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Universidad tecnológica de Santiago (Utesa). Asignatura: Inmunología Tema: Citoquina Presentado por: Yensy Nicolás paulino alcántara 1-120097 Estefani arias 1-100635 Genesis reyes 1-128623 Ashley joaquin 2-110941 Robert vasquez 1-110698 Esther Pierre 2-122590 Cristie almonte 2-092391 Rosa rikenni roman reyes 2-111218 Claudette Pierre 2-121193 Walkirys medina 2-111292 Profesoras: Mitha Billar Grupo: MED-882-001 Fecha: 16/007/2014 CITOQUINAS ÍNDICE Contenido INTRODUCCIÓN .......................................................................................................... 1 OBJETIVOS ................................................................................................................... 2 MARCO TEORICO DE LA CITOQUINA ................................................................. 3 Función ............................................................................................................................. 4 Cuadro del funcionamiento de la citoquina ...................................................................... 5 Características de las citoquinas ....................................................................................... 6 Propiedades de las citoquinas ........................................................................................ 6-7 Clasificación funcional de las citoquinas ...................................................................... 7-8 Receptores de citoquinas ............................................................................................... 8-9 Transducción de señales ................................................................................................. 10 Mecanismo de regulación de citoquinas .................................................................... 10-11 Antagonistas de citoquinas ........................................................................................ 11-12 Efecto de la citoquina ................................................................................................ 12-13 Biología de las citoquinas ......................................................................................... 13-14 Inmunorregulacion por citoquinas en inflamación ......................................................... 14 Inmunolorregulacion por citoquina en inmunidad especifica ................................... 14-15 Cadena de citoquina en la clínica ................................................................................... 15 MARCO METODOLOGICO ..................................................................................... 16 Hipótesis ......................................................................................................................... 17 Universo ......................................................................................................................... 17 Muestra ........................................................................................................................... 17 Instrumento de investigación .......................................................................................... 17 CONCLUSIÓN ............................................................................................................. 18 BIBLIOGRAFÍA .......................................................................................................... 19 1 INTRODUCCIÓN El desarrollo de una respuesta inmune efectiva implica a diferentes grupos celulares. Las complejas interacciones entre estas células están mediadas por una serie de proteínas secretadas de bajo peso molecular que son conocidas colectivamente como citoquinas. En condiciones fisiológicas, las citoquinas no están presentes en el organismo en cantidades significativas; sin embargo, son fácilmente inducidas y rápidamente degradadas durante las respuestas inflamatorias e inmunes. Numerosas citoquinas pueden participar en un mismo proceso, una única citoquina puede poseer múltiples funciones y varias citoquinas pueden compartir una misma función. Las citoquinas funcionan como mensajeros del sistema inmune: regulan la intensidad y duración de la respuesta inmune, estimulando o inhibiendo la proliferación de varias células, la secreción de anticuerpos o de otras citoquinnas. 