosis duplica el riesgo de complicaciones gastrointestinales, en la población general sin AAS es 1/1000, con mortalidad de 5 - 14%. Conforme aumenta el riesgo, el paciente se beneficia más, con 0,8% (por año de riesgo), el riesgo de protegerlos de un infarto y de que sangre, es el mismo, ya a partir de 1,2% (por año) ya el beneficio es considerablemente más importante que el riesgo de que sangre. En el Reino Unido 10 millones de personas usan AAS en dosis bajas, eso da un total de 10 mil complicaciones extra de eventos hemorrágicos por año y 1000 muertes por año, sin embargo se evitan 2000 o 3000 muertes por infarto. Recordar que entre más mal se encuentre un paciente mas se va a beneficiar de la aspirina. Entre menos factores de riesgo es mayor la probabilidad de sufrir estos sangrados. Entonces para que dar aspirina? Mejor le doy otro antiagregante plaquetario? Clopidogrel? Seria más sencillo dárselo a todo el mundo y listo, pero el principal problema que tiene es el precio que es muy elevado, por lo tanto no se podría dar a toda la población que lo requiera, solamente a quien lo pueda comprar. De igual forma, el riesgo de consto-beneficio viene siendo parecido, con el clopidogrel se reduce un poco el riesgo gastrointestinal, pero tiene mayor riesgo de neutropenia, así que valorando todo el riesgo quedan como empatados. Si los analizo todos estos juntos, los antagonistas de receptores de porinas, el beneficio tampoco es mayor en comparación con la aspirina, eso de que los mejores son los más caros es mentira. Página 5 de 15 Estos son otros 3 derivados del indol: la Acemetacina (rantudil) es uno de los más recientes y no muestra ningún beneficio, la Indometacina (Indocid) es el más viejo de los AINES tradicionales, a excepción de la aspirina, es un analgésico fuerte y antiinflamatorio fuerte, además es uno de los AINES con más efectos adversos de todo tipo (gastrointestinal y a nivel de SNC), produce mucha irritación gastrointestinal incluso hasta con una sola cápsula. Si se utiliza para tratar migrañas, muy frecuentemente tiende a inducir más migrañas y cefaleas. El Sulindaco (dinoril) es una prodroga, se transforma en Sulindaco sulfuro (metabolito activo) y ese es el AINES realmente. Los derivados del ácido acético: este es el famoso diclofenaco del cual existe un montón de marcas, es muy consumido por las personas, existe en todas las presentaciones posibles. También esta el Aceclofenaco que no representa ninguna ventaja en comparación con los otros. Del diclofenaco hay potásico y sódico, el más utilizado es el potásico, la diferencia es que el potásico tiene una absorción más rápida que el sódico. Recuerden que la carga de sodio para insuficiencia cardíaca e hipertensión no es tan relevante. También es importante recordar que estos fármacos tienen presentación de inyectables. Un genérico entro hace varios años en forma de tabletas que anteriormente no estaba, el Ketorolaco trometacina (dolgemal): es uno de los fármacos más gastrotóxicos que existe, esto es muy importante valorarlo a la hora de recetarlo a un paciente que presenta factores de riesgo gastrointestinal, no se recomienda tomarlo por más de 5 días, se ha descrito una relación con insuficiencia renal ya sea tomado o inyectado, además se han reportado varios casos de alergias fatales con su consumo. Es en realidad un buen analgésico, barato y de venta libre pero con una gran cantidad de efectos adversos para la salud. De los derivados del ácido propiónico es importante conocer: Ibuprofeno (se ha demostrado que interfiere en los efectos antiplaquetarios del AAS), Naproxeno, Ketoprofeno, Dexketoprofeno (es el isómero activo del ketoprofeno, son gastrotóxicos), Loxoprofeno (es el más reciente, apareció hace como 8-10 años y no aporta nada. Este y el anterior son los que se disuelven más rápido) y el Flurbiprofeno. De este grupo los más utilizados