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Tratamiento de las fallas cognitivas de la esquizofrenia: papel de la vareniclina Las deficiencias de función cognitiva se consideran como parte del constructo sintomático de la esquizofrenia. Hay evidencia de que la nicotina incrementa la atención y reduce las fallas de memoria, mientras que la abstinencia de tabaco las empeora. Un estudio recientemente publicado evaluó el efecto de la vareniclina sobre las condiciones cognitivas de pacientes con esquizofrenia. Palabras clave: esquizofrenia, nicotina, vareniclina. Farmacoterapia de la esquizofrenia basada en la evidencia y en el paciente Las guías clínicas de tratamiento si bien son herramientas útiles que orientan las prescripciones farmacológicas de acuerdo a la mejor evidencia científica, no dejan de ser rígidas y de tener limitaciones. Un reciente artículo propone un enfoque diferente el cual, si bien basado en la evidencia científica actual, hace una serie de consideraciones que permiten aplicar los criterios a la realidad clínica de la esquizofrenia. Palabras clave: esquizofrenia, terapéutica, guías clínicas. Tratamientos farmacológicos en el trastorno obsesivo compulsivo El trastorno obsesivo compulsivo es una entidad clínica de difícil manejo. Es por ello de gran utilidad una revisión global de sus tratamientos farmacológicos, considerando además poblaciones particulares y condiciones de resistencia terapéutica. Palabras clave: trastorno obsesivo-compulsivo, farmacoterapia, condiciones especiales. 1 Migración y trastornos de la conducta El fenómeno de la migración implica necesariamente adaptación y exposición a cambios. No todos los individuos atraviesan por este proceso sin ver afectada su salud mental. En un reciente trabajo un grupo de investigadores de los Estados Unidos y de México (estos últimos pertenecientes al Instituto Nacional de Psiquiatría Dr. Ramón de la Fuente), evaluaron comparativamente el impacto que tiene la migración sobre el desarrollo de los trastornos de la conducta. Palabras clave: migración, trastornos de conducta, entrevista diagnostica CIDI. Hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido: efecto de los ISRS El desarrollo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido relacionada a la administración de inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina durante la gestación, si bien poco frecuente, ha sido motivo de preocupación entre algunos clínicos. Una reciente revisión sobre este tema establece el riesgo real de esta asociación y aclara algunos aspectos que deberán considerar quienes se ven en la necesidad de administrarlos en esta etapa de la vida reproductiva. Palabras clave: hipertensión pulmonar persistente, uso de antidepresivos, gestación. 2 Tratamiento de las fallas cognitivas de la esquizofrenia: papel de la vareniclina Las deficiencias de función cognitiva se consideran como parte del constructo sintomático de la esquizofrenia. Existe evidencia suficiente para sustentar la hipótesis de que la nicotina, por medio de la actividad del receptor nicotínico de la acetilcolina, puede mejorar las deficiencias cognitivas de los sujetos con este padecimiento. Se ha comprobado por ejemplo que administrar nicotina a estos pacientes mejora la atención y reduce las fallas de la memoria de trabajo, mientras que la abstinencia de tabaco les empeora la memoria visoespacial. Diversos estudios con animales de experimentación han demostrado que el dar nicotina simultáneamente con algún antipsicótico, atenúa las fallas de memoria secundarias al efecto de estos fármacos. En el cerebro están identificados dos tipos básicos de receptores de nicotina: el 4β2 y elα7 y ambos participan en los procesos de cognición. Los 4β2 poseen una elevada afinidad para la nicotina y cuando las concentraciones de esta sustancia son bajas se desensibilizan. Por el contrario los receptores α7 muestran baja afinidad para la nicotina pero, a diferencia de los otros, no se desensibilizan cuando las concentraciones son bajas. Los estudios experimentales en animales que administran infusiones agudas y crónicas de antagonistas del receptor 4β2 en la región del hipocampo, muestran alteraciones importantes de la memoria de trabajo y, por el contrario, la administración de agonistas la mejoran. Finalmente, el análisis de tejido de hipocampo y de la corteza cerebral en estudios post-mortem de pacientes esquizofrénicos muestran una expresión anormal de estos receptores. La vareniclina es un agonista parcial del receptor 4β2, y agonista total del α7 que tiene indicación para el tratamiento de la dependencia a nicotina. Además