2 OBJETIVOS Conocer el concepto de citoquina y sus propiedades generales. Reconocer el papel de las diferentes citoquinas en cuanto a su función en distintos aspectos de la respuesta inmune. Relacionar la producción de citoquinas y la activación de diferentes células inmunes en diferentes contextos inmunológicos (inmunidad celular o inmunidad humoral). 3 MARCO TEORICO DE LA CITOQUINA 4 Función Las citoquinas o citocinas son un grupo de proteínas con un peso molecular menor de 30 kDa (aunque algunas pueden formar oligómeros de mayor peso molecular) que actúan regulando interacciones complejas entre células del sistema inmune. Son producidas durante las respuestas inmunes natural y específica. Se unen a receptores específicos de la membrana de las células donde van a ejercer su función, iniciando una cascada de transducción intracelular de señal que altera el patrón de expresión génica, de modo que esas células diana producen una determinada respuesta biológica. Las citoquinas son producidas por múltiples tipos celulares, principalmente del sistema inmunológico. Dentro del sistema inmune innato, los macrófagos son de las células más productoras de citoquinas, mientras que en el sistema adquirido lo son las células T colaboradoras. La producción de las citoquinas suele ser breve, limitada al lapso de tiempo que dura el estímulo o agente extraño. Las primeras denominaciones de las citoquinas hacían referencia a las células que las producían: linfocinas (producidas por los linfocitos), monocinas (producidas por los monocitos-macrófagos) o interleucinas (producida por leucocitos). Más tarde estudios revelaron que esas sustancias eran producidas por diferentes tipos celulares del sistema inmune y células no inmunes por lo que se le dio un nombre más amplio: citoquinas o citocinas. Según la célula que las produzca se denominan linfocinas (linfocito), monocinas (monocitos, precursores de los macrófagos), adipoquinas (células adiposas o adipocitos) o interleucinas (células hematopoyéticas). Su acción fundamental es en la regulación del mecanismo de la inflamación. Hay citocinas pro-inflamatorias y otras anti-inflamatorias. 5 Cuadro del funcionamiento de la citoquina Acción Citocina Lugar de síntesis Inductor Acciones más importantes IL-1 Pro inflamatoria Células Microbiana o Pirógeno, activación de mononucleares, macrofagos activación células T-helper cascada inflamatoria (CI) IL-2 Antiinflamatoria linfocitos Th colaboradores Sustancias Factores de crecimiento microbianas o de células T induciendo activación de a la proliferación de CI todos los tipos de subpoblaciones linfocitarias. Estimula síntesis de interferón liberación de IL-1, TNF-_ y beta IL-3 IL-4 Antiinflamatorio Linfocitos Th, mastocitos y basófilos Linfocitos B Bloquea síntesis de (Diferenciación citocinas, inhibe la de Linfocitos síntesis de NOVO B) IL-6 Pro Monocitos, macrófagos, Il-1 y Pirógeno, síntesis inflamatoria- célula endotelial y endotoxinas de inmunoglobulinas. antiinflamatoria fibroblastos Activación de la síntesis de de proteínas de fase aguda IL-8 Pro inflamatoria Monocitos, macrófagos, IL-1,TNF-alfa Factor quimiotáctico y célula endoltelias y y endotoxinas activador de neutrófilos fibroblastos 6 Características de las citoquinas La secreción de citoquinas es un proceso breve o transitorio, autolimitado y por lo general no se almacenan en la célula. El radio de acción es corto, siendo su modo de acción autocrino, yuxtacrino o paracrino. Producen sus efectos uniéndose a receptores específicos de la membrana, alterando en las células diana los patrones de expresión génica. Muchos tipos individuales de citoquinas, pueden producirse por diversos tipos celulares. Sus acciones se solapan ya que son realizadas por varios tipos de citoquinas diferentes. Propiedad de aumentar o suprimir la producción de otras citoquinas, lo cual proporciona un mecanismo regulador muy importante para las respuestas inmunes. A menudo, dos citoquinas pueden tener un efecto sinérgico, aunque también en ocasiones distintas citoquinas tienen efectos antagónicos. Las citoquinas son moléculas pleiotrópicas, es decir actúan sobre diferentes tipos de células induciendo sobre ellas efectos variados. Una única célula presenta receptores para múltiples citoquinas. La unión de una citoquina a su receptor altera la expresión de receptores tanto para la propia citoquina como para otras. Propiedades de las citoquinas Pleiotropía: que poseen funciones diferentes, es decir, diferentes efectos sobre múltiples células. Redundancia: varias citoquinas tienen el mismo efecto. Sinergismo: dos o más citoquinas se potencian mutuamente. Antagonismo: pueden inhibir o bloquear el efecto o la síntesis de otra. Acción autocrina: tienen efecto sobre la misma célula que la sintetiza. 