son el ibuprofeno y el Naproxeno que también corresponden a los más viejos de este grupo. De los Oxicams (ácidos enólicos) es importante que conozcan 3: el Piroxicam (es de los más gastrotóxicos y alergias severas), Tenoxicam y el Meloxicam (ilacox) (es de los primeros, tiene cierta selectividad por la COX-2 y cuando fue introducido en su momento, dijeron que era un COX-2 selectivo, pero solo tiene una cierta selectividad). Estos la ventaja que tienen es que se pueden dar una vez al día, los otros se deben dar dos, tres o hasta cuatro veces al día. De los derivados del ácido antranílico tenemos principalmente el Ácido mefenámico y el Etofenamato. Este es el famoso Clonixinato de Lisina que posee efectos secundarios a nivel gastrointestinal. Entre otros también podemos mencionar Dorixina, Sertal Compuesto (se utiliza para espasmos abdominales, se usa mucho en intestino irritable pero lo que tiene es un AINE que es gastrotóxico, entonces empiezan con un dolor en el colon y al mandarle este medicamento terminan con uno en el Página 6 de 15 estómago. No solo es un antiespasmódico sino que tiene AINES también), Dorixina relax, Migradorixina (para la migraña). En todos estos se encuentra el clonixilato de lisina. También existe la Nimesulida que fue prohibida en muchos países por presentar hepatotoxicidad. No es un fármaco para usarlo constantemente y se recomienda no pasar de una dosis de 200 mg/día. Lo único positivo es que es menos gastrotóxico, tiene cierta selectividad por la COX-2. No se debe dar a niños menores de 12 años, además tiene un buen efecto antipirético. Vean q chirote, cuando estaba siendo prohibido en Europa por su hepatotoxicidad, aquí lo estaban promocionando en suspensión para bebes como antipiréticos. También tenemos AINES en combinación, si no hay no importa porque ustedes también lo pueden hacer. Por ejemplo, no tendría chiste dar naproxeno con diclofenaco, sería mejor dar dosis máximas de diclofenaco, tampoco tiene chiste dar ibuprofeno con sulindaco. Entonces es mejor dar dosis máximas de uno, si se quiere aumentar el efecto analgésico se podría combinar con codeína, acetominafén o también tramadol. Por lo que estar dando diclofenaco y a las 8 horas naproxeno no tienen ningún sentido. Vienen en todas las presentaciones para escoger lo que más guste y se adapte mejor. Es posible que no haya otros medicamentos que vengan en tantas presentaciones como estos, hay en gotas, geles, parches, ungüentos, granulados e inyectables. Además que todas tienen su indicación, recuerden que las dispensables son para manejos de cefaleas y migrañas (dolores agudos), estos forman suspensiones en agua, tener presente (a veces se nos olvida) los ungüentos de analgésicos recomendados en osteoartritis de manos y rodillas, golpes y demás, es una forma útil para no tener que estar dando todo vía oral. Derivados de la anilina: acetaminofen-paracetamol, hay que recalcar la hepatotoxicidad Derivados de las pirazolonas: Metamizol-dipirona Estos no tienen buen efecto antiinflamatorio pero si son buenos analgésicos y antipiréticos, el efecto analgésico es moderado. El metamizol o dipirona (muy viejo) tienen como riesgo las alergias, induce agranulocitosis por lo que se limita su uso a unos 4-5 días, esta no es tan severa como se dijo en un principio, esto hace 15 años era en la CCSS como diclofenaco, a todo el mundo se lo daban, hasta que empezaron aparecer las alergias. Se encuentra en la buscapina compuesta por lo que es bastante frecuente ver gente que lo consume por semanas o meses, es también antiespasmódico. Metamizol está en: Neo melubrina, Lisalgil, Commel, Buscapina compuesta. Se menciona que en unos países no se utiliza y en EEUU nunca fue aprobado, en CR y la mayoría de Latinoamérica se utiliza desde hace mucho tiempo, pero cuando comenzó con los cuadros de alergias el consumo se disminuyó notablemente. Se