de los efectos que 3 genera sobre estos receptores nicotínicos, estimula la liberación de dopamina del núcleo accumbens por medio de la interacción del receptor 4β2 en el área ventral tegmental del cerebro. Hasta la fecha, no se habían efectuado ensayos clínicos para determinar si la vareniclina mejora las deficiencias cognitivas de la esquizofrenia. Por lo tanto, en un estudio recientemente publicado, un grupo de investigadores determinó evaluar si la administración de este compuesto mejoraba las condiciones cognitivas en una muestra representativa de pacientes con esquizofrenia. Incluyeron a 120 sujetos con el diagnóstico mencionado que presentaran condiciones de estabilización clínica. Diseñaron un estudio doble-ciego, con asignación aleatoria de ocho semanas de duración. Tanto el antipsicótico que recibían los pacientes como los tratamientos adicionales se mantuvieron fijos a lo largo de todo el estudio. A la mitad de los sujetos se le inició la administración de vareniclina con incrementos progresivos para llegar a una dosis diaria de 1 mg dos veces por día, mientras que a la otra mitad se le administró placebo. Efectuaron valoraciones al inicio y en las semanas 1,2,4 y 6 de tratamiento. Cada valoración incluyó evaluación clínica y neuropsicológica además de la determinaciones de tolerancia y seguridad del fármaco. El análisis primario de las condiciones de las funciones neuro-cogntivas, no se encontraron diferencias entre la vareniclina y el placebo. Sin embargo, el análisis secundario encontró que el fármaco logró una diferencia mayor comparado con el placebo en la prueba de sustitución digital de símbolos (p = 0.013) y en la no perseverancia de errores de la prueba de cartas de Wisconsin (p = 0.043). Ciertas diferencias en los efectos fueron identificadas entre los sujetos fumadores y los no fumadores. En los primero, las pruebas que midieron el tiempo de reacción (p = 0.008) y en la prueba de Stroop (p = 0.004), hubo una reducción de la calificación en los sujetos que recibieron vareniclina. Esta reducción no se evidenció en los no fumadores. En ambos grupos las condiciones basales del padecimiento no variaron de 4 acuerdo a las calificaciones obtenidas en la escala PANSS. Los autores concluyen que sus resultados sugieren que el compuesto genera un cierto beneficio en la mejoría de las alteraciones cognitivas de la esquizofrenia. No obstante, se requiere profundizar más en este tema para poder llegar a conclusiones definitivas. Como limitaciones de su trabajo mencionan las siguientes: aceptan que sus mediciones cognitivas se centraron básicamente en los fenómenos de atención, dejando a un lado el resto de los dominios cognitivos. Otro aspecto a considerar es que el 75% de los sujetos estaba recibiendo medicación anticolinérgica y el 44% benzodiacepinas, que son fármacos que, si bien no se modificaron durante el estudio, afectan a la cognición. También se debe considerar que los resultados basales de las pruebas neuropsicológicas estaban muy alterados en muchos pacientes, lo cual implica que tenían pocas probabilidades de mejorar a lo largo del estudio con el tratamiento. Finalmente, hubiese sido deseable contar con los niveles en sangre tanto de nicotina como del fármaco para hacer una correlación de estos parámetros con los resultados clínicos. Por lo tanto se requieren de más estudios para poder corroborar la información obtenida que permitan determinar si este medicamento puede ser de utilidad en la esquizofrenia. (Carlos Berlanga) Bibliografía JOO-CHEOL S, DO-UN J, SUNG-SOO J y cols: Adjunctive varencicline treatment with antipsychotic medication for cognitive impairments in people with schizophrenia: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Neuropsychopharmacol 37: 660-668, 2012. 5 Farmacoterapia de la esquizofrenia basada en la evidencia y en el paciente Las guías clínicas de tratamiento son herramientas útiles que le permiten al clínico fundamentar las prescripciones farmacológicas de acuerdo a la mejor evidencia científica. Sin embargo, se han criticado por ser demasiado rígidas, por estar sustentadas en los resultados de ensayos clínicos que no necesariamente reflejan lo que sucede en la práctica cotidiana y por tener dificultades para poder unificar muchos de sus criterios. Un reciente artículo propone un enfoque diferente el cual, si bien basado en la evidencia científica actual, hace una serie de consideraciones que permiten aplicar los criterios a la realidad clínica. Tal y como los autores lo consideran, lo que hace diferente a su revisión es que sigue los pasos lógicos de la atención clínica de los