7 Acción paracrina: tienen efecto sobre una célula vecina a la que la produce. Acción endocrina: de efecto sistémico. Clasificación funcional de las citoquinas Desde un punto de vista funcional las citoquinas se pueden agrupar en los siguientes grupos: Mediadoras de la inmunidad adaptativa. Mediadoras de la inmunidad innata y de la inflamación. Mediadoras de la quimiotaxis. Mediadoras de la hematopoyesis. Citoquinas y respuesta inmune adaptativa La activación de los linfocitos T y B en reposo para ejercer sus acciones requiere una serie de señales, en las cuales intervienen diversas citoquinas. Activación de Linfocitos B La activación de un linfocito B en reposo requiere la unión del Ag al BCR. Este reconocimiento amplifica la expresión de receptores de citoquinas, entre ellas, la IL-1, producida por los macrófagos, y principalmente IL-4, IL-5, producidas por los linfocitos Th2. Las citoquinas también desempeñan una función esencial en la regulación del cambio de isotipo de las Ig producidas (ej. IL-4 induce el cambio a IgE). Activación de Linfocitos T Tras la interacción del complejo CMH-péptido con el TCR, se desarrolla una señal que resulta en la trascripción de genes, incluyendo aquéllos que codifican IL-2 y IL-2R. Los linfocitos Th se diferencian en dos subpoblaciones Th1 y Th2 dependiendo de las citoquinas que secretan las CPA, presentando un panel de expresión de citoquinas característico. 8 Citoquinas y respuesta inmune innata Las citoquinas juegan un papel fundamental en la respuesta inmune innata mediante mecanismos de acción directa frente al agente invasor (el interferón (IFN) sobre la replicación viral) o mediante la movilización de mecanismos inmunorreguladores (iniciadores de la inflamación, elevando la temperatura corporal (fiebre) y activando las células NK y los macrófagos). Las citoquinas que actúan en esta fase están producidas fundamentalmente por los macrófagos, las células NK, y por otras células no inmunes como fibroblastos y células endoteliales. Las principales citoquinas que intervienen en la respuesta innata son: IL-1, IL-6, IL-12, IL-16, Factor de Necrosis Tumoral (TNF-α) e Interferones (IFN α e IFN-γ). Citoquinas mediadoras de la quimiotaxis (quimioquinas) Se denominan quimioquinas al conjunto de citoquinas de muy bajo peso molecular, producidas por diferentes células inmunes y no inmunes que tienen una fuerte capacidad quimiotáctica. Se conocen dos familias de quimioquinas : CC y CxC. Citoquinas y hematopoyesis Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulación de la hematopoyesis de las células inmunes, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su maduración y proliferación. Las más importantes son: Factor Estimulador de Colonias Granulocito Macrófago (GM-CSF), Factor Estimulador de Células Precursoras, Facto Estimulador de Macrófagos (M-CSF), IL-3, IL- 7 y Eritropoyetina (Epo). Receptores de citoquinas Existen diferentes clases de receptores de membrana para citoquinas, pero se pueden agrupar en seis familias: 9 Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas: que poseen varios dominios extracelulares de tipo Ig. Como ejemplo: IL 1ª, IL 1 B, IL 16. Receptores de factores de crecimiento hemopoyéticos o CLASE I. Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes citocinas: IL 2, IL-3, IL-5, IL 6, IL 7, IL 9, IL 13, IL 15, GM-CSF (factor estimulante de colonias granulocitos-monocitos) y G-CSF (Factor estimulador de colonias de Granulocitos). El receptor para el GM-CSF se expresa en los PMN como una clase única de alta afinidad (Kd de 199 pM; entre 300 a 2800 receptores por célula). Los progenitores mieloides, eritrocitos, células dendríticas, megacariocitos, células plasmáticas, ciertos linfocitos T, células endoteliales, eosinófilos, macrófagos, monocitos y células mieloides leucémicas expresan receptores, las dos últimas de afinidad intermedia (Kd de 10 a 40 pM) y el resto de baja afinidad (Kd <2 pM). Familia de receptores de interferones o familia de clase II: tienen receptores alfa y beta. Ejemplos: interferón (IFN-α y β) y el IFN- γ. Familia de receptores del Factor de Necrosis Tumoral: sus miembros se caracterizan por un dominio extracelular rico en cisteínas. Ejemplos de ligandos: TNF- α, TNF- β, CD40. Familia de receptores de quimioquinas: son proteínas integrales de membrana, con 7 hélices alfa insertas en la bicapa lipídica. Interaccionan, con la porción citoplasmática con proteínas de señalización triméricas (Proteína G) que unen GTP. Ejemplos: IL-8, RANTES, PAF (Factor activador de plaquetas). Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF): pertenecen a ésta familia TGF α y TGF β. La mayor parte de los receptores de citoquinas del sistema inmune pertenecen a la familia de clase I (de receptores de hematopoyetinas). 10 Transducción de señales Recientemente se han producido avances importantes en la dilucidación de la ruta que conduce desde la unión de la citoquina con el receptor de la célula diana hasta la activación de la transcripción de los genes cuyos productos son responsables de los efectos de dichas citoquinas. He aquí un modelo general que se puede aplicar a muchos receptores de las clases I y II: 1. La citoquina provoca la dimerización de las dos subunidades del receptor (cadenas alfa y beta), en el caso de las quimioquinas se produce la dimerización de sus receptores, lo que coloca cercanas a sus respectivas colas citoplásmicas. 2. Una serie de proteín-quinasas de la familia de JAK (JANUS QUINASAS) se unen a las colas agrupadas de las subunidades del receptor, con lo que se esas quinasas se activan. 3. Las JAK se autofosforilan. 4. Las JAK fosforilan a su vez determinadas tirosinas de las colas del receptor. 5. Entonces proteínas de otra familia, llamada STAT (transductores de señal y activadores de transcripción) se unen a algunas de las tirosinas fosforiladas de las colas del receptor, quedando cerca de las JAK. 6. Las JAK fosforilan a las STAT unidas a las colas del receptor. 7. Al quedar fosforiladas, las STAT pierden su afinidad por las colas del receptor, y en cambio tienden a formar dímeros entre sí. (Las tirosinas fosforiladas que han quedado libres en las colas del receptor sirven para unir nuevos monómeros de STATs). Mecanismo de regulación de citoquinas El distinto espectro de citoquinas secretadas por las dos subpoblaciones de linfocitos TH1 y TH2 determina los efectos biológicos diferenciales durante el curso de la respuesta inmune. Las dos poblaciones linfocitarias están sujetas a finos controles cruzados. 11 Las células TH1: producen IL-2, IFN- γ y TNF-β. Son responsables de funciones de inmunidad celular (activación de linfocitos TC e hipersensibilidad de tipo retardado), destinadas a responder a parásitos intracelulares (virus, protozoos, algunas bacterias). Las células TH2 producen: IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Actúan como colaboradoras en la activación de las células B, y son más apropiadas para responder a bacterias extracelulares y a helmintos. También están implicadas en reacciones alérgicas (ya que la IL-4 activa la producción de IgE y la IL-5 activa a los eosinófilos). En los años recientes está cada vez más claro que el resultado de la respuesta inmune depende en buena medida de los niveles relativos de células TH1 y TH2: en una respuesta a patógenos intracelulares existe un aumento de citoquinas de TH1, mientras que en respuestas alérgicas y ante helmintos es superior el nivel de las de TH2. Antagonistas de citoquinas La actividad biológica de las citoquinas está regulada fisiológicamente por dos tipos de antagonistas: Los que provoca el bloqueo del receptor al unirse a este. Los que inhiben la acción de la citoquina al unirse a esta. Como ejemplo de bloqueador de receptor tenemos el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), que bloquea la unión de IL-1a o IL-1b. Desempeña un papel en la regulación de la intensidad de la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de citoquinas suelen ser versiones solubles de los respectivos receptores (y se suelen denominar anteponiendo una "s" al nombre del receptor): la rotura enzimática de la porción extracelular libera un fragmento soluble que retiene su capacidad de unirse a la citoquina. 