recomienda dar por un máximo de 5 días, aunque dice el Dr. que el ha visto gente que lo ha consumido durante meses y que hasta a los niños se les da (en gotas y que son muy amargas), lo cual no es bueno porque se hace un inadecuado uso del medicamento. Página 7 de 15 En cuanto al paracetamol hay que recordar que una pequeña parte (5%) es transformado por el citocromo 2E1 en N-acetil-para-benzoquinoneimina (NAPQI) que es el metabolito tóxico y que genera hepatotoxicidad, aumenta el riesgo de hepatotoxicidad el consumir más de 4gr en adultos, por eso la dosis máxima es 1gr cada 6 horas: 4gr al día. Como antídoto se da un derivado del glutatión que es el N-acetilcisteina, la dosis que se debe dar es 140mg/kg (aprenderla, examen) la dosis de carga y después 70mg/kg cada 6horas por 3 días, esto para tratar de neutralizar todo el remanente que pueda quedar. IV: dosis de carga 150mg/kg se pasa en 15-60 min, luego 12,5mg/kg /h por 4 horas y 6,25 mg /kg/h por 16h. El acetominafén (viejísimo), los estudios dicen que tiene un efecto débil sobre las COX´s, pero aún no esta bien claro el mecanismo de acción de este medicamento. Recordar que siempre se produce el metabolito tóxico, incluso al consumir una tableta de 500 mg. En los alcohólicos se ha observado que son más susceptibles a que se intoxiquen con acetominafén, recordar que por lo general se recomienda no exceder los 4 grs al día, estos se han intoxicado con dosis menores a 4 g. Dice el Doc que si se quieren matar la dosis es de alrededor de 15 gr sin atención médica, por eso es tan de moda en lo suicidios. En alcohólicos hay más riesgo de intoxicación porque ya tienen daño hepático, pueden tener menores niveles de glutatión y esto puede ayudar aunque no estrictamente significa que los vaya a matar, el alcoholismo crónico induce 2E1 entonces producen más metabolito toxico. La aspirina y el acetominafén en efectos son similares, con respecto a fiebre y efecto analgésico son muy parecidas su eficacia, por supuesto que esto no tiene ningún efecto antiagregante, no se usa para eso. El metamizol es muy importante tener presente los efectos anteriormente mencionados, de igual manera si se recetara por una semana, estaríamos viendo unos 5 casos. El Dr. menciona que este medicamento tiene muchísimos años de darse en CR, además que por su amplio uso también tiene mucha variedad de presentaciones, entonces al final si realmente lo quieren usar debe ser para casos agudos y no por más de 4 días. Los COXIBS selectivos por COX-2 principalmente el valdecoxid y etoricoxib (que no ha sido aprobado aún en EEUU). En orden de mayor a menor selectividad por COX-2 tenemos: Lumiracoxib (análogo del diclofenaco, lo prohibieron hace 3 años, era el más selectivo pero debido a su hepatotoxicidad lo quitaron), Etoricoxib (hay en CR, cuando lo quisieron aprobar el de 30 mg, no el de 120 mg que andan promocionando, la FDA dijo que el riesgo no justificaba el beneficio, a este riesgo se refiere el cardiovascular. Este es el más efectivo hasta el momento), Valdecoxib, Celecoxib (no es muy selectivo en realidad), Nimesulida, Diclofenaco (tiene más preferencia por la COX-2), Meloxicam, Indometacina, Ibuprofeno, Piroxicam. Hay que tomar en cuenta el diclofenaco, por que en diferentes estudios se ha estado demostrando que es uno de los que más eleva el riesgo cardiovascular en pacientes con factores de riesgo, aquí se usa montones y hay como 7 marcas o incluso más. Existen dos grupos: Metilsulfonas y Sulfonamidas. Dentro de las Metilsulfonas están: Página 8 de 15 Etoricoxib: nunca fue aprobado en EEUU, a pesar de su uso en Europa. Aquí las dosis son de 60-90 mg y han promocionado mucho las de 120mg. En E.U. intentaron aprobar la dosis de 30mg para el manejo de la osteoartritis y la FDA dijo que no, que el riesgo no explicaba el beneficio por lo que nunca se aprobó. De las Sulfonamidas se