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FARMACOS ANTIMICROBIANOS
Características generales
•Toxicidad selectiva (activo contra m.o. e inocuo para las células del hospedador)
•Índice terapéutico = dosis terapéutica / dosis tóxica
•Espectro de acción
amplio espectro
espectro reducido
•Grado de acción
 Inhibición reversible --- temporaria --- “stático”
 Letal
--- definitiva
---
“cida”
Bactariostático / Fungistático
Bactericida/ Fungicida
Antibacterianos
Antifúngicos
Antivirales
Clasificación según m.o.
blanco
Antiprotozoos
Antiparasitarios
Clasificación según origen
 Naturales
 Semisintéticos
 Sintéticos
“Antibióticos”
“Quimioterápicos
”
GRUPOS DE ANTIBACTERIANOS
Inhibidores de la síntesis de pared
Inhibidores de la síntesis proteínas
•Penicilinas naturales
•Cloranfenicol
•Penicilinas semisintéticas
•Aminoglucósidos
•Meticilina
•Tetraciclinas
•Penicilinas de amplio especro
•Macrólidos (eritromicina)
•Penicilina + ácido clavulánico
•Estreptograminas
•Carbapenémicos
•Oxazolidinonas
•Monobactámicos
•Cefalosporinas
•Bacitracina
•Vancomicina
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Inhibidores de la síntesis de ADN/ARN
•Rifamicinas
•Quinolonas / Fluoroquinolonas
•Isoniazida y etambutol
– M tuberculosis
Inhibidores de la síntesis
de Metabolitos esenciales
Alteradores de la membrana plasmática
•Sulfonamidas
•Polimixina B
GRUPOS DE ANTIMICOTICOS
GRUPOS DE ANTIVIRALES
Análogos de nucleósidos
Sobre esteroles de membrana
Polienos (anfotericina B)
Aciclovir, Famciclovir, Ribavirina, Lamivudina
Adefovir, Dipivoxir, Cidofovir
Imidazoles (miconazol, ketoconazol,)
Triazoles (fluconazol, itraconazol)
Antiretrovirales
Alilaminas
Zidovudina, Tenofovir, Atazanavir, Ritonavir, etc.
Sobre paredes celulares
Equinocandinas
ANTIPROTOZOOS
Cloroquina, mefloquina
Sobre ácidos nucléicos
Quinacrina
Flucitocina
Yodoquinol
Sobre el huso mitótico
Metronidazol, tinidazol
Griseofulvina
Nitazoxinida
ANTIHELMINTICOS
Niclosamida
Praziquantel
Mebendazol, albendazol
Ivermectina
CARACTERISTICAS QUE DEBE POSEER UN
ANTIBIOTICO
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




Mínima generación de resistencia
Mínimos efectos colaterales
Especificidad
Elevada potencia biológica
No alérgicos
Mantenerse activo en presencia de plasma, líquidos
orgánicos o exudados
 Hidrosolubles y estables
 No causar hemólisis o afectar desfavorablemente a
los fogositos
 No debe dar reacciones de pirogenos ni causar
respuesta del tipo histamoide
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La selección inicial del régimen
antimicrobiano obliga a tomar en consideración
varios factores importantes:
1) Conocimiento que no todas las infecciones
son de etiología bacteriana y que la presencia
de fiebre no es sinónimo de infección.
2) Conocimiento de los microorganismos que
muy probablemente causen la infección.
3) Conocimientos de la evolución natural de la
enfermedad infecciosa que se va a tratar.
4) Conocimiento de la vía de administración,
dosis, duración del tratamiento, susceptibilidad
bacteriana a los antibióticos que se van a
utilizar.
5) Que el fármaco llegue al sitio de la infección
en las concentraciones adecuadas.
• 6) Tener presente que la edad, anomalías
metabólicas, función hepática o renal e inclusive
digestiva afectan la farmacocinética de los
antimicrobianos y que hay que considerarlos al
calcular la dosis.
• 7) Los datos de cultivos y sensibilidad
(antibiograma) deben guiar al clínico para continuar
o modificar el régimen medicamentoso empírico
pero esto no substituye a la evolución clínica.
• 8) Evitar hasta donde sea posible el uso de
combinaciones de antimicrobianos y se utilizan hay
que tomar en cuenta las leyes de Jawetz
• 9) Evitar cambios frecuentes de antimicrobianos
antes de poder valorar su acción terapéutica.
CONCEPTOS GENERALES.
• Los fármacos antibacterianos se dividen en dos
grupos: las drogas sintéticas o quimioterápicos y
los antibióticos. Los quimioterápicos son obtenidos
por la mano del hombre, en el laboratorio, y los
antibióticos son elaborados, en su metabolismo
propio, por seres vivos: plantas, animales, bacterias
y hongos.