12 El mejor caracterizado es el sIL-2R (versión soluble del receptor de la interleuquina 2), que se libera durante la activación crónica de los linfocitos T, y que corresponde a los 192 aminoácidos N-terminales de la subunidad a . Este sIL-2R se puede unir a la IL-2, impidiendo su interacción con el auténtico receptor de membrana, con lo que esto supone un control sobre el exceso de activación de los linfocitos T. Este inhibidor se usa de hecho en clínica como un marcador de la existencia de activación crónica (caso, p. ej., de las enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos y SIDA). Algunos virus han evolucionado (como parte de sus mecanismos de evasión del sistema defensivo del hospedador) para producir proteínas que se unen e inactivan a las citoquinas. Efecto de la citoquina Cada citocina se une a un receptor de superficie celular específico generando cascadas de señalización celular que alteran la función celular. Esto incluye la regulación positiva o negativa de diversos genes y sus factores de transcripción que resultan en la producción de otras citocinas, o un aumento en el número de receptores de superficie para otras moléculas, o la supresión de su propio efecto mediante retroregulación. La sobreestimulación de las citocinas puede disparar un síndrome peligroso llamado tormenta de citocinas. Las citocinas se caracterizan por su redundancia: muchas citocinas distintas comparten funciones similares. Además, las citocinas son pleiotropicas: actúan sobre muchos tipos celulares diferentes y una célula puede expresar receptores para más de una citocina. Hacer una generalización de sus efectos es prácticamente imposible. De acuerdo con sus funciones se clasifican en: Autocrinas, si la citocinas actúa sobre la célula que la secreta. 13 Paracrinas, si la acción se restringe al entorno inmediato del lugar de secreción. Endocrinas, si la citocina llega a regiones distantes del organismo (mediante sangre o plasma) para actuar sobre diferentes tejidos. Las citocinas que se unen a anticuerpos tienen un efecto inmune más fuerte que el que tienen solas. Esto puede redundar en menores dosis terapéuticas y tal vez en menos efectos colaterales. Son sustancias polipeptídicas producidas por múltiples tipos celulares, que actúan como modificadores de las respuestas biológicas, como la respuesta inmune, la hematopoyesis, la inflamación, etc. También se puede intuir que juegan un papel en el control de células tumorales (citocina TGF-β). Las citocinas incluyen los factores de crecimiento; las monocinas, sintetizadas por macrófagos; las linfocinas, de origen linfocitario y muchas otras proteínas producidas por otros tipos celulares, como las células endoteliales o los fibroblastos. Biología de las citoquinas Más de 100 péptidos genética y estructuralmente diferentes son reconocidos como citocinas. Son muy potentes y actúan uniéndose a receptores específicos sobre la superficie celular. Son producidas por diferentes tejidos y tipos celulares. Las citocinas secretadas por linfocitos se llaman linfocinas y aquellas producidas por macrófagos (Mf) son monocinas. Las citocinas tienen vida corta actuando a nivel local en forma autocrina y paracrina, solo algunas citocinas son normalmente presentes en la sangre que son capaces de actuar a distancia; por ejemplo: eritropoyetina (EPO), factor de crecimiento transformante beta (TGF-β, por Transforming Growth Factor), factor de células totipotenciales (SCF, porStem Cell Factor) y factor estimulante de las colonias de monocitos (MSCF, por Monocyte Colony Stimulant Factor). 14 Cada citocina es producida por una sub-población celular en respuesta a diferentes estímulos, induciendo una característica constelación de efectos en cascada agonista, sinérgica o antagónica alterando funcionalmente la célula blanco. Sus actividades son redundantes o sobrepuestas, es decir varias citocinas diferentes comparten o inducen los mismos cambios o acciones biológicas. Inmunorregulacion por citoquinas en inflamación En inflamación los macrófagos son estimulados para producir múltiples moléculas tales como Óxido Nítrico (NO), chemocinas, leucotrienos, prostaglandinas, factor activador de plaquetas, complemento y especialmente las “monocinas” arriba mencionadas. Todas esas moléculas forman la respuesta inflamatoria, caracterizada por permeabilidad vascular aumentada y reclutamiento de células inflamatorias. Fuera de efectos locales las monocinas tienen efectos sistémicos (metabólicosendocrinos-inmunes) que contribuyen a las defensas del huésped tales como: inducción de fiebre y proteínas de respuesta aguda inflamatoria (ejem, Proteína C Reactiva). La respuesta inflamatoria es beneficiosa cuando las monocinas se producen en cantidad adecuada pero deletérea y fatal si se producen en exceso, las citocinas más tóxicas son IL-1 y TNF las cuales son las principales mediadoras de la respuesta aguda inflamatoria generalizada característicos del choque séptico y la falla multi-sistémica orgánica. Inmunolorregulacion por citoquina en inmunidad especifica En 1986 Tim Mossman y Robert F. Coffman encontraron en ratones la polarización de las células T en Th1 vs Th2 determinando el tipo de citocinas que cada población celular produce, las células que producen ambos tipos de citocinas al mismo tiempo las denominaron: Th0. 