pacientes. Su metodología se basó en el análisis de las revisiones sistemáticas publicadas pero incluyó también publicaciones de temas específicos que no han sido aún cubiertos en las revisiones sistemáticas. Consideran que aún en la actualidad, si bien el campo se ha desarrollado notablemente, es difícil para el clínico tener un adecuado criterio de selección para cada paciente. Por otra parte, la farmacogenética, si bien una herramienta útil, aún no se desarrolla lo suficiente para ser considerada como una opción de selección terapéutica. Inician su revisión afirmando que es imposible considerar la existencia de un antipsicótico de primera elección. Las discusiones sobre las comparaciones entre los antipsicóticos de primera (APG) y segunda (ASG) generación no han dado resultados definitivos, no obstante en su interpretación de los metaanálisis consideran que tanto clozapina como amisulpride, olanzapina y risperidona son ligeramente superiores a todos los APG y al resto de los ASG. El haloperidol produce en definitiva más efectos extrapiramidales (EEP) y disquinesia tardía que los ASG aún utilizando dosis menores a 7 mg al día. Los APG de baja potencia por otra parte, producen 6 menos EEP que el haloperidol y no más que los que producen los ASG. El riesgo de los de potencia media para generar estos efectos (como es la perfenacina) se ubica entre los de alta y baja potencia y es similar a lo que produce la risperidona. Su propuesta la desarrollan en forma de algoritmo de decisiones con niveles progresivos de acuerdo a las condiciones de respuesta clínica y de tolerancia. El primer nivel enfatiza en una selección “pragmática” del medicamento a prescribir. Este punto considera la necesidad de tomar en cuenta aspectos individuales de cada paciente incluyendo: respuestas a tratamientos previos, evitar usar fármacos que previamente causaron muchos efectos secundarios, considerar el perfil de efectos secundarios del fármaco a elegir y las características propias del paciente, considerar las preferencias del paciente y la forma deseable de administración. Una vez elegido el medicamento de acuerdo a estos criterios, si no hay una respuesta clínica suficiente, el clínico deberá pasar al siguiente nivel. En este los autores recomiendan verificar, antes de considerar falta de respuesta, si el diagnóstico es correcto, si los efectos secundarios no están enmascarando la respuesta, si la dosis es suficiente, si el tiempo de prueba es también suficiente, si está asegurado el cumplimiento de las indicaciones y, si es el caso, determinar los niveles plasmáticos. Una vez verificados estos puntos se corrobora la condición de falta de respuesta y se pasa al siguiente nivel. En este, el clínico tiene la opción de elegir una de dos alternativas: cambiar de antipsicótico o incrementar la dosis. Si se opta por la primera se recomienda utilizar un medicamento con perfil de unión a receptores diferente al anterior; en cuanto a la segunda lo recomendable es esperar al menos 2 semanas con el incremento si los efectos colaterales lo permiten. En este punto es conveniente tomar en cuenta que no hay evidencia que fundamente que el dar una dosis por arriba del rango terapéutico brinde un mejor efecto. Si ninguna de estas dos 7 opciones genera resultados favorables, se pasa al siguiente nivel que es el de “estrategias de aumento” o potenciación. No hay ninguna combinación que se recomiende por arriba de otras. Si se decide combinar es necesario asociar medicamentos con fines específicos, por ejemplo: si se requiere un efecto de sedación se puede asociar una benzodiacepina, si hay síntomas de manía un estabilizador del ánimo, etc. En caso de que se determine asociar dos antipsicóticos, sus efectos deberán ser complementarios; por ejemplo: un antagonista de receptores múltiples de dopamina con un antagonista/agonista parcial de dopamina. El tratamiento electroconvulsivo puede ser una alternativa a este nivel. El algoritmo se complementa con consideraciones sobre situaciones especiales: agitación, persistencia de síntomas negativos y presencia de síntomas depresivos. Con el paciente agitado los autores consideran que el uso de formas parenterales de administración generan poco beneficio y sólo están justificadas si el paciente se niega a tomar medicamentos por vía oral. Una opción es la combinación de haloperidol con prometacina. Hay también evidencia de que la mejor alternativa para el paciente persistentemente agresivo es la clozapina. Para los síntomas negativos mencionan que lo que más sustento tiene son las dosis bajas de amisulpride (50-300 mg), y solamente clozapina, olanzapina