• En la actualidad la separación entre quimioterápicos
y antibióticos es puramente académica, ya que
muchos nuevos agentes antimicrobianos son
derivados semisintéticos de substancias primitivas
y exclusivamente naturales.
• Un antibiótico puede definirse como una substancia
derivada de un organismo vivo, generalmente un
microorganismo, o una modificación química de la
misma, que inhibe la reproducción, el crecimiento, o
incluso, destruye otros microorganismos y células
anormales de animales superiores.
• Agente Bacteriostático: aquél que tiene la propiedad de inhibir
la multiplicación bacteriana, misma que se reanuda cuando se
retira el agente.
• Agente Bactericida: aquél que tiene la propiedad de matar a las
bacterias. La acción bactericida difiere de la bacteriostásis
únicamente en que es irreversible; es decir, el microorganismo
"muerto" no puede reproducirse más, aún cuando sea retirado
del contacto con el agente.
• SINERGISMO (Bactericida + Bactericida): El resultado
terapéutico es superior a la suma de sus efectos aislados.
• SUMA DE EFECTOS (Bacteriostático + Bacteriostático): El
resultado terapéutico es igual a la suma de sus efectos.
• ANTAGONISMO (Bactericida + Bacteriostático): El resultado
terapéutico es inferior a la suma de sus efectos aislados.
• INDIFERENCIA Es cuando la presencia de un antibiótico no
modifica la actividad del otro; es decir, actúa el más activo de
los dos.
• Concentración mínima inhibitoria ( CMI ) de un antibiótico
se define como la mínima cantidad de antibiótico capaz
de impedir el crecimiento bacteriano. Se expresa en
microgramos o unidades internacionales por mililitro de
medio de cultivo (mcg o UI/ml)
• Concentración mínima bactericida ( CMB ) o (CML) se
define como la menor concentración de antibiótico capaz
de provocar, no sólo la suspensión del crecimiento, sino
la destrucción de la bacteria. Sin embargo, con
determinados antibióticos (aunque sean bactericidas) y
microorganismos, no se consigue obtener la CMB; es
decir, la bacteria "tolera" el antibiótico, por eso a este
fenómeno (distinto de la resistencia) se le denomina
tolerancia antibiótica. Su consecuencia práctica es que el
antimicrobiano "tiene" CMI pero no CMB frente al
microorganismo estudiado.
• Los antibióticos se pueden
clasificar de acuerdo a:
• Su estructura química.
• Su mecanismo de acción.
• Su espectro
• Su actividad (bactericida o
bacteriostática)
CLASIFICACIÓN GENERAL DE LOS
ANTIMICROBIANOS.
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ANTIBIÓTICOS
BETALACTÁMICOS
Penicilinas naturales
Penicilinas semisintéticas
Penicilinas resistentes a
penicilinasa (Isoxazolil-penicilinas)
Aminopenicilinas
Penicilinas anti-pseudomonas
(Carboxipenicilinas y Ureidopenicilinas)
Inhibidores de betalactamasas
Cefalosporinas
Primera generación
Segunda generación
Tercera generación
Cuarta generación
Monobactámicos
Carbapenémicos
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GLUCOPÉPTIDOS: Vancomicina
POLIMIXINAS: Polimixina
AMINOGLUCÓSIDOS: Aminoglucósidos
FENICOLES: Cloranfenicol
MACRÓLIDOS: Anillo lactónico de 14 átomos
Anillo lactónico de 15 átomos
Anillo lactónico de 16 átomos
LINCOSAMIDAS: Lincomicina y Clindamicina
TETRACICLINAS: Vida media corta
Vida intermedia
Vida media larga
RIFAMICINAS: Empleo parenteral
Empleo oral
QUIMIOTERÁPICOS
NITROFURANOS
IMIDAZOLES: Metronidazol
QUINOLONAS: Primera generación
Segunda generación
(fluoroquinolonas)
SULFONAMIDAS: Vida media corta
Vida intermedia
Vida media larga
CLASIFICACIÓN ANTIBIOTICOS
 SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION:
Afectando la síntesis de pared:
Inhibición de la síntesis de ácido N.acetilmuramico (NAM)
fosfomicina
Inhibición del acoplamiento de NAM y NAGA vancomicina y
bacitracina
Inhibición de la formación de puentes peptídico penicilinas y
cefalosporinas
Alteración de la permeabilidad de la membrana citoplasmática
Polymixinas, nistatina, anfotericina, imidazólicos
Afectando la síntesis de proteínas:
Al nivel de la trascripción (inactivación ARN polimerasa)
Rifampicina
Al nivel de la traducción
Aminoglucosidos, tetraciclinas, nitrofuranos, cloranfenicol,
macrólidos
Afectando la síntesis de ADN:
Inhibición de la topo isomeraza I o ADN-girasa por unión a su
subunidad A quinolonas
Inhibición de la replicación del ADN por reemplazo de bases
Griseofulvinas y 5¨fluorocitosina
A nivel del metabolismo intermedio por inhibición de las enzimas
participantes
Sulfamidas, trimetoprimas
 SEGÚN SU MECANISMO DE ACCION:
Bactericidas
Betalactámicos, Aminoglucósidos
Bacteriostáticos
Macrolidos, tetraciclina, sulfamidas y cloranfenicol
 SEGUN SU ESPECTRO
Amplio espectro . Espectro limitado . Espectro reducido
LOS AGENTES ANTIMICROBIANOS ACTÚAN
POR UNA SERIE DE MECANISMOS: muy diferentes
entre ellos. Las diversas regiones de ataque antibacteriano en general son
consideradas:
Pared bacteriana
Membrana bacteriana
Síntesis de proteínas
Síntesis de ácidos nucleicos
Las drogas que atacan la pared bacteriana ejercen su efecto a través del
bloqueo de su síntesis. Interfieren con la síntesis de peptidoglicanos,
elementos esenciales de la constitución de la pared. Los defectos de la pared
celular llevan a la lisis bacteriana. Actúan solamente frente a microorganismos
que están en crecimiento activo. Pertenecen a este grupo: Beta lactámicos,
glucopéptidos (vancomicina, teicoplanina y avoparcina), bacitracina y
estreptograminas (virginiamicina, quinupristina-dalfopristina).