15 Posteriormente se comprobó la regulación cruzada que ejercen esas citocinas al aumentar el desarrollo de su propio tipo celular mientras inhibe el desarrollo y la producción de citocinas del otro tipo celular. Muy pronto las capacidades inmunoregulatorias de las células Th1 y Th2 se ligaron a múltiples observaciones hechas 30 años antes y magistralmente registradas por Fundenberg (1967) y Parish en 1972 que indicaban la existencia de una relación inversa entre la Inmunidad celular y la humoral, indicando que cuando predomina la inmunidad celular (Th1) la humoral (Th2) está deprimida, al contrario, si predomina la humoral la celular es inhibida. Hallar células Th1/Th2 en humanos normales fue infructuoso hasta 1992 cuando Romagnani encontró esta polarización inmunológica en personas con enfermedades crónicas. Hoy en día es plenamente aceptada la polarización inmunológica Th1 Vs Th2 y su influencia en diversas situaciones clínicas tales como: infecciones virales crónicas (herpes, VIH). Cadena de citoquina en la clínica Las enfermedades infecciosas crónicas son los principales ejemplos de la polarización Th1/Th2 influenciando el desarrollo clínico de las enfermedades. La lepra lepromatosa y la lehismaniasis diseminada muestran respuesta Th2 mientras que la lepra tuberculoide o localizada y la lehismaniasis localizada son TH1. En infecciones por VIH se conoce que las personas que tienen carga viral persistentemente baja (progresadores lentos) se defienden mejor contra el virus con fuerte repuesta TH1 mientras que los progresores rápidos son TH2, además el desequilibrio en las citocinas está asociado a muchos fenómenos clínicos presentados por los pacientes VIH positivos tales como: tumores, hipersensibilidad, alérgica, caquexia, etc. Igualmente paulatinamente están emergiendo evidencias claras acerca de desórdenes en las cadenas de citocinas en autoinmunidad, alergias y en la evolución de tumores malignos. 16 MARCO METODOLOGICO 17 Hipótesis ¿Cuál es la función de la citoquina? ¿Cuáles son sus características? ¿Cómo se asegura la especificidad de la acción de las citoquinas? ¿Cómo se clasifica la citoquina? ¿Cuáles son los mecanismos básicos de regulación de las citoquinas? ¿Cómo se llaman las citoquinas que estimulan la atracción de leucocitos? ¿Cómo se diferencian las subpoblaciones Th1 y Th2? Universo Citoquina o Citocinas Muestra Citoquina o Citocinas Instrumento de investigación Entre los instrumentos utilizados para llevar a cabo esta investigación tenemos los siguientes elementos: Lápices. Cuaderno. Borrador. libros computadoras. Celulares. Vehículos. Internet. cámaras. 18 CONCLUSIÓN Para finalizar, el sistema inmunológico, cada vez se aprende más sobre las citoquinas. Cada vez hay un mayor interés en manejar el lenguaje del sistema inmunológico para dirigir sus respuestas y mejorar la salud. Esta investigación tiene un gran potencial, aunque el camino para lograr los objetivos estará lleno de intentos fallidos y resultados confusos. La terapia con citoquinas no es meramente una herramienta del futuro, en la que tengamos que esperar años antes de poder tenerlas en nuestros botiquines de medicinas. Unas pocas otras citoquinas han sido probadas en el tratamiento del VIH, con resultados bien sea negativos o confusos, pero podrían volver a estudiarse cuando se sepa un poco más acerca del lenguaje del sistema inmunológico y de la manera como funciona. 19 BIBLIOGRAFÍA Abbas AK, Lichtman A. H. Inmunología Celular y Molecular. Interamericana 1995. Roitt Ivan. Inmunología. Fundamentos. Editorial Médica Panamericana. 9º Ed. 1998. http://www.buenastareas.com/ensayos/Citoquinas/2557773.html http://pendientedemigracion.ucm.es/info/saniani/troncales/inmunologia/do cumentostemas/TEMA%2016.pdf http://www.thebody.com/content/art5727.html http://es.wikipedia.org/wiki/Citocina#Biolog.C3.ADa_de_las_citocinas