y risperidona han mostrado ser más efectivos que los APG para estos síntomas. Es posible que los pacientes mejoren si se les agrega un antidepresivos. Finalmente, en caso de la presencia de depresión recomiendan esperar un tiempo adecuado para que el mismo antipsicótico logre reducirla; en caso de que persista o bien de que se trate de una depresión post-psicótica, se requerirá adicionar antipsicóticos. La revisión concluye con los lineamientos sugeridos para las fases de continuación y mantenimiento del tratamiento farmacológico. En estos aspectos recomiendan uno o dos años de continuación cuando es el primer episodio, de cuatro a cinco después de la remisión si hay episodios recurrentes y permanente en aquellos 8 pacientes con manifestaciones crónicas. En cuanto a la dosis, esta se determinará de acuerdo a las condiciones particulares de cada paciente con el principio de utilizar la dosis mínima suficiente. Las presentaciones de depósito de los antipsicóticos son una opción adecuada cuando hay dificultades para que el paciente le de continuidad a su tratamiento, pero no son diferentes en cuanto a eficacia global. Finalmente, si bien hay incertidumbre acerca de si las dosis bajas son igual de efectivas que las estándares, lo que recomiendan es mantener la dosis de la fase aguda que logró el control de la sintomatología en la medida en que no existan efectos colaterales intensos. Sin embargo, en las fases de mantenimiento se deberán hacer intentos de reducción a lo mínimo suficiente. (Liliana Sixto Hernández; Consuelo Martínez Medina) Bibliografía LEUCHT S, HERES S, KISSLING W, y cols: Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia. In J Neuropsychopharmacol 14: 269-284, 2011. Tratamientos farmacológicos en el trastorno obsesivo compulsivo El tratamiento farmacológico de este trastorno se inició en la década de 1960 con la introducción de la clorimipramina como alternativa eficaz para el control de los síntomas. El manejo ha evolucionado a lo largo de los años agregándose en los ochenta a los inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS) y posteriormente en los noventa a la terapia de potenciación con los medicamentos antipsicóticos. Un artículo recientemente publicado hace un recuento de esta evolución y plantea el camino a seguir en el futuro. Si bien las opciones de medicamentos han permitido tratar a la mayor parte de 9 los casos de trastorno obsesivo compulsivo (TOC), muchos sujetos no responden adecuadamente o por tiempo suficiente. Desde luego que la base fundamental del tratamiento exitoso es contar con un diagnóstico acertado. Además de las opciones farmacológicas hay evidencia, sustentada por los resultados de ensayos clínicos controlados, que cierto tipo de intervenciones cognitivo-conductuales también son tratamientos de primera elección para el trastorno. La revisión inicia haciendo un análisis de la hipótesis de la serotonina, la cual sigue siendo básica para entender los principios neurobiológicos del TOC. Si bien la hipótesis se postuló inicialmente al observase el efecto positivo de la clorimipramina, esta fue sustentada posteriormente al comprobarse que los ISRS son superiores a los fármacos noradrenérgicos y a los inhibidores de la MAO. Uno de los problemas que enfrentan los ensayos clínicos para determinar la eficacia de los tratamientos, es que no existe una definición generalizada de lo que se considera respuesta terapéutica o de remisión sintomática. El criterio más utilizado hasta el momento es el cambio en la calificación de la escala Yale-Brown (Y-BOCS). La mayor parte de los ensayos clínicos controlados que han aportado evidencia de qué fármacos son efectivos para el TOC han sido estudios comparativos contra el placebo. En cuanto a la eficacia aguda los medicamentos que han demostrado eficacia son el citalopram, la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina, la sertralina y el escitalopram. En el grupo de los tricíclicos la clorimipramina y la imipramina y en cuanto a benzodiacepinas hay evidencia de que el clonacepam puede tener cierto efecto benéfico. En cuanto a efecto a largo plazo sólo lo han demostrado la fluoxetina, la sertralina y la clorimipramina. Finalmente, los más eficaces para prevenir recaídas son la fluoxetina, la paroxetina, la sertralina y el escitalopram. Los autores no omiten considerar que los resultados de estos estudios deben tomarse con precauciones debido a que tienen muchas variaciones en cuanto a población estudiada, el 10 tipo de metodología utilizada y el hecho de que las publicaciones tienden a reportar con más frecuencias los resultados positivos únicamente. El