mencionan: Celecoxib Valdecoxib: el parecoxib es una prodroga que se hidroliza y genera el valdecoxib que es el metabolito activo, estos dos fueron prohibidos en casi todo el mundo desde hace rato. Se demostró que se podía matar al paciente rápidamente, se realizaron experimentos en pacientes con cirugía de bypass, les daban 80 mg inyectados y después 80 mg oral (esto para disminuir el uso de opioides) y a los que no les daban nada morían 50% menos. A pesar de esto no les bastó y dijeron que es que estaban dando dosis muy altas, que tenía que ser 40 mg e hicieron estudios con esta dosis y se murieron igual, en 8 días se estaban muriendo, entonces se sacaron del mercado. Con el valdecoxib y el parecoxib aumenta el riesgo de muerte en pacientes con enfermedad coronaria. Rofecoxib: ya no está, riesgo de 1,32. Diclofenaco: riesgo de 1,55, es relativamente alto. Ibuprofeno. Como casi todos lo AINES son no selectivos, lo que quiere decir que todos me van a inhibir la COX-2 y la COX-1, se ha demostrado que todos tienen riesgo cardiovascular aumentado, sobre todo los que inhiben la COX-2. El diclofenaco, que tiene cierta preferencia por la COX-2, es el que tiene mayor riesgo cardiovascular según diferentes estudios realizados, esto comparación con los tradicionales. Entonces, hay que darles aspirina a las personas para disminuir el riesgo cardiovascular de COX-2 por el COXIBS? No, porque eso no funciona así, debido a que el uso de aspirina con COX-2 no reduce el riesgo cardiovascular. Por lo tanto, en pacientes con riesgo cardiovascular se debe tener especial cuidado con el uso de AINES, sobre todo los de COX-2 y aquellos con tendencia a la COX-2. Dentro de los principales efectos adversos de los AINES se encuentra a nivel: gastrointestinal, renal, SNC, alergias (muy importante por la alta frecuencia). Es de suma importancia que siempre se le haga una buena historia clínica al paciente y preguntarle qué tipo de medicamentos consume, esto aunque le estén dando una pinche aspirina por las interacciones que se puedan dar, ojo, principalmente en: riesgo cardiovascular, alergias, enfermedad ulceropéptica, asmáticos por ejemplo. Dentro de las afecciones a nivel de SNC se tienen: mareos, cuadros psicóticos, rebotes de cefalea, cuadros depresivos (por tomar mucho), etc. Se morían igual cantidad de pacientes con SIDA que los que tomaban AINES, así que se mata gente con medicamentos queriéndola ayudar, esto respaldado por la estadística actual, aunque en nuestro país no se realiza correctamente esta estadística. Se ha visto que provocan dispepsia de un 2030%, úlceras de un 10-30%, 10% artritis reumatoide. Los AINES todos son gastrotóxicos, entonces todos Página 9 de 15 deben de tomarse con líquido y con algo de comida en el estómago, no pierden biodisponibilidad y si la pierden no interesa. Dentro de los efectos gastrotóxicos tenemos tanto efectos locales como sistémicos, dentro de los que se pueden ver: la sistémica por las prostaglandinas y local porque muchos son derivados de ácidos, por lo que se pueden ionizar y quedar atrapados cerca de la mucosa gastrointestinal logrando alcanzar incluso hasta la célula. Efectos locales Estructura ácida, puede penetrar el estómago, por el pH queda atrapado y puede difundir a la célula En dosis tóxicas de aspirina puede bloquear la cadena respiratoria Efectos sistémicos (es el principal) Secreción de moco Secreción de bicarbonato HCL Recambio y proliferación celular Acceso de nutrientes y oxigeno Flujo sanguíneo En cuanto a la aspirina se ha observado que 30 mg e inclusive hasta 10 mg podría ser gastrotóxica, por eso tener mucho cuidado al recetar este medicamento. Dentro de los factores de riesgo en gastrotoxicidad se tienen: Riesgo alto Antecedentes de úlcera complicada (la hemorragia anterior es el principal factor de riesgo) Riesgo moderado Riesgo bajo 65 años Sin riesgo de ninguno