Los agentes activos en la membrana celular bacteriana son las polimixinas
(polimixina B y colistín). Estas drogas son péptidos catiónicos con actividad de
tipo detergente que disrumpen la porción fosfolipídica de la membrana de las
bacterias Gram negativas.
Interfiriendo con la síntesis de proteínas, a diversos niveles del
organoide encargado de su elaboración, el ribosoma, actúa un cúmulo
de agentes, a saber: Aminoglucósidos y aminociclitoles, tetraciclinas,
cloranfenicol y sucedáneos, lincosamidas y macrólidos. Dada la
complejidad de este proceso, hay diversos blancos que son
impactados por los diferentes agentes antiinfecciosos. Los
aminoglucósidos y aminociclitoles actúan a nivel de la porción 30
S del ribosoma, induciendo errores en la lectura de la información
aportada por el ARN mensajero. De esta manera, la proteína que se
sintetice contendrá errores y no será útil. También son capaces de
inducir alteraciones de las membranas. Las tetraciclinas, por su
parte, también se unen al ribosoma en la porción 30 S, en forma
similar a lo que ocurre con los aminoglucósidos. Cloranfenicol,
tianfenicol y florfenicol, actúan a nivel de la porción 50 S del
ribosoma, inhibiendo la transpeptidasa, lo que impide que se formen
los péptidos. Lincosamidas y macrólidos, también se unen a la
porción 50 S, inhibiendo la traslocación. Todos estos mecanismos,
de una u otra manera, detienen o desvían la síntesis de proteínas.
 Los agentes que actúan a nivel de los ácidos nucleicos
son varios y sus sitios de acción diversos. Entre ellos
tenemos a las sulfamidas y trimetoprima cuya acción
como antimetabolitos impidiendo la síntesis de
purinas los distingue del resto. Las fluoroquinolonas y
novobiocina actúan a nivel de las cadenas de ADN,
impidiendo el superenrrollamiento, por inhibición de una
topoisomerasa, la girasa de ADN. Los nitroimidazoles,
como dimetridazol, metronidazol y tinidazol dan lugar
a la disrupción de las cadenas de ADN, impidiendo su
reparación. Los nitrofuranos, por su parte impiden la
lectura codónica ADN-ARN mensajero.
Mecanismo de acción de los Antibióticos
Modo de acción
Antibióticos
Gram
Negativo
Gram
Positivo
Micobacterias
Inhibición de la síntesis
de la pared bacteriana
Beta-Lactaminas
Glicopécticos
Fosfomicina
Si
No
O
Si
O
O
No
No
No
Inhibición de la síntesis
de los ácidos micólicos
Isoniazida
Pirazinamida
Etambutol
No
No
O
No
No
O
Aminósidos
Tetraciclina
Fenicolados
Macrólidos
Lincosamida
Estreptograminas
Acido Fólico
O
O
O
No
O
O
O
O
No
O
No
Inhibición de la síntesis
o de la estructura de los ácidos
nucleicos
Rifampicina
Quinolonas
Sulfamidas
Trimetoprima
Nitromidazoles
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
No
No
No
No
Alteración de las membranas
Polymixinas
O
No
No
Inhibición de la síntesis
proteica
No
No
Claritromicina
Mecanismo de Acción
Esquema de estructuras bacterianas que incluye pared, membrana, ribosoma y ácidos nucléicos, conjuntamente con
algunos ejemplos de antimicrobiamos que actúan a esos niveles.