artículo también aborda el aspecto del tratamiento farmacológico del TOC durante el embarazo y la lactancia. Las recomendaciones básicas en estas situaciones son las siguientes: confirmar el embarazo lo más temprano posible; seleccionar fármacos con el perfil más bajo de riesgo para la madre y el producto; utilizar en lo posible monoterapia; iniciar y mantener la dosis mínima suficiente; colaborar en las decisiones con el equipo gineco-obstétrico; valorar al neonato durante los primeros días para detectar posibles efectos por supresión farmacológica y sugerir en lo posible la eliminación de la lactancia. Con respecto al manejo farmacológico de las personas de edad avanzada las recomendaciones son: prescribir solo cuando es indispensable; empezar con dosis bajas e incrementar de acuerdo a la respuesta; utilizar con cuidado los tricíclicos debido a que tienen más efectos secundarios en los mayores. Es claro que al igual que el tratamiento farmacológico de otras condiciones clínicas, el del TOC debe basarse en encontrar un balance adecuado entre eficacia, seguridad y tolerancia. En cuanto al primer parámetro no existe evidencia suficientemente documentada de que haya grandes diferencias en este aspecto entre los fármacos evaluados. En cuanto a seguridad se deben considerar las variaciones farmacocinéticas de los distintos compuestos incluso entre los de la misma clase farmacológica. La enzima CYP2D6 del grupo del citocromo P450 es inhibida por la fluoxetina, la paroxetina, y en menor grado por la sertralina, lo cual afecta el metabolismo de tricíclicos, de antipsicóticos, antiarrítmicos y beta bloqueadores. Las enzimas CYP1A2 y CYP3A4 son inhibidas por la fluvoxamina por lo cual se modifica la eliminación de la warfarina, tricíclicos y benzodiacepinas, así como de los antiarrítmicos. En personas de 11 edad avanzada, por razones de seguridad, es preferible el uso de citalopram y escitalopram. Con lo que respecta a tolerancia se deberán considerar las condiciones de salud general de cada paciente y la presencia de otro tipo de padecimientos orgánicos. Las dosis a las que se deben prescribir muchos de estos fármacos son superiores a las que se utilizan para otros padecimientos. Así por ejemplo, la fluoxetina tiene un buen efecto para el TOC en dosis de al menos 60 mg al día. Es recomendable llegar a esas dosis de manera escalonada, iniciando con cantidades menores e incrementar progresivamente. En ciertos casos complicados se pueden combinar varias opciones. Así, hay evidencia de que el efecto del citalopram se puede incrementar con la adición de mirtazapina. En el caso de combinar clorimipramina con un ISRS es conveniente efectuar electrocardiogramas de control así como mediciones de las concentraciones plasmáticas del primero. A los pacientes se les debe anticipar que el efecto anti-obsesivo del tratamiento tardará varias semanas en aparecer. Una vez que el tratamiento logra mejorar la sintomatología, el manejo se deberá mantener por un periodo prolongado para así evitar la aparición de recaídas. Se deberá mantener el fármaco en el rango de una dosis efectiva. Sin embargo, los estudios de seguimiento han demostrado que cerca de una cuarta parte de los pacientes que logran el estado de remisión sintomática vuelven a recurrir en el curso de los siguientes meses. Con respecto a la condición de resistencia se recomiendan varias alternativas. Una de ellas es la administración endovenosa de clorimipramina; si bien no hay suficiente evidencia documentada que los demuestre quedando sólo a nivel anecdótico. Otra de las opciones es la de combinar con otros fármacos. En este aspecto se ha obtenido experiencia de la combinación de un ISRS con un antipsicótico atípico. Hay algunos estudios que demuestran un incremento de eficacia combinando olanzapina, quetiapina e inclusive con antipsicóticos típicos como el haloperidol. El artículo resume los puntos más importantes 12 del tratamiento farmacológico del TOC en los siguientes: 1) los ISRS son el tratamiento básico del TOC; 2) la clorimipramina es una alternativa para quienes no responden o no toleran los ISRS; 3) los medicamentos se deberán administrar con incrementos graduales: 4) se deberán utilizar dosis máximas tolerables durante al menos 12 semanas antes de considerar falla terapéutica; 5) está documentado que un tercio de todos los pacientes responden parcialmente a los tratamientos; 6) se recomienda el tratamiento de mantenimiento para evitar recaídas; 7) en condiciones de resistencia se deben buscar combinaciones farmacológicas o bien con terapia cognitivo-conductual; 8) el agregar antipsicóticos