de estos 2 factores de riesgo Antecedentes de úlcera no complicada Altas dosis de AINES (por más tiempo de la cuenta) Uso de aspirina (incluso dosis bajas) Uso de glucocorticoides Uso de anticoagulantes Se recomienda que con dos o más factores de riesgo no se le de AINES a la persona. Posibles factores de riesgo con el uso de AINES se tienen: - Alcohol - Tabaco - Infección por H. pylori, si se elimina se reduce el riesgo de úlcera Página 10 de 15 ¿Aspirina con COXIBS tiene menor riesgo que solo aspirina? R/ No Aspirina AINES: índice de sinergismo de 1,6 Aspirinita COXIBS: índice de sinergismo de 5,2 Los COX-2 (son más gastroprotectores) si bloquean (selectivamente) la producción de lipoxinas (que son vasodilatadoras y antiinflamatorias), el COX-1 casi no las bloquea. Es mejor que dar los tradicionales que bloquean parcialmente y si se generarían lipoxinas. Esto a lo que se refiere es a lipoxinas disparadas o producidas por aspirina. Entonces podemos ver como se empata el riesgo cardiovascular con el gastrointestinal, que es un montón al final de cuentas. El acetaminofen es menos gastrotóxico, pero esto no significa que no lo sea, por lo tanto se debe tener mucho cuidado y siempre muy muy importante preguntar al paciente que tipo de medicamentos y en que dosis los consume. Los AINES vendrían a ser los menos gastrotóxicos, las menores dosis, el menor tiempo. Moderado: AINES e inhibidores de bomba de protones. Alto: COX-2 con inhibidores de bomba de protones u opioides (como la morfina que da adicción). Con riesgo cardiovascular alto (que tenían dosis bajas) recomiendan (vean que chirote) naproxeno con inhibidores de bomba de protones, vean que no recomiendan COX-2 con bomba de protones y moderado: naproxeno con bomba de protones, al igual que el alto riesgo. Acetaminofen lo puedo utilizar en dosis bajas, pero a más altas podría ser gastrotóxico, es dosis dependiente (pero no como los AINES tradicionales) pero también tiene su efecto, la dosis estándar es de 4 g/día. Si lo mezclo con AINES se dispara el riesgo, por lo tanto debo usar todo en dosis bajitas o moderadas. Glucocorticoides solos duplican el riesgo como la aspirina, solo que aquí estamos hablando de perforación de una vez. Glucocorticoides con AINES en dosis moderadas cuadruplico el riesgo, si aumento más la dosis de AINES se dispara aún más el riesgo junto con glucocorticoides. Esto es un meta análisis del Ibuprofeno (es de los AINES que generan menos irritación gástrica, es común, barato, etc), un poco viejillo pero son interesantes: si yo no uso la dosis antiinflamatoria, que está demostrada que es 2,4 g (la dosis máxima de los AINES es dosis antiinflamatoria y las dosis moderadas son dosis analgésicas), y uso ibuprofeno en una dosis de 1,2 g/día, es mejor tolerado que otros medicamentos como: Estudio 1. Ibuprofeno dosis 1,2 g/día Estudio 2. Ibuprofeno dosis 1,2 g/día Se tolera mejor que: Se tolera mejor que: Aspirina Indometacina Diclofenaco Naproxeno Sulindaco Diclofenaco Naproxeno Meloxicam Indometacina Ketoprofeno Meloxicam Página 11 de 15 El Meloxicam es selectivo con 7,5 mg, pero a esta dosis si alguien quiere tratar algo no le va a hacer ni cosquillas, hay que darle como el doble y ya no es selectivo y apenas alivia, no es un analgésico muy fuerte. El Dr. dice que él jamás ha recomendado este medicamento por sus implicaciones, al igual que la indometacina que casi no se usa. El riesgo de úlcera aumenta si el paciente tiene H. pylori, además si también toma AINES pues aumenta más, por lo tanto si el individuo requiere AINES (de forma constante) se puede erradicar H. pylori en prevención primaria, con lo que se ayudaría a disminuir un poco el riesgo de úlcera, pero en prevención secundaria NO reduce el riesgo. Por lo que si la persona tiene 2-3 factores de riesgo gastrointestinal, se recomienda no dar AINES, el más severo es el antecedente