Mecanismos de acción de los antimicrobianos
RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS
MECANISMO DE RESISTENCIA
INTERFERENCIA: Inactivación por exoenzimas bacterianas
Betalactámicos - betalactamasa
Cloranfenicol, Fosfomicina, Nitromidazoles, Aminósidos
BLINDAJE: Disminución de la permeabilidad de la membrana
Aminoglucosidos, Tetraciclina, Betalactámicos
BOMBA DE EFLUJO: Proteína que capta la droga que ingresa y la
transporta fuera de la célula
Tetraciclina, Quinolonas, Cloranfenicol
CAMUFLAJE: Cambios en el sitio de unión de la droga
Betalactámicos, Aminoglucosidos, Macrolidos
ESQUIVA: Sustitución de la enzima blanco por otra
Quinolonas, Trimetoprima, Sulfamidas, Glicopeptidos
Mecanismos de resistencia a los
antibióticos
Inhibición enzimática
Impermeabilidad de la membrana
Alteración del sitio de ataque intracelular
Alteración de la enzima blanco
Sobreproducción de la enzima blanco
Auxotrofos que eliminan los pasos
inhibidos
Bombeo activo de la sustancia al exterior
Macrólidos. Mecanismos de
resistencia bacteriana
Menor permeabilidad de envoltura celular
Alteración en proteína ribosomal 50S
Inactivación por hidrólisis enzimática
Alteración del RNA ribosomal 23S de la
subunidad 50S por metilación de la
adenina
QUINOLONAS
Resistencia: mutaciones espontáneas
de genes cromosómicos que alteran
la enzima blanco DNA girasa o la
penetración del fármaco a través de
las membranas celulares bacterianas
( canales de porinas ).
No se ha comprobado resistencia por
plásmidos. También habría mecanismo de
resistencia a través de Eflujo del fármaco
mediado por trasportadores.
QUINOLONAS
Aumenta resistencia en Pseudomonas y
Estafilococos: relación con presión
selectiva en uso difundido por gran
número de bacterias en sitio de infección
e índice terapéutico bajo.
EJEMPLO DE RESISTENCIA A ANTIBIOTICOS
 Streptococcus pyogenes
 Steptococcus neumoniae
 Haemophilus influenzae




Neisseria meningitidis
Salmonella typhimurium
Campylobacter jejunis
Escherichiae coli
17 % a macrolidos
40 % penicilinas
18 % Macrolidos
40 % Amino penicilinas
40 % Fluoroquinolonas
30 % Penicilinas
25 % Ampicilina
50 % Fluoroquinolonas
60 % Aminopenicilinas
15 % Asociación betalactamasas
10 % Fluoroquinolonas
EFECTIVIDAD DE LOS ANTIMICROBIANOS
CIM: Concentración inhibitoria mínima
CLM: Concentración letal mínima
ANTIBIOGRAMAS
Diámetro
del halo de
inhibición
Sensible
Resistente
Intermedia
Técnica de dilución en tubos
“Epsilon Test”
Técnica de difusión en disco
Factores que influyen en la efectividad
1- vía de administración (oral, parenteral, tópica o local)
2- acceso al foco de infección (si hay coágulos o tejido necrótico puede no llegar)
3- el patógeno tiene que ser sensible (en las dosis terapéuticas)
4- concentración constante en el foco ( ≥ que 4 CIM; depende de lo que se administra, lo que llega al
foco y lo que es excretado) - Importante la posología (dosis/horario)
Antibióticos
Criterios de elección
Etiología
Sensibilidad
Espectro
Eficacia
Tolerancia
Costo
Vía de
administración
RECOMENDACIONES PARA REDUCIR LOS CASOS DE
RESISTENCIA










Establecer la causa de la enfermedad
Determinar el microorganismo causante
Emplear antibióticos de espectro restringido
No automedicarse
Realizar antibiogramas
Emplear antibióticos en lo posible de primera o
segunda generación
Evitar la rotación de antibióticos
Evitar tratamientos prolongados
Controlar a tiempo las infecciones
Recomponer la flora normal luego de tratamientos
con antibióticos
Antibióticos. Problemas
Insuficiente información etiológica
en la práctica diaria
Espectro cambiante
Uso racional
Creciente aparición de resistencia
Perspectivas actuales y futuras
de la antibioterapia
Qué debemos conocer para
indicar un antibiótico
Estructura química
Mecanismo de acción
Actividad antibacteriana
Farmacocinética
Reacciones adversas
Resistencia bacteriana
Uso clínico
“Nuevos” macrólidos
Claritromicina - Azitromicina
Ventajas
–
–
–
–
–
Mejoran actividad antibacteriana
Amplían espectro antibacteriano
Concentraciones tisulares más altas
Vida media prolongada
Estabilidad frente a la acidez gástrica
Desventajas: costo