es una opción recomendable en casos de resistencia, (Thania Balducci) Bibliografía FINEBERG N, BROWN A: Pharmacotherapy for obsessive-compulsive disorder. APT 17: 419-434, 2011. Migración y trastornos de la conducta La clasificación del DSM-IV define al trastorno de conducta (TC) como un patrón persistente de conducta en el niño y el adolescente que incluye agresividad y violaciones de las normas sociales esperables para esas edad, que generan importantes alteraciones clínicas. Este trastorno favorece el desarrollo adicciones, fallas escolares, en la adolescencia se incrementa el riesgo de desempleo, de verse involucrados en problemas legales y finalmente en la etapa adulta estos individuos tienden a morir prematuramente. Los estudios genéticos en gemelos sugieren que el TC presenta una fuerte influencia hereditaria, 13 la cual es más evidente en los síntomas agresivos. Por consiguiente, los estudios de migración ofrecen una estrategia alterna ideal que permite distinguir los factores genéticos de los ambientales en el estudio de esta entidad clínica. Un reciente estudio efectuado por investigadores de Estados Unidos de Norteamérica (EU) y de México valoró las variaciones de prevalencia del TC en asociación con la migración de México hacia los EU. El objetivo primordial fue determinar si la migración genera diferencias en los síntomas agresivos y no agresivos del TC y en general en el perfil sintomático del trastorno. Para ello compararon la prevalencia del trastorno, sus diferentes tipos de síntomas y el perfil sintomático completo en tres generaciones de sujetos de origen mexicano con niveles progresivos de exposición a la cultura norteamericana. Incluyeron además en la comparación a un grupo de sujetos radicados en México, pertenecientes a las familias de origen de los migrantes, a los niños de los migrantes que fueron criados en los EU y a niños México-norteamericanos de individuos nacidos en los EU. Aplicaron una entrevista diagnóstica (CIDI) a población general. Se determinó incluir a sujetos adultos entre 18 y 44 años de edad de poblaciones residiendo en México y en sujetos de origen mexicano residiendo en los EU. Los resultados más importantes que encontraron fueron los siguientes: en comparación con el riesgo en las familias de origen de los migrantes, el riesgo de TC fue menor en la población general de México, más elevado en los niños de inmigrantes nacidos en México y que fueron criados en los EU y más elevados aún en los niños México-norteamericanos de padres nacidos en los EU. La relación con la migración fue más débil en los síntomas agresivos que en los no agresivos. Estos datos hacen concluir a los autores que la prevalencia del TC se incrementa dramáticamente a lo largo de las generaciones de la 14 población migrante a los EU de origen mexicano. Este incremento es de una magnitud mayor para los síntomas no agresivos, lo cual es consistente con la sugerencia de que los síntomas no agresivos está más fuertemente influenciados por los factores ambientales. Es indiscutible que los procesos de migración internacional representan una valiosa oportunidad para estudiar los componentes ambientales de la conducta. También ayudan a comprender mejor la interacción entre el ambiente y la herencia. Los estudios futuros en este campo deberán identificar qué factores genéticos y ambientales en particular participan en este complejo cambio epidemiológico. (Rafael López Sánchez) Bibliografía BRESLAU J, BORGES G, SAITO N y cols: Migration From Mexico to the United States and Conduct Disorder: A Cross-national Study . Arch Gen Psychiatry 68: 1284-1293, 2011. Hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido: efecto de los ISRS La publicación reciente de dos trabajos de investigación que asocian a la exposición a inhibidores selectivos de la recaptura de la serotonina (ISRS) durante el embarazo con el desarrollo de hipertensión pulmonar persistente (HPP) en el recién nacido, han generado atención y preocupación de algunos clínicos y pacientes sobre el uso de estos antidepresivos durante el periodo gestacional. Sin embargo, existen otros estudios que asocian a la HPP más con los estados depresivos que con los medicamentos. Estas discrepancias son analizadas en un artículo de revisión que aborda aspectos tales como la fisiopatología de este trastorno, el papel de la serotonina y los factores genéticos 15 posiblemente involucrados en el mismo. Así también se revisan los efectos de los ISRS sobre la vascularidad pulmonar y la posible relación entre estos fármacos y la HPP. La HPP es la vía final común de una variedad de factores de riesgo que pueden producir alteraciones en el desarrollo del tejido pulmonar y una pobre capacidad de adaptación respiratoria post-natal. El diagnóstico se establece por medio de la identificación de alteraciones en la oxigenación y por la evidencia electrocardiográfica de una presión pulmonar anormalmente elevada, incluyendo regurgitación tricuspídea. La expresión sintomática del trastorno se manifiesta por taquipnea, y cianosis así como por un murmullo cardiaco. Los infantes afectados muestran una limitada capacidad para responder a los incrementos de las concentraciones de oxígeno inspirado. Antes de hacer un diagnóstico definitivo se debe elaborar un diagnóstico diferencial con otros trastornos pulmonares y cardiovasculares como infecciones o lesiones estructurales tanto del corazón como de los pulmones. La HPP es un padecimiento poco frecuente cuya incidencia se calcula en 1.9 infantes afectados por cada 1000 nacimientos. Su etiología es múltiple si bien se le relaciona con la aspiración de meconio y otras formas de lesiones pulmonares. Si bien la mortalidad asociada a cierto tipos de este trastorno es elevada, no existe evidencia directa entre mortalidad secundaria a la HPP y el uso de ISRS en el embarazo. Algunos trabajos de investigación tanto preclínicos como en pacientes que detectan una relación de la serotonina con el desarrollo de la hipertensión pulmonar, así como con los posibles efectos diferenciales de los ISRS sobre la vascularidad pulmonar en el adulto y en el feto. Se sabe que la serotonina es un potente vasoconstrictor pulmonar y en los adultos se establece una relación entre este fenómeno patológico y ciertas alteraciones locales en el metabolismo y señalización de la serotonina. Si bien el pulmón no tiene inervación 16 serotoninérgica, este neurotransmisor se sintetiza en el endotelio vascular y su transportador se expresa en el músculo liso vascular. Debido a que los ISRS bloquean la captura de serotonina en las plaquetas, se reducen los niveles séricos durante el tratamiento. Un hallazgo relacionado con este aspecto es la identificación de que ciertos anorexigénicos (fenfluramina, y aminorex) se relacionan etiológicamente con el desarrollo de hipertensión pulmonar. Si bien estos compuestos difieren estructuralmente de los ISRS, son similares en cuanto a que también inhiben la recaptura de la serotonina. Así mismo, otras líneas de investigación han identificado que el riesgo de que los ISRS produzcan HPP es dependiente de ciertos polimorfismos funcionales de la región promotora del gen que codifica al transportador de la serotonina. El manejo de la HPP es fundamentalmente de soporte, consistente en el aporte adicional fluidos, de oxigenación, ventilación asistida, administración de factor surfactante y sedación cuando se requiere. El óxido nítrico inhalado se usa con frecuencia como reductor de la hipertensión. El estudio de la relación entre el uso de ISRS y la HPP se ha dificultado debido a que es un fenómeno infrecuente. Se han publicado hasta ahora seis reportes que identifican a un total de 50 recién nacidos con HPP de un total de 25,000 expuestos a estos fármacos. El problema para analizar adecuadamente estos datos es que la mayoría de estos estudios no dan información sobre la gravedad del trastorno, su curso clínico y su tratamiento. En conclusión, los datos que existen en la actualidad en la bibliografía científica sobre la relación entre HPP y uso de ISRS durante el embarazo es muy limitado. Por consiguiente la prescripción o suspensión de estos fármacos durante la gestación se deberá analizar en función del riesgo de dejar a las pacientes sin tratamiento alguno. Se requiere de mayor investigación de traslación para clarificar si estos antidepresivos producen cambios o 17 alteraciones en la vascularidad pulmonar de los infantes. Los estudios a futuro deberán incluir mayor información sobre las características del problema y su evolución, así como la posible participación de otros factores tales como la edad gestacional, la gravedad de la depresión materna, el tabaquismo, las adicciones, el índice de masa corporal y los factores genéticos asociados a la HPP. Una vez establecida con claridad la posible existencia de esta relación, se deberá profundizar en los mecanismos que intervienen en ella con el fin de mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del problema. (Mónica del Río Cabrerodv) Bibliografía OCCHIOGROSSO M, OMRAN SS, ALTEMUS M: Persistent pulmonary hypertenson of the newborn and selective serotonin reuptake inhibitors: lessons from clinical and translationa studies. Am J Psychiatry 169: 134-140, 2012. 18