de hemorragia. Aunque no presentara hemorragia, pero es un paciente con dispepsia o gastritis o úlcera aunque fuera hace 6 años y ya cicatrizara, si es necesario dárselos entonces se debe de utilizar conjuntamente tratamiento profiláctico: - - - Inhibidores de bomba de protones: en dosis simples, protegen contra ulceras gástricas y duodenales. Se puede utilizar cualquiera todos son efectivos. No hace falta que haya desarrollado una úlcera, con solo que tenga irritación y si la persona refiere que todo le cae mal, etc entonces le pueden mandar este medicamento sin ningún problema (simplemente profilaxis). Se pueden dar por un poco más de días que los AINES, eso ayuda a mejorar la irritación y el malestar. Anti-H2: en doble dosis (como mínimo) y la protección es para ulceras duodenales y no gástricas (que requieren de dosis más altas), no son tan buenos como los inhibidores de bomba de protones. Sucralfato: no protege, ni se les ocurra darlos. AINES con cubierta entérica: no protege contra úlceras ni gastritis. Esto nos lleva a otro punto importante y es que los AINES siempre hay que tomarlos con comidas, SIEMPRE. Se baja un poquillo la biodisponibilidad pero eso no importa tanto, entonces acuérdense que siempre con comidas. Inhibidores de Bomba (dosis estándar): Esto es importante que lo aprendan, aunque la caja no los deje. Si son para úlceras pépticas se debe dar en doble dosis y si es para profilaxis en una dosis. - Omeprazol 20mg Esomeprazol 20 mg Lanzoprazol 15-30mg - Pantoprazol 40mg Rabeprazol 120 mg Dar un COXIBS (COX-2) es equivalente a dar un AINES (tradicional) IBP (en este caso la ventaja es que esta combinación sale más barata que el primer medicamento), esto cuando se ve el efecto a meses no cuando se da solo una dosis, ya que el efecto gástrico termina siendo igual. Página 12 de 15 La ventaja real de los COXIBS es que (dependiendo del tiempo) tiene menor efecto o riesgo gastrointestinal (única ventaja), si se usa celecoxib por un año se genera gastrotoxicidad con el tiempo, incluso después de 6 meses el riesgo es mayor al igual que para los otros COXIBS. Efectos en riñón En el glomérulo está COX-1 en la parte cortical, en la mácula densa COX-2, porque son las prostaglandinas que estimulan el aparato yuxtaglomerular y producen renina. En el intersticio está COX-2 que es vasodilatadora, natriurética, es la que aparentemente se afecta más, por eso los COX-2 son igualmente hipertensores que los COX-1, porque el efecto a nivel medular es el más importante y predomina, pero esto puede explicar porque el efecto no es tan importante (no es tan malo). Entonces vemos que hay un efecto muy importante de la prostaglandina vasodilatando. Los AINES elevan la presión arterial, pero en personas jóvenes, sin enfermedad de fondo y sanas el efecto de los AINES es insignificante. El problema es en personas con depresión del volumen, con cirrosis y ascitis, ICC no compensada, síndrome nefrótico, glomerulopatía, insuficiencia renal; en estas personas las prostaglandinas les están sosteniendo la función renal, filtración, flujo sanguíneo, son ellos los que se afectan por el uso de AINES, se les puede provocar IRA o también se les puede agravar una IRC. Esta descrita la nefropatía por analgésicos así como para acetaminofen. Lo más común por bloqueo de prostaglandinas es: retención de agua, retención de sodio, reducción de la natriuresis, insuficiencia renal isquémica, básicamente por bloqueo de COX-2 medular que reduce el flujo. Otra cosa que no hay que olvidar es que los AINES aumentan el nivel de potasio, es decir, producen hipercalemia, además los ahorradores de potasio, IECA´s y el Trimetropin sulfa también elevan el potasio, uno de los que más retiene potasio es la indometacina, OJO: importante ver que patología puede haber de fondo y que está tomando el paciente, debido a que con el uso concomitante de AINES se podría agravar la condición y hasta llegar a perder el riñón. Es muy raro que a una persona sana por solo tomar AINES le vaya a dar una hipercalemia mortal. Efecto de los AINES en personas enfermas: - IRC Nefropatía por AINES Nefritis intersticial alérgica 2° a la inhibición de prostaglandinas: Retención sodio, retención de agua, IRA isquémica, disminución del flujo sanguíneo, hipoaldosteronismo, hiporeninemia, aumento de la resorción de K+ en túbulo distal (hipercalemia). En la nefropatía por AINES el riñón se va atrofiando con el tiempo, hasta que deja de funcionar totalmente y se tiene una necrosis papilar con calcificaciones. AINES y Presión Arterial Causas por las que aumenta la presión arterial: retención de sodio, volemia, producción de péptidos vasoconstrictores, mayor actividad de la endotelina y la norepinefrina, inhibición del metabolismo de la aldosterona y mayor actividad de esta, principalmente. Por lo general el aumento es poco, porque la COX-2 medular es natriurética y la COX-2 cortical es antinatriurética, eso lleva a una compensación entre ambas con lo que la presión se eleva poco (efecto global). Todos los AINES aumentan la presión. Se ha observado en pacientes tratados con antihipertensivos un aumento de 3-5 mmHg a nivel general, porque hay gente reportada hasta con 20 mmHg. Entonces en general, el aumento es moderado Página 13 de 15 si se está tomando antihipertensivos, puede ser porque otros mecanismos la compensan. A los pacientes que se les da dosis bajas de aspirina de 75-100 mg tiene un efecto insignificante sobre la presión arterial. La PA con AINES va aumentando en la 1° semana de uso (7 días), no aumenta con solo una dosis tendría que ser un paciente con HTA mal manejado. Si un paciente con HTA ocupa tomar AINES se le puede dar por unos días, no está contraindicado si está controlado. Los antihipertensivos que se afectan más son: Betabloquedores, IECAS, diuréticos, alfa 1. Los antihipertensivos que se afectan menos son: calcio antagonistas, ARA II. Interacciones de los AINES - Antihipertensivos: si el paciente está controlado puede tener PA normal, se les puede dar unas cuantas dosis por unos pocos días Litio: se pueden dar unas dosis. El problema es que el litio se acumularía (disminuye su eliminación) Metotrexate: si se toman continuamente (usan el mismo transportador del Metotrexate) el problema sería si también está tomando Trimetoprim-sulfametoxazol y le meten AINES también Warfarina, aumentan el efecto de esta Alcohol Acetaminofen: también interacciona con warfarina, carbamazepina y fenitoína (aumentan riesgo de hepatotoxicidad) Inhibidores de recaptura de serotonina: el tomar antidepresivos y AINES aumenta el riesgo de sangrado Según un estudio realizado de la aspirina con algunos grupos de AINES se observó: Inhibido No inhibido Ibuprofeno Acetaminofen Naproxeno Diclofenaco Indometacina Celecoxib Sulindaco Es mejor no mezclar estos fármacos AINES y alergias Hay que ver si el paciente es alérgico incluso antes de darle una aspirina. Los AINES pueden dar cualquier tipo de alergia. Se han distinguido dos grandes grupos: a. Mediadas por leucotrienos: que son cruzadas incluso a bajas dosis. Si alguien es alérgico a la aspirina le puede dar alergia con 100 mg de naproxeno b. Realmente son alergias Debemos de darles los menos alergizantes como acetaminofen, pero aun así hay un riesgo del 5%. La nimesulida (estudios dicen que 1 gramo) y el meloxicam tienen también bajo riesgo. Menos alergizantes: acetaminofen, nimesulida, meloxicam La alergia cruzada 1 %: celecoxib, etoricoxib. El resto tienen un riesgo más alto. Página 14 de 15 El problema es que el paciente venga con un síndrome de Steven Johnson (se pueden quedar ciegos) por estar tomando AINES o síndrome de Lyell (necrosis epidérmica toxica). Se pueden producir alergias severas que llevan